JP6746838B1 - Ｄ−アロース結晶及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 高純度Ｄ−アロース結晶及びその結晶を効率よく取得する方法を提供することにある。【解決手段】 溶質におけるＤ−アロース純度が少なくとも８０％（ｇ／ｇ）であるＤ−アロース含有溶液に、３０℃以下の過飽和状態の準安定域でＤ−アロース種結晶を添加し、次いでその溶液を１０℃以上下げて冷却・結晶化することにより「含水Ｄ−アロース結晶」をまず取得し、その結晶水を特定の温度帯で除去することにより新規の「無水Ｄ−アロース結晶」を取得する。【選択図】図３

Description

本発明は、高純度Ｄ−アロース結晶及びその結晶の製造方法に関する。

Ｄ−アロースは、六炭糖のアルドースであり、砂糖の約８０％の甘味度を有する「希少糖」である。Ｄ−アロースは、希少糖の中ではＤ−プシコースに次いでよく研究される、生理機能を有する単糖であり、血圧上昇の抑制、細胞内での活性酸素発生の抑制、癌細胞増殖の抑制などの作用効果を示すことが明らかとなっている。

Ｄ−アロースは、Ｄ−プシコースを酵素などで異性化して得られることが多く、そのため、Ｄ−アロース結晶は、少なからずＤ−プシコースを含有するＤ−アロース溶液を出発原料として製造されることになる。

しかし、Ｄ−プシコースを含むＤ−アロース溶液を出発原料とする場合、これまでに、Ｄ−プシコースとＤ−アロースを複合体として結晶化させる方法（特許文献１）や、エタノールに対する溶解度の差を利用してＤ−アロースのみを結晶化させる方法（特許文献２）などが知られていたものの、これらの方法では高純度のＤ−アロース結晶を効率よく取得できない。そこで、エタノールなどの有機溶媒を使用することなく、高純度のＤ−アロース結晶を効率よく取得できる方法の開発が望まれていた。

特開２０１１−２０５９１３号公報 特開２００４−２９８１０６号公報

本発明の目的は、高純度Ｄ−アロース結晶及びその結晶を効率よく取得する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく検討する過程で、Ｄ−アロース結晶には含水結晶と無水結晶が存在することを見出した。そして、当初は保存安定性の高い無水物をＤ−アロース溶液中で結晶化させる方法の検討を進めていたところ、その無水結晶の形状は細針状であって収率が非常に悪いのに対し、含水結晶のほうは粒径が大きく収率が高いことが判明した。そこで、Ｄ−アロース溶液中に含水物を結晶化させて「含水Ｄ−アロース結晶」を得たのちに、その結晶水を除去して「無水Ｄ−アロース結晶」を取得する方法を詳細に検討することとした。

その結果、発明者らは、効率的な「Ｄ−アロース結晶の製造方法」と、粒径が大きく流動性が良好な高純度の新規「無水Ｄ−アロース結晶」を得るに至った。具体的には、溶質におけるＤ−アロース純度が少なくとも８０％（ｇ／ｇ）であるＤ−アロース含有溶液に、３０℃以下の過飽和状態の準安定域でＤ−アロース種結晶を添加し、次いでその溶液を１０℃以上下げて冷却・結晶化することにより「含水Ｄ−アロース結晶」をまず取得し、その結晶水を特定の温度帯で除去することにより新規の「無水Ｄ−アロース結晶」を取得できることを見出した。

すなわち、本発明は、上記の知見に基づいて完成されたものであり、以下の（１）〜（9）から構成されるものである。
〔１〕第１の発明は、以下の「含水Ｄ−アロース結晶の製造方法」である。
（１）Ｄ−アロース含有溶液にＤ−アロース種結晶を添加することによりＤ−アロース結晶を製造する方法であって、Ｄ−アロース含有溶液中の溶質におけるＤ−アロース純度を少なくとも８０％（ｇ／ｇ）とし、３０℃以下の過飽和状態の準安定域においてＤ−アロース種結晶を添加し、次いで少なくとも１０℃以上下げて冷却・結晶化する、含水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
（２）Ｄ−アロース種結晶を添加する前記準安定域が、過飽和度１．０２〜１．３０である、請求項１記載の含水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
（３）Ｄ−アロース種結晶を添加する前記準安定領域が、Ｄ−アロース含有溶液のＢｒｉｘと温度（℃）の関係で、１．０３×温度＋２３．1０≦Ｂｒｉｘ≦０．９４×温度＋３４．９０を満たす、請求項１又は２に記載の含水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
（４）添加するＤ−アロース種結晶が、Ｄ−アロース含有溶液中のＤ−アロースに対して１．０〜３．０質量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載される含水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
（５）前記含水Ｄ−アロース結晶の収率が５３％以上である、請求項４記載の含水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
〔２〕第２の発明は、以下の「無水Ｄ−アロース結晶の製造方法」である。
（６）請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法により得られた含水Ｄ−アロース結晶を取り出して３０〜６５℃で乾燥させる、無水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
〔３〕第３の発明は、以下の「無水Ｄ−アロース結晶」である。
（７）以下の（Ａ）及び（Ｂ）を満たす無水Ｄ−アロース結晶。
（Ａ）純度９９％以上
（Ｂ）安息角４６度未満
（８）さらに以下の（Ｃ）を満たす請求項７記載の無水Ｄ−アロース結晶。
（Ｃ）粒子の長短径比が１．０〜１０
（９）さらに以下の（Ｄ）を満たす請求項７又は８記載の無水Ｄ−アロース結晶。
（Ｄ）平均粒子径が２００〜８００μｍ

本発明の「無水Ｄ−アロース結晶」は、純度が９９．０％（ｇ／ｇ）以上と非常に高いだけでなく、粒径が細針状とならないため流動性に優れる。したがって、本発明の「無水Ｄ−アロース結晶」は、食品、機能性食品、栄養補助食品、医薬品、化粧品などあらゆる用途に適した市場流通性の高い原料製品となる。

Ｄ−アロースの溶解度曲線（左端の実線）と過溶解度曲線（右端の実線）を示し、あわせて本発明の含水Ｄ−アロース結晶を得るために適した条件の範囲（上限と下限。左から二番目の点線と三番目の点線のあいだ。）を示す。 無水Ｄ−アロース結晶（試験Ｎｏ．１）の粒子径分布を示す。 無水Ｄ−アロース結晶（試験Ｎｏ．１）の顕微鏡写真である。

本発明にいう「過飽和状態」とは、溶質が溶媒の溶解能を超えて溶解している不安定な状態であって、溶質が固体として結晶化しうる状態をいう。そして、「過飽和度」は、飽和濃度を１としたときの相対濃度であり、例えば、飽和濃度より１０％（ｇ／ｇ）高いときの過飽和度は、「１．１０」と表す。

飽和濃度は、通常、固形分％（ｇ／ｇ）で表されることが多いが、経時変化を追う場合には即時に測定できないため、濃度管理が難しくなる。そこで、本発明においては既知のＤ−アロース溶解度曲線上（例えば、文献「Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｈａｓｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｒｅ Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｄ−Ａｌｌｏｓｅ ａｎｄ Ｘ−ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｄ−Ａｌｌｏｓｅ Ｄｉｈｙｄｒａｔｅ」，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２０１５，８８，４６５−４７０の、Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ＩｎｆｏｒｍａｔｏｎのＴａｂｌｅＳ１）にある各温度における飽和溶液％（ｇ／ｇ）を調製してＢｒｉｘを測定し、Ｂｒｉｘと温度（℃）の関係を示すＤ−アロース溶解度曲線（図１の左端のグラフ実線。）を作成し、固形分％（ｇ／ｇ）とＢｒｉｘの関係式（以下の［数１］）を導き出した。以降、溶液の固形分％（ｇ／ｇ）はＢｒｉｘ値で代替するが、以下の式を用いれば、固形分値を逆算することができ、Ｂｒｉｘ値をもって上記の過飽和度を求めることも可能である。

本発明にいう過飽和状態の「準安定域」とは、溶液の濃度が、飽和濃度から、溶質が析出する最低過飽和濃度（以降、「過溶解度」という。Ｄ−アロースの場合、図１の右端のグラフ実線を指す。）までの範囲を指す。この範囲では、自発的な結晶核形成は起こらないが、外部から結晶を投入すると自発的に結晶の成長が起こり、結晶が大きくなる。しかし、その溶液が急激に冷却されたり過度に濃縮されたりすれば準安定域を容易に外れ、結晶の成長でなく結晶核形成が起こって複数の微細結晶が形成されてしまう。そこで、適切な大きさの結晶を得るためには、溶液を「準安定域」に維持させながら適切な速度で結晶化を行わなければならない。そして、その「準安定域」は、溶質ごとに、または無水物か含水物かにより異なるため、外部条件、不純物、温度、濃度などの影響を考慮しながら、溶質ごとに詳細に検討する必要がある。もっとも、「準安定域」にあることは結晶化のための必要条件でしかなく十分条件でないため、さらにその溶質に適した結晶化条件を詳細に検討する必要がある。

本発明の含水Ｄ−アロース結晶を得るための方法としては、上述した「過飽和状態の準安定域」においてＤ−アロース種結晶を添加することが必須であり、その範囲は、過飽和度でいえば１．０２〜１．３０の範囲にあることを要し、Ｂｒｉｘであれば、以下の数式の範囲にあることを要する。

本発明の含水Ｄ−アロース結晶を得るための方法としては、上述した「過飽和状態の準安定域」においてＤ−アロース種結晶を添加することが必須であるが、その範囲のうち３０℃以下の温度域でＤ−アロース種結晶を添加すれば、より大きい粒度で流動性の高い含水Ｄ−アロース結晶が得られる。また、Ｄ−アロース種結晶を添加したときの温度から少なくとも５℃以上、好ましくは８℃以上、より好ましくは１０℃以上下げて冷却・結晶化させれば、さらに流動性の高い含水Ｄ−アロース結晶が得られる。

本発明にいう「含水Ｄ−アロース結晶」とは、無水Ｄ−アロース結晶が単に吸水したものを指すのでなく、水が結晶水としてＤ−アロース結晶をなしているものをいう。通常、結晶を効率よく得るためには、溶液中のその溶質の純度が１００％に近いことが好ましいが、本発明の含水Ｄ−アロース結晶を得る方法の場合は、溶液中の溶質におけるＤ−アロース純度が少なくとも８０％（ｇ／ｇ）であればよく、好ましくは８５％（ｇ／ｇ）以上、より好ましくは９０％（ｇ／ｇ）以上であれば、純度が９９．０％以上の含水Ｄ−アロース結晶を得ることができる。

本発明の含水Ｄ−アロース結晶を得るために用いられる「Ｄ−アロース種結晶」は、含水か無水かを問わないが、結晶水によりＤ−アロース溶液の濃度が変動することを考慮すれば無水であるほうが好ましく、その純度は特に問わないが、結晶化の作業性の観点から８０％（ｇ／ｇ）以上であることが好ましく、９０％（ｇ／ｇ）以上、９５％（ｇ／ｇ）以上、９９％（ｇ／ｇ）以上であることがより好ましい。また、その種結晶の形状も特に問わないが、流動性のよりよい結晶物を得るためには、平均粒子径が９０μｍ以上（１６６メッシュオン、ＪＩＳ Ｚ ８８０１規格品篩の篩による。以下、記載省略。）であることが好ましく、１８０μｍ以上（８３メッシュオン）であることがより好ましい。そして、結晶化のためには、Ｄ−アロース含有溶液中のＤ−アロースに対してＤ−アロースを少なくとも０．５質量％以上、あるいは１．０質量 ％以上添加することを要し、流動性の良好な結晶物を得るためには０．５〜５．０質量％の範囲、より好ましくは０．７〜４．０質量％、さらに好ましくは１．０〜３．０質量％の範囲で添加するのがよい。

本発明の方法により得られる含水Ｄ−アロース結晶の収率は、少なくとも５３％であって、後述するが６０％、６５％、７０％以上の場合もあり、本発明の含水Ｄ−アロースの製造方法は、非常に収率のよい製造方法であるといえる。

本発明にいう「無水Ｄ−アロース結晶」とは、Ｄ−アロース含有溶液中で「無水Ｄ−アロース結晶」として析出させたもののほか、Ｄ−アロース含有溶液中で含水Ｄ−アロース結晶として析出させたのちに結晶水を除去して得られるものを指す。Ｄ−アロース含有溶液から含水Ｄ−アロース結晶を得て、これを乾燥して結晶水を除去することにより無水Ｄ−アロース結晶を得る場合、その乾燥温度を少なくとも３０℃以上６５℃以下とすればよいが、Ｄ−アロース結晶どうしの固結を防ぐ観点からは、上限が６０℃以下、５５℃以下、さらには５０℃以下であることが好ましい。

本発明の「無水Ｄ−アロース結晶」は、純度が９９％以上のときに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における融点（Ｔｍ）が１４５℃±５℃、融解エンタルピー（ΔＨ）が２００〜２５０Ｊ／ｇであって、既知の無水Ｄ−アロース結晶が示す値に近い。その一方で、本発明の「無水Ｄ−アロース結晶」は、安息角が４６度未満と既知の無水Ｄ−アロース結晶より安息角の値が小さく、流動性に非常に優れる。また、本発明の「無水Ｄ−アロース結晶」は、粒形は細針状ではなく粒状であって、その平均粒子径は２００〜８００μｍ、２５０〜７００μｍ、又は３００〜６００μｍである。

なお、上にいうＤＳＣにおける融点（Ｔｍ）とは、ＤＳＣ測定で得られる吸熱ピークの融解開始温度（ベースラインと吸熱ピークの最大傾斜線の外挿交点における温度）を指し、融解エンタルピー（ΔＨ）とは吸熱ピークの面積を指す（ＡＳＴＭ Ｄ３４１８−１５ Standard Test Method for Transition Temperatures and Enthalpies of Fusion and Crystallization of Polymers by Differential Scanning Calorimetry）。また、本発明にいう平均粒子径は、体積基準の平均粒子径であるｄ［４，３］を指し、その測定には、レーザー回折式粒子径分布計を用いるのが一般的である。

本発明の「無水Ｄ−アロース結晶」は、上述したとおり平均粒子径が非常に大きいものであり、細針状でないことから、その結晶の長短径の比には特徴がある。具体的には、長短径比が１．０〜１０．０であり、より好ましくは２．０〜８．０、さらに好ましくは２．０〜７．０である。

本発明の無水Ｄ−アロース結晶は細針状ではなく、これまでになかった比較的大きい粒径のために流動性が高く、食品、機能性食品、栄養補助食品、医薬品、化粧品などあらゆる用途に適した市場流通性の高い原料製品となる。

実施例を以下に示すが、あくまで例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。

以降の実験では、固形分の数値管理を円滑に行うために、Ｄ−アロースの固形分％（ｇ／ｇ）とＢｒｉｘの関係式を導くこととした。まず、既知のＤ−アロース溶解度曲線上にある各温度における飽和溶液％（ｇ／ｇ）を調製してＢｒｉｘを測定し、そのＢｒｉｘと温度（℃）の関係を、Ｄ−アロース溶解度曲線（図１の上端のグラフ実線）として作成した。また、固形分％（ｇ／ｇ）とＢｒｉｘの関係式は上記の［数１］のとおりである。

Ｄ−アロースの過飽和状態の「準安定域」とは、溶液の濃度が、飽和濃度から、溶質が析出する最低過飽和濃度までの範囲をいい、Ｄ−アロースの過溶解度は、各温度において種結晶を添加せずに結晶が自然に析出するときのＢｒｉｘを測定することにより求めることができる。そのＢｒｉｘと温度（℃）の関係を、Ｄ−アロース過溶解度曲線（図１の下端のグラフ実線）として作成した。

次に、各過飽和度のＤ−アロース溶液を以下のとおり調製した。まず、純度９９％のＤ−アロース結晶を純水に溶解し、ロータリーエバポレーター（５０℃、１５〜３０ｈＰａ(abs)）で適宜濃縮して目的濃度の過飽和溶液を得てから、これらを１５、２０、２５又は３０℃のいずれかの温度にまで冷却した。このように調製した各温度・各過飽和度のＤ−アロース過飽和溶液に、純度９９％の含水Ｄ−アロース乾燥粉末（粒子サイズは、４２メッシュ篩を通過して８３メッシュ篩上に残ったもの）を過飽和液のＤ−アロース（ｇ）に対して１．０％（ｇ／ｇ）添加した後、振とう器付き恒温槽で１８時間振とうし、遠心分離（１２０００ｒｐｍ（遠心加速度１３０００Ｇ）、１０分）後の上澄液のＢｒｉｘを測定した。

このＢｒｉｘが、振とう開始時と終了時の差において１．０以上となったときに、結晶化が進行したと判断し、さらに目視で白濁物が確認できたときは、その温度・過飽和度が、結晶化に適した条件であると判断した。なお、その白濁物が全体として完全に固結して粉砕できない状態となった場合は利用不可能なため、結晶化に適さない条件であると判断した。

以上の結果を表１に示す。また、そのうち結晶化に適していると判断したＢｒｉｘと温度の関係（表１の総合評価において○を付したもの）を、グラフ上にプロットして得た上限と下限のグラフ線を点線として図１に示す。

次に、結晶化に適切な種結晶の添加量及び粒径について検討した。Ｂｒｉｘ４９．１（２０℃）のＤ−アロース過飽和溶液を調製し、種結晶の大きさと添加量以外は、先の実験と同様の方法で行った。なお、用いた種結晶の純度は９９％以上の含水Ｄ−アロースであり、粒子サイズは「４２メッシュ篩を通過して８３メッシュ篩上に残ったもの」（４２メッシュパス／８３メッシュオン）又は「１２０メッシュ篩を通過して１６６メッシュ篩上に残ったもの」（１２０メッシュパス／１６６メッシュオン）とし、その添加量は、Ｄ−アロース溶液中のＤ−アロースに対して０．１、０．５、１．０又は３．０質量％とした。

以上の結果を表２に示す。

その結果、結晶が目視で観察されなかった溶液は、１８時間振とう後の上澄みのＢｒｉｘはほとんど低下しなかった。また、得られた結晶物は含水Ｄ−アロース結晶であり、これを４０℃で乾燥させて得た無水Ｄ−アロース結晶は、粒形は細針状でなく大きいものであった。粒子径が細かすぎる種結晶を用いると得られる結晶物は細針状になることは知られているが、含水Ｄ−アロース結晶を得てからこれを無水Ｄ−アロース結晶とする場合は、種結晶の添加量を１．０％以上とすれば、種結晶の大きさをさほど問題とせずに大きい粒子径の結晶物を得ることができることがわかった。

次に、原料溶液中のＤ−アロース純度、結晶化の際の冷却速度の変化が、最終的に得られる無水Ｄ−アロース結晶の純度、収率、流動性に与える影響を検討した。

純度９９％以上の含水Ｄ−アロース結晶と、純度９９％以上のＤ−プシコース結晶を用い、各純度のＤ−アロース溶液を調製し、ロータリーエバポレーター（５０℃、１５〜３０ｈＰａ）で濃縮して得た糖濃縮液を結晶化工程に供した。具体的には、まず、前記濃縮液を入れたビーカーを温度制御ができる晶析用装置にセットし、１００ｒｐｍで撹拌しながら結晶化開始温度に調整した。そこへ、種結晶（含水Ｄ−アロース乾燥粉末、４２メッシュパス／８３メッシュオン）をＤ−アロース溶液中のＤ−アロースに対して１％又は３％添加し、撹拌数９０ｒｐｍでプログラム冷却を開始した。このときの各結晶化条件を表３に示す。

冷却終了後、各マスキット４０〜５０ｇをミルクろ紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製、Ｎｏ．１０２６−Ｂ）を装着したステンレス製分離遠心管２本に採取して２０００ｒｐｍ（９２０Ｇ）・６０分間の遠心分離により上清（廃蜜）を取り除いて得た含水結晶を、ロータリーエバポレーター（３０℃、２０ｈＰａ(abs)、約２時間）で乾燥させた。次にこれをＢｒｉｘ５の溶液とし、脱塩・フィルター処理してＨＰＬＣ分析（カラム：ＣＫ０８ＥＣ、温度：８０℃、溶解液：純水、流速：０．４ｍｌ／分、検出器：ＲＩ、分析時間：９０分）に供してＤ−アロース純度を面積百分率法により求めた。また、残りのマスキットはブフナーろうと及び硬質ろ紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製、Ｎｏ．４Ａ）を用いて減圧濾過を行い、廃蜜から湿結晶を回収して収率を算出した。その算出式は以下に示し、結果は後出の表４に示す。

ここで、Ａは、採取マスキット重量（ｇ）×原料溶液の固形分（％（ｇ／ｇ））×原料溶液中のＤ−アロース純度（％（ｇ／ｇ））、Ｂは、回収した廃蜜の重量（ｇ）×廃蜜の固形分（％（ｇ／ｇ））×廃蜜中のＤ−アロース純度（％（ｇ／ｇ））である。なお、Ｂｒｉｘから固形分への換算は［数１］を用いて行う。

得られた無水Ｄ−アロース結晶の流動性は、パウダーテスターＰＴ−Ｅ（ホソカワミクロン社製）で測定した安息角により評価した。具体的には、円板上に試料を落下堆積させ、傾斜角を３方向から測定して平均値を求めた。この平均値から、第十七改正日本薬局方 参考情報 Ｇ２物性関連「粉体の流動性」の表１（いわゆるＣａｒｒの流動性指数表に同じ。表４として示す。）に従い、流動性の程度を評価した。その結果を表５に示す。

結果として、原料溶液中のＤ−アロース純度が固形分として９９．４〜８０．３％のときに、種結晶の添加量を先の実験結果と同じく１％又は３％とすれば、Ｄ−アロース純度が９９％以上かつ流動性の程度が「普通」である無水Ｄ−アロース結晶が得られることがわかった。一方、Ｄ−アロース純度が固形分として７０.７％の場合、含水Ｄ−アロース結晶を得ることはできたが、乾燥工程において容器壁面で結晶が全量固結してしまい、無水Ｄ−アロース結晶を回収することができなかった。

また、種結晶を添加する直前のＤ−アロース溶液の過飽和度を１．０２〜１．３０としたときには、Ｄ−アロース純度が９９％以上かつ流動性の程度が「普通」である無水Ｄ−アロース結晶が得られた。

冷却温度については、３０℃から２０℃、２５℃から１５℃、又は２０℃から１０℃まで冷却したときに、Ｄ−アロース純度が９９％以上かつ流動性の程度が「普通」の無水Ｄ−アロース結晶が得られることがわかった。一方、１５℃から５℃まで冷却したときは、遠心分離中に湿結晶が廃蜜にほぼ全量溶解し、結晶を回収することができなかった。

次に、含水Ｄ−アロース結晶を乾燥させるための条件検討を行った。具体的には、乾燥方法として、超低湿度乾燥法、伝導伝熱乾燥法、対流伝熱乾燥法のいずれかの方法を用い、適切な乾燥温度・時間の条件を検討した。

超低湿度乾燥法には、全自動式超低湿ドライボックス（Ｍｃｄｒｙ、エクアールシー社製）を用い、Ｄ−アロース純度９９．９％の含水結晶（水分１７．７％） ２５０ｇをステンレスバットに一様に広げ、これを相対湿度５％以下・温度２０〜２４℃の乾燥ボックス内に静置し、重量の減少がなくなるまで乾燥させた。

伝導伝熱乾燥には、斜軸ニーダー（ＧＮＶ６０・１０ＳＴ、サムソン社製）を用い、７６０ｍｍＨｇの真空攪拌下で加温ジャケット（４０℃、５０℃、６０℃のいずれか）から伝導する熱によりＤ−アロース純度９９．９％の含水結晶（水分１７．７％）３，０００ｇの水分値（遠赤外線水分計、１０５℃）の減少がなくなるまで乾燥させた。

対流伝熱乾燥には、フローコーター（流動層造粒機５型、フロイント産業社製）を用い、浮遊流動する含水Ｄ−アロース結晶（純度９９．９％、水分１７．７％）２，０００ｇに温風（４０℃又は５０℃）を５分間給気（６，０００Ｌ／分）し、水分値が低下しなくなるまで乾燥させた。

以上の各乾燥により得られた結晶中の水分を測定するため、７０℃・１８時間の条件で減圧乾燥させ、減圧乾燥前後の減量値から結晶中の水分を算出した。また、安息角は前述したとおりの方法で測定して流動性の程度を判定した。歩留については、以下の式により算出した。

ここで、Ｃは、乾燥装置に投入した結晶重量（ｇ）×｛（１−（その水分（％）／１００）｝、Ｄは、乾燥装置から回収した結晶重量（ｇ）×｛（１−（その水分（％）／１００）｝である。

以上の乾燥試験の結果を表６に示す。

含水Ｄ−アロース結晶を乾燥させるための方法（装置）は、いずれであっても流動性の程度が「普通」の無水Ｄ−アロース結晶が得られ、歩留も良好であることがわかった。乾燥温度については、４０〜６０℃であれば流動性の程度が「普通」の無水Ｄ−アロース結晶が得られることもわかった。もっとも、超低湿度乾燥（２０〜２４℃）、伝導伝熱乾燥の６０℃、対流伝熱乾燥の５０℃では、結晶が一部容器の壁面に固着し、歩留が若干低下した。歩留を重視する場合は、含水Ｄ−アロース結晶の乾燥は、撹拌しながら又は流動させながら、４０〜５０℃の範囲で乾燥させることが好ましいといえる。

なお、含水Ｄ−アロース結晶を乾燥させて得た結晶（試験Ｎｏ．１〜５、７〜１０、１２）のＸＲＤ回析プロファイルを確認したところ、すべて同様の回折プロファイルを有しており、また、既知の無水Ｄ−アロース結晶の回折プロファイルと同様であったことから、これらは同一の結晶格子構造であると考えられた。

次に、本発明の無水Ｄ−アロース結晶の粒子径分布を確認した。具体的には、先の試験Ｎｏ．１〜５、７〜１０及び１２で得られた無水Ｄ−アロース結晶について、「Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製 Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００」及び「乾式分散ユニット ＡｅｒｏＳ」を用い、表７に示す測定条件により粒子径分布の測定を行った。詳細には、測定を５回繰り返し、その５回の平均値を採用した（なお、５回の測定値に大きなバラつきがないことは確認している）。粒子径分布は体積基準で表示し、体積基準の平均粒子径ｄ［４，３］、標準偏差σを記録した。また、粒子径分布のばらつきを相対的に評価するために変動係数ＣＶ ＝σ／ｄ［４，３］を算出した。

各サンプルの体積基準の平均粒子径ｄ［４，３］、標準偏差σ、変動係数ＣＶを表８に、試験Ｎｏ．１から得たＤ−アロース結晶の粒子径分布を図２に示す。レーザ回折式粒子径分布計を用いた測定では、平均粒子径は３３３〜７０８μｍ、変動係数は０．４７〜０．７６であった。

次に、本発明の無水Ｄ−アロース結晶の長短径比を確認した。具体的には、先の試験Ｎｏ．１〜５、７〜１０及び１２で得られた無水Ｄ−アロース結晶について、「ＫＥＹＥＮＣＥ社製デジタルマイクロスコープＶＨＸ−５０００」を使用して各結晶の顕微鏡写真を撮影した。撮影した顕微鏡写真の左上から右下に引いた対角線上の結晶のうち、結晶の全容が写ったものを左上から順に１０粒選択し、その長径と短径を計測して長短径比（長径÷短径。短径は結晶平面形状の重心を通る最小長さを、長径は短径に対して直角に測定した結晶の最大長さをいう。）を算出したところ、最小値は１．１、最大値は９．６であった（表９）。

Claims (6)

1. Ｄ−アロース含有溶液にＤ−アロース種結晶を添加することにより含水Ｄ−アロース結晶を製造し、これを取り出して３０〜６５℃で乾燥させる、無水Ｄ−アロース結晶の製造方法であって、前記含水Ｄ−アロース結晶の製造が、Ｄ−アロース含有溶液中の溶質におけるＤ−アロース純度を少なくとも８０％（ｇ／ｇ）とし、３０℃以下の過飽和状態の準安定域（但し、過飽和度１．０２〜１．３０）においてＤ−アロース種結晶を添加し、次いで少なくとも１０℃以上下げて冷却・結晶化する、無水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
2. Ｄ−アロース種結晶を添加する前記準安定領域が、Ｄ−アロース含有溶液のＢｒｉｘと温度（℃）の関係で、１．０３×温度＋２３．1０≦Ｂｒｉｘ≦０．９４×温度＋３４．９０を満たす、請求項１に記載の無水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
3. 添加するＤ−アロース種結晶が、Ｄ−アロース含有溶液中のＤ−アロースに対して１．
   ０〜３．０質量％である、請求項１又は２のいずれか一項に記載される無水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
4. 前記含水Ｄ−アロース結晶の収率が５３％以上である、請求項３記載の無水Ｄ−アロース結晶の製造方法。
5. 以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を満たす無水Ｄ−アロース結晶。
   （Ａ）純度９９％以上
   （Ｂ）安息角４６度未満
   （Ｃ）平均粒子径が３３３〜７０８μｍ
6. さらに以下の（Ｄ）を満たす請求項５記載の無水Ｄ−アロース結晶。
   （Ｄ）粒子の長短径比が１．０〜１０