JP6738808B2 - ヒト心室前駆体細胞を単離するための細胞表面マーカーとしてのJagged1/Frizzled4の使用 - Google Patents
ヒト心室前駆体細胞を単離するための細胞表面マーカーとしてのJagged1/Frizzled4の使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2014年8月22日に出願された米国仮特許出願第62/040,892号、および2015年7月17日に出願された米国仮特許出願第62/194,016号に対して優先日の利益を主張する。これらの仮出願の内容はその全体が参考として本明細書に援用される。
に従って機能する心室筋細胞へと、ほぼ排他的に分化する。特に、本明細書で提供されるヒト心室前駆体細胞は、これらの細胞が純粋な3Dの血管新生した機能的かつ成熟した心室細胞壁を正常マウスの腎臓または心臓の表面上にin vivoで構築できる、細胞自律的経路を利用し、それによって、臓器ごとのin vivo組織操作を可能にする。
Islet1(ISL1)をマーカーとして使用して、HVPを生成するための拡張可能な2ステップ培養プロトコールが開発され、ヒト多能性幹細胞(hPSC)からの数十億の純粋なHVPの生成および精製を可能にする細胞表面マーカー(JAG1/FZD4)が、同定されている。これらのHVPは、4週間目のヒト胎児心臓の心室腔においても同定され得る。
を増強するためにネイティブ組織にグラフトされ得、新たな心室組織中へと脈管構造を呼び込む能力を有する。
ヒト心前駆体細胞を含む細胞の培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
Jagged1および/またはFrizzled4反応性陽性細胞を非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ
を含む、方法に関する。
心前駆体細胞を生成する条件下でヒト多能性幹細胞を培養して、培養された細胞集団を取得するステップ;
培養された細胞集団を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
Jagged1および/またはFrizzled4反応性陽性細胞を非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ
を含む、方法に関する。
単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ;および
この細胞が少なくとも1×109細胞まで拡大増殖されるような条件下で、この単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を培養することによって、ヒト心室前駆体細胞のクローン性集団を取得するステップ
を含む、方法に関する。
Jagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を、非ヒト動物の臓器中に移植するステップ;および
ヒト心室組織が生成されるように、これらの前駆体細胞をin vivoで成長させるステップ
を含む、方法に関する。
Jagged1+および/またはFrizzled4+心室前駆体細胞を提供するステップ;
細胞を試験化合物と接触させるステップ;および
細胞に対する試験化合物の毒性を測定するステップ
を含み、これらの細胞に対する試験化合物の毒性は、試験化合物の心毒性を示す、方法を提供する。細胞に対する試験化合物の毒性は、例えば、細胞生存度、または細胞の他の生理学的パラメーターを判定することによって、測定され得る。
ヒト心室前駆体細胞を生成するための培養方法もまた提供される。例えば、一実施形態では、本発明は、ヒト心室前駆体(HVP)を生成する方法であって、
心中胚葉マーカーを発現する細胞が生成されるように、CHIR98014を含む培地中でヒト多能性幹細胞(hPSC)を培養するステップ、および
HVPが生成されるように、Wnt−C59を含む培地中で、心中胚葉マーカーを発現する細胞を培養するステップ
を含む、方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒト心室前駆体細胞を単離するための方法であって、
心前駆体細胞を含むヒト細胞の培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
Jagged1反応性陽性細胞および/またはFrizzled4反応性陽性細胞を非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ
を含む、方法。
(項目2)
ヒト細胞の前記培養物を、Islet1と反応性の薬剤とさらに接触させ;Jagged1反応性/Islet1反応性陽性細胞、Frizzled4反応性/Islet1反応性陽性細胞またはJagged1反応性/Frizzled4反応性/Islet1反応性陽性細胞を、非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離する、項目1に記載の方法。
(項目3)
ヒト細胞の前記培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤ならびに前記Islet1と反応性の薬剤と、同時に接触させる、項目2に記載の方法。
(項目4)
ヒト細胞の前記培養物を、前記Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させる前に、前記Islet1と反応性の薬剤と接触させる、項目2に記載の方法。
(項目5)
ヒト細胞の前記培養物を、前記Islet1と反応性の薬剤と接触させる前に、前記Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させる、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記Jagged1と反応性の薬剤が抗Jagged1抗体であり、かつ/または前記Frizzled4と反応性の薬剤が抗Frizzled4抗体である、上述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記Jagged1またはFrizzled4と反応性の薬剤が、可溶性Jagged1リガンド融合タンパク質または可溶性Frizzled4リガンド融合タンパク質である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記Jagged1リガンドがNotch−1である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記Jagged1反応性陽性細胞および/またはFrizzled4反応性陽性細胞が、蛍光活性化細胞選別によって前記非反応性細胞から分離される、上述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記ヒト心室前駆体細胞が、MLC2v陽性になるように、さらに培養および分化される、上述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
ヒト心室前駆体細胞を単離するための方法であって、
心前駆体細胞を生成する条件下でヒト多能性幹細胞を培養して、細胞の培養物を取得するステップ;
前記細胞の培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
Jagged1反応性陽性細胞および/またはFrizzled4反応性陽性細胞を非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ
を含む、方法。
(項目12)
前記細胞の培養物を、Islet1と反応性の薬剤とさらに接触させ;Jagged1反応性/Islet1反応性陽性細胞、Frizzled4反応性/Islet1反応性陽性細胞またはJagged1反応性/Frizzled4反応性/Islet1反応性陽性細胞を、非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離する、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記細胞の培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤ならびに前記Islet1と反応性の薬剤と同時に接触させる、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記細胞の培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させる前に、前記Islet1と反応性の薬剤と接触させる、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記細胞の培養物を、前記Islet1と反応性の薬剤と接触させる前に、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させる、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記Jagged1と反応性の薬剤が抗Jagged1抗体であり、かつ/または前記Frizzled4と反応性の薬剤が抗Frizzled4抗体である、項目11から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記Jagged1またはFrizzled4と反応性の薬剤が、可溶性Jagged1リガンド融合タンパク質または可溶性Frizzled4リガンド融合タンパク質である、項目11から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記Jagged1リガンドがNotch−1である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記Jagged1反応性陽性細胞および/またはFrizzled4反応性陽性細胞が、蛍光活性化細胞選別によって前記非反応性細胞から分離される、項目11から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記ヒト心室前駆体細胞が、MLC2v陽性になるように、さらに培養および分化される、項目11から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
ヒト心室前駆体細胞のクローン性集団を取得するための方法であって、
単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ;および
前記細胞が少なくとも1×10 9 細胞まで拡大増殖されるような条件下で、前記単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を培養することによって、ヒト心室前駆体細胞のクローン性集団を取得するステップ
を含む、方法。
(項目22)
前記単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞が、初期培養の時点においてIslet1陽性、Nkx2.5陰性およびflk1陰性である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞が、蛍光活性化細胞選別によって単離される、項目21または項目22に記載の方法。
(項目24)
前記単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞が、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の試薬を使用して単離される、項目21から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記Jagged1またはFrizzled4と反応性の試薬が、抗Jagged1抗体または抗Frizzled4抗体である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞が、心前駆体培養(CPC)培地中で培養される、項目21から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞が、前記細胞が心室分化に偏向するような条件下で培養される、項目21から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞が、少なくとも10×10 9 細胞まで拡大増殖される、項目21から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
項目21から28のいずれか一項に記載の方法によって取得される、少なくとも1×10 9 のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞のクローン性集団。
(項目30)
項目21から28のいずれか一項に記載の方法によって取得される、少なくとも10×10 9 のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞のクローン性集団。
(項目31)
対象において心機能を増強する方法であって、項目29に記載のクローン性集団を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目32)
前記クローン性集団が、前記対象の心臓中に直接投与される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記対象が、心筋梗塞に罹患している、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
前記対象が、先天性心臓障害を有する、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記クローン性集団が、前記対象の心臓の心室領域中に直接投与される、項目31から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記医薬組成物が、二次元または三次元マトリックス上に製剤化された前記クローン性集団を含む、項目31から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
ヒト心室組織を生成するための方法であって、
Jagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を、非ヒト動物の臓器中に移植するステップ;および
ヒト心室組織が生成されるように、前記前駆体細胞をin vivoで成長させるステップ
を含む、方法。
(項目38)
前記非ヒト動物が免疫不全マウスである、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記臓器が、腎臓または心臓である、項目37に記載の方法。
(項目40)
以下の細胞マーカーパターン:(i)心中胚葉形成のピーク後;(ii)Islet−1発現のピーク時;(iii)NKX2.5発現のピーク前;(iv)下流遺伝子MEF−2およびTBX−1発現のピーク前;ならびに(v)分化した収縮タンパク質遺伝子の発現前のうち1、2、3、4または5つが存在するときに、前記細胞が移植される、項目37に記載の方法。
(項目41)
前記細胞が、ヒト心室前駆体細胞を生成するための条件下におけるヒト多能性幹細胞のin vitro培養の5日目から7日目の間(5日目および7日目を含む)で移植される、項目37に記載の方法。
(項目42)
前記細胞が、ヒト心室前駆体細胞を生成するための条件下におけるヒト多能性幹細胞のin vitro培養の6日目に移植される、項目41に記載の方法。
(項目43)
試験化合物の心毒性についてスクリーニングする方法であって、
Jagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を提供するステップ;
前記細胞を前記試験化合物と接触させるステップ;および
前記細胞に対する前記試験化合物の毒性を測定するステップ
を含み、前記細胞に対する前記試験化合物の毒性が、前記試験化合物の心毒性を示す、方法。
(項目44)
ヒト心室前駆体(HVP)を生成する方法であって、
心中胚葉マーカーを発現する細胞が生成されるように、CHIR98014を含む培地中でヒト多能性幹細胞(hPSC)を培養するステップ、および
HVPが生成されるように、Wnt−C59を含む培地中で、前記心中胚葉マーカーを発現する細胞を培養するステップ
を含む、方法。
ヒト心室前駆体細胞を単離する方法
心前駆体細胞を含むヒト細胞の培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
を含む、方法を提供する。
心前駆体細胞を生成する条件下でヒト多能性幹細胞を培養して、細胞の培養物を取得するステップ;
細胞の培養物を、Jagged1および/またはFrizzled4と反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
Jagged1反応性陽性細胞および/またはFrizzled4反応性陽性細胞を非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ
を含む、方法を提供する。
ヒト心室前駆体細胞のクローン性集団
単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ;および
細胞が少なくとも1×109細胞まで拡大増殖されるような条件下で、単一のJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を培養することによって、ヒト心室前駆体細胞のクローン性集団を取得するステップ
を含む、方法を提供する。
ヒト心室前駆体(HVP)の生成
in vivo組織操作
心機能を増強する方法
in vitroでの心室前駆体細胞の使用の方法
Jagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を提供するステップ;
細胞を試験化合物と接触させるステップ;および
細胞に対する試験化合物の毒性を測定するステップ
を含み、これらの細胞に対する試験化合物の毒性は、試験化合物の心毒性を示す、方法を提供する。
Jagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を提供するステップ;
試験化合物の存在下または非存在下で細胞を培養するステップ;
試験化合物の存在下または非存在下での細胞の分化を測定するステップ;および
試験化合物の非存在下での分化と比較して、ヒト心室前駆体細胞分化をモジュレートする試験化合物を選択することによって、ヒト心室前駆体細胞分化をモジュレートする化合物を同定するステップ
を含む、方法をさらに提供する。
Jagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体細胞を提供するステップ;
ヒト心室心筋細胞を生成する条件下で、試験化合物の存在下または非存在下で細胞を培養するステップ;
試験化合物の存在下または非存在下でのヒト心室心筋細胞の機能を測定するステップ;および
試験化合物の非存在下での機能と比較して、ヒト心室心筋細胞機能をモジュレートする試験化合物を選択することによって、ヒト心室心筋機能をモジュレートする化合物を同定するステップ
を含む、方法をさらに提供する。
ヒト心室前駆体細胞を使用したin vivo動物モデル
Jagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体を、非ヒト動物の臓器中に移植するステップ;
ヒト心室組織が生成されるように、これらの前駆体をin vivoで成長させるステップ;
試験化合物を非ヒト動物に投与するステップ;および
非ヒト動物におけるヒト心室組織に対する試験化合物の影響を評価するステップ
を含む。
試験化合物を非ヒト動物に投与するステップであって、この非ヒト動物は、この非ヒト動物の臓器中に移植されたJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体を含む、ステップ;および
非ヒト動物におけるJagged1+および/またはFrizzled4+ヒト心室前駆体に対する試験化合物の影響を評価するステップ
を含む。
ヒト多能性幹細胞におけるWntシグナル伝達のモジュレーションによるヒトIsl1+心筋原性前駆体細胞の生成
(実施例2)
心前駆体細胞の細胞表面マーカーとしてのJagged1の同定
(実施例3)
Isl1+Jag1+心前駆体細胞のクローン性分化
(実施例4)
Isl1+Jag1+心前駆体細胞のin vivo発生潜在力
(実施例5)
心前駆体細胞の細胞表面マーカーとしてのFrizzled4の同定
(実施例6)
ヒト心室前駆体(HPV)は、in vivoで3D心室心筋臓器を生成する
(実施例7)
HVPは、細胞自律的経路を介してin vivoで、成熟した機能性の心室筋臓器を創出する
(実施例8)
HVPは、心外膜ニッチに向かって遊走し、正常マウス心臓の表面上でヒト心室筋肉パッチをin vivoで自発的に形成する
(実施例9)
さらなる実験材料および方法
hPSCの維持
ヒト心室前駆体生成(HVPG)プロトコール
RNA−seqライブラリー構築
RNA−seqデータ処理
移植
フローサイトメトリー
免疫染色
ウエスタンブロット分析
電気生理学(パッチクランピング)
統計学
(実施例10)
ゼノフリー(Xeno−Free)ヒト心室前駆体分化プロトコール
等価物
Claims (20)
- ヒト心室前駆体細胞を単離するための方法であって、
心前駆体細胞を含むヒト細胞の培養物を、Jagged1、Frizzled4、PDGFRA、LIFR(CD118)、TNFSF9およびFGFR3からなる群から選択される心前駆体マーカーと反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
心前駆体マーカー反応性陽性細胞を非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ
を含み、
心前駆体細胞を含むヒト細胞の前記培養物が、培養の0日目に少なくとも24時間にわたるGsk阻害剤とのインキュベーションによって多能性幹細胞においてWnt/β−カテニンシグナル伝達を活性化させ、その後、インキュベーション期間が続き、その後、培養の3日目から5日目のPorcn阻害剤とのインキュベーションによるWnt/β−カテニンシグナル伝達の阻害が続くことによって得られ、
前記心前駆体マーカーと反応性の1つまたは複数の薬剤との前記培養物の接触が、培養の5日目から7日目に行われる、方法。 - ヒト細胞の前記培養物を、Islet1と反応性の薬剤とさらに接触させ;心前駆体マーカー反応性/Islet1反応性陽性細胞、を、非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離する、請求項1に記載の方法。
- 前記心前駆体マーカーと反応性の薬剤が抗体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記心前駆体マーカーと反応性の薬剤が、可溶性リガンド融合タンパク質である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記心前駆体マーカー反応性陽性細胞が、蛍光活性化細胞選別によって前記非反応性細胞から分離される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト心室前駆体細胞が、MLC2v陽性になるように、さらに培養および分化される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト心室前駆体細胞を単離するための方法であって、
心前駆体細胞を生成する条件下でヒト多能性幹細胞を培養して、細胞の培養物を取得するステップ;
前記細胞の培養物を、Jagged1、Frizzled4、PDGFRA、LIFR(CD118)、TNFSF9およびFGFR3からなる群から選択される心前駆体マーカーと反応性の1つまたは複数の薬剤と接触させるステップ;および
心前駆体マーカー反応性陽性細胞を非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離するステップ
を含み、
心前駆体細胞を含む細胞の前記培養物が、培養の0日目に少なくとも24時間にわたるGsk阻害剤とのインキュベーションによって前記ヒト多能性幹細胞においてWnt/β−カテニンシグナル伝達を活性化させ、その後、インキュベーション期間が続き、その後、培養の3日目から5日目のPorcn阻害剤とのインキュベーションによるWnt/β−カテニンシグナル伝達の阻害が続くことによって得られ、
前記心前駆体マーカーと反応性の1つまたは複数の薬剤との前記培養物の接触が、培養の5日目から7日目に行われる、方法。 - 前記細胞の培養物を、Islet1と反応性の薬剤とさらに接触させ;心前駆体マーカー反応性/Islet1反応性陽性細胞を、非反応性細胞から分離することによって、ヒト心室前駆体細胞を単離する、請求項7に記載の方法。
- 前記心前駆体マーカーと反応性の薬剤が抗体である、請求項7または8に記載の方法。
- 前記心前駆体マーカーと反応性の薬剤が、可溶性リガンド融合タンパク質である、請求項7または8に記載の方法。
- 前記心前駆体マーカー反応性陽性細胞が、蛍光活性化細胞選別によって前記非反応性細胞から分離される、請求項7から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト心室前駆体細胞が、MLC2v陽性になるように、さらに培養および分化される、請求項7から11のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト心室組織を生成するための方法であって、
ヒト心室前駆体細胞を非ヒト動物の臓器中に移植するステップであって、前記ヒト心室前駆体細胞が、Jagged1、Frizzled4、PDGFRA、LIFR(CD118)、TNFSF9およびFGFR3からなる群から選択される心前駆体マーカーについて陽性である、ステップ;および
ヒト心室組織が生成されるように、前記前駆体細胞をin vivoで成長させるステップ
を含み、
前記ヒト心室前駆体細胞が、請求項1または請求項7に記載の方法に従って、前記心前駆体マーカーと反応性の1つまたは複数の試薬を使用して単離される、方法。 - 前記非ヒト動物が免疫不全マウスである、請求項13に記載の方法。
- 前記臓器が、腎臓または心臓である、請求項13に記載の方法。
- 以下の細胞マーカーパターン:(i)心中胚葉形成のピーク後;(ii)Islet−1発現のピーク時;(iii)NKX2.5発現のピーク前;(iv)下流遺伝子MEF−2およびTBX−1発現のピーク前;ならびに(v)分化した収縮タンパク質遺伝子の発現前のうち1、2、3、4または5つが存在するときに、前記細胞が移植される、請求項13に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒト心室前駆体細胞を生成するための条件下におけるヒト多能性幹細胞のin vitro培養の5日目から7日目の間(5日目および7日目を含む)で移植される、請求項13に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒト心室前駆体細胞を生成するための条件下におけるヒト多能性幹細胞のin vitro培養の6日目に移植される、請求項17に記載の方法。
- 試験化合物の心毒性についてスクリーニングする方法であって、
Jagged1、Frizzled4、PDGFRA、LIFR(CD118)、TNFSF9およびFGFR3からなる群から選択される心前駆体マーカーについて陽性であるヒト心室前駆体細胞を提供するステップ;
前記細胞を前記試験化合物と接触させるステップ;および
前記細胞に対する前記試験化合物の毒性を測定するステップ
を含み、
前記細胞に対する前記試験化合物の毒性が、前記試験化合物の心毒性を示し、
前記ヒト心室前駆体細胞が、請求項1または請求項7に記載の方法に従って、前記心前駆体マーカーと反応性の1つまたは複数の試薬を使用して単離される、方法。 - 前記心前駆体マーカーと反応性の1つまたは複数の薬剤との前記培養物の接触が、培養の6日目に行われる、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
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