JP6738319B2

JP6738319B2 - インターフェロン治療効果予測方法及びそれを用いたｂ型肝炎患者の治療用医薬組成物

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Description

本発明は、インターフェロン治療効果予測方法及びそれを用いたＢ型肝炎患者の治療用医薬組成物に関する。本発明によれば、インターフェロンの治療効果を予め予測することができる。

現在、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、世界でおよそ３億人が感染しているとの報告がある。Ｂ型肝炎ウイルスの感染は急性および慢性の肝炎（Ｂ型肝炎）を引き起こし、さらには肝硬変、肝癌を引き起こすことが知られている。また、毎年３０万人がＢ型肝炎関連疾患で死亡していると報告されている。

Ｂ型肝炎ウイルスの治療薬としては、現在インターフェロン（ＩＦＮ）又は核酸アナログ製剤が使用されている。核酸アナログ製剤としては、ラミブジン（Lamivudine）、アデフォビル（Adefovir pivoxil）、エンテカビル（Entecavir）、テノフォビル（Tenofovir disoproxil fumarate）、テルビブジン（Telbivudine）、又はクレブジン（Clevudine）などが国内又は海外で使用されている。これらの治療薬によって、ＨＢＶのウイルスを減少させることは可能だが、ウイルスの完全排除はできない（非特許文献１）。従って、ウイルスの減少を維持するためには、核酸アナログ製剤を中止することができない。
一方、インターフェロンは、患者によっては、ＨＢＶのウイルス量を減少させ、更にＨＢｓ抗原を減少させることもできる。しかしながら、インターフェロンには、熱、全身倦怠感、関節痛、又は筋肉痛などの副作用が見られる（非特許文献２）。

特開２０１３−１３６５３０号公報

「ヘパトロジー（Hepatology）」（米国）２００９年、第４９卷、Ｓ１１２−１２１「ネイチャー・ジェネティクス（Nature Genetics）」（英国）２００９年、第４１巻、ｐ１１０５−１１０９

本発明者らは、前記の核酸アナログ製剤及びインターフェロンのデメリットを補うために、核酸アナログ製剤での治療の後に、インターフェロン治療を行うシークエンシャル療法を試みた。その結果、一部の患者では、インターフェロン治療終了後に、ＨＢｓ抗原が１００ＩＵ／ｍＬ（２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ）以下となり、シークエンシャル療法が非常に有効であることがわかった。しかしながら、どのようなＢ型肝炎ウイルス患者にシークエンシャル療法が有効であるかは不明であった。
本発明者らは、シークエンシャル療法が有効な患者を予測できれば、効果の少ないと予想される患者へのインターフェロン治療による副作用の負担、またインターフェロン治療費の負担を軽減できると考えた。
従って、本発明の目的は、核酸アナログ製剤での治療後にインターフェロン治療を行うシークエンシャル療法が、有効な可能性が高い患者を予測する方法を提供することである。

本発明者は、シークエンシャル療法が、有効な可能性が高い患者を予測する方法ついて、鋭意研究した結果、驚くべきことに、核酸アナログ製剤での治療後に、ＩＦＮ−λ３濃度が一定レベル以上であり、そしてＨＢｓ抗原濃度が一定レベル以下であるＢ型肝炎患者に対して、インターフェロン治療が有効である可能性を見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法、
［２］（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測し、そしてＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法、
［３］前記ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのいずれかの１つの濃度であり、そしてＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度である、［１］又は［２］に記載のインターフェロン治療効果予測方法、
［４］前記ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が１５ｐｇ／ｍＬ又は２０ｐｇ／ｍＬであり、そしてＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が２．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ又は３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載のインターフェロン治療効果予測方法、
［５］前記ＨＢＶ感染患者が、アデフォビル又はテノフォビルが投与された患者である、［１］〜［４］のいずれかに記載のインターフェロン治療効果予測方法、
［６］［１］〜［５］のいずれかに記載のインターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して投与することを特徴とする、インターフェロンを含むＢ型肝炎治療用医薬組成物、
［７］前記インターフェロンが、ＰＥＧ化インターフェロン−αである、［６］に記載のＢ型肝炎治療用医薬組成物、
［８］ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬及びＨＢｓ抗原濃度測定試薬を含む、インターフェロン治療効果予測キット、
に関する。

本発明のインターフェロン治療効果予測方法、又はインターフェロン治療効果予測キットによれば、シークエンシャル療法の効果が高い患者を高い確率で予測することができる。従って、シークエンシャル療法の効果が低い患者には、充分な説明を行うことによって、インターフェロン治療を行うか、または核酸アナログ製剤を続けるかの判断材料を提供することができる。また、それらの判断によって、インターフェロン治療の治療費を抑制することができる。
更に、本発明のインターフェロンを含むＢ型肝炎治療用医薬組成物は、インターフェロン治療が有効な可能性の高いＢ型肝炎患者に投与されるため、治療効果が高い。

アデフォビル又はテノフォビル治療を行った慢性肝炎患者又は肝硬変患者において、血清ＩＦＮ−λ３が、上昇する患者が多かった。一方、ラミブジン、エンテカビル投与中の患者では、ほとんど血清ＩＦＮ−λ３は上昇しなかった。血清ＩＦＮ−λ３が高い症例のほとんどはアデフォビルまたはテノフォビルを内服していた。シークエンシャル療法において、核酸アナログ製剤中止時の血清ＩＦＮ−λ３とＨＢｓ抗原を測定し、ＨＢｓ抗原がカットオフ値（３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ）未満を呈し、かつＩＦＮ−λ３がカットオフ値（２０ｐｇ／ｍＬ）以上を示す場合は、治療終了時にＨＢｓ抗原の低下を示す。一方、ＨＢｓ抗原がカットオフ値以上の場合は、ＩＦＮ−λ３の値に係らずＨＢｓ抗原値の低下を示した症例はわずかであった。シークエンシャル療法において、核酸アナログ製剤中止時の血清ＩＦＮ−λ３とＨＢｓ抗原を測定し、ＨＢｓ抗原がカットオフ値（３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ）未満を呈し、かつＩＦＮ−λ３がカットオフ値（２０ｐｇ／ｍＬ）以上を示す場合は、治療終了時にＨＢｓ抗原の低下を示す。一方、ＨＢｓ抗原がカットオフ値以上の場合は、ＩＦＮ−λ３の値に係らずＨＢｓ抗原値の低下を示した症例はわずかであった。血清ＩＦＮ−λ３とＨＢｓ抗原を測定し、ＨＢｓ抗原がカットオフ値（２．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ）未満を示した場合は、ＨＢｓ抗原が低下し、そしてＨＢｓ抗原がカットオフ値（２．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ）以上の場合は、ＩＦＮ−λ３がカットオフ値（１５ｐｇ／ｍＬ）以上を示す場合は、ＨＢｓ抗原の低下したことを示すグラフである。

［１］インターフェロン治療効果予測方法
［１−１］インターフェロン治療効果予測方法の第１の実施態様
本発明のインターフェロン治療効果予測方法の１つの実施態様としては、（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下若しくはカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含む。すなわち、ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を組み合わせて、インターフェロン治療効果を予測する。

《インターフェロン治療》
本発明のインターフェロン治療効果予測方法によって、治療効果を予測できるインターフェロン治療は、特に限定されるものではなく、例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α、インターフェロンβ、又はインターフェロンλを挙げることができ、特に好ましくはＰＥＧ化インターフェロン−αである。
インターフェロンの投与スケジュールは、特に限定されるものではないが、例えばＰｅｇ−ＩＦＮ−α２ａ（１８０μｇ）を週１回、皮下注射により投与を４８週行う。

《シークエンシャル療法》
インターフェロン治療は、インターフェロン単独のインターフェロン治療でもよいが、核酸アナログ製剤での治療の後に、インターフェロン治療を行うシークエンシャル療法が好ましい。核酸アナログ製剤での治療によって、ＨＢＶ感染患者において抗ＨＢＶ効果があるＩＦＮ−λ３濃度が上昇することがあるからである。
シークエンシャル療法において用いられる核酸アナログ製剤としては、ラミブジン（Lamivudine）、アデフォビル（Adefovir pivoxil）、エンテカビル（Entecavir）、テノフォビル（Tenofovir disoproxil fumarate）、テルビブジン（Telbivudine）、又はクレブジン（Clevudine）を挙げることができるが、好ましくはアデフォビル又はテノフォビルである。アデフォビル又はテノフォビルの投与により、ＨＢＶ感染患者においてＩＦＮ−λ３濃度が、高頻度に上昇するからである。
核酸アナログ製剤の投与後に、ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定し、インターフェロン治療効果を予測することが好ましい。

（１）ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定工程
ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定工程においては、ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定を行うが、ＩＦＮ−λ３濃度とＨＢｓ抗原濃度とを同時に測定してもよく、個別に測定してもよい。

（ＨＢＶ感染患者由来検体）
本発明の経過予測方法において、用いる検体は、ＨＢＶ感染患者由来でＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定できる検体であれば特に限定されるものではない。例えば
尿、血液、血清、血漿、リンパ液、組織液、髄液、唾液、尿、又は汗を挙げることができるが、ＨＢＶ感染患者からの採取が容易であり、侵襲性が低い点で血液、血清、又は血漿が好ましい。

（ＩＦＮ−λ３濃度測定）
本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＩＦＮ−λ３濃度測定方法は、ＩＦＮ−λ３を特異的に測定することのできるものであれば、特に限定されるものではない。なお、ＩＦＮ−λ３は、ＩＬ−２８Ｂとも称されている。
ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）は、ＩＦＮ−λファミリーであるＩＬ−２８Ａと、９６％のアミノ酸の相同性を有している。従って、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）に結合する抗体のほとんどが、ＩＬ−２８Ａにも結合し、ＩＬ−２８Ａに結合する抗体のほとんどが、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）にも結合する。すなわち、ＩＬ−２８Ａとのアミノ酸配列の違いはわずか６アミノ酸であり、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）とＩＬ−２８Ａとのアミノ酸配列の違いは、わずか７アミノ酸である。従って、従来のＩＬ−２８Ｂ免疫学的測定法は、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定するものではなく、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びＩＬ−２８Ａを測定していた。
しかしながら、特許文献１に記載のＩＬ−２８Ｂ特異的免疫学的測定法は、ＩＬ−２８Ａを実質的に測定せず、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定するものであり、本発明におけるＩＦＮ−λ３濃度測定方法として好ましい。ＩＬ２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）には、マイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）とメジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）が存在し、それらのアミノ酸の違いは１アミノ酸である。特許文献１に記載のＩＬ−２８Ｂ特異的免疫学的測定法に用いられている抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ａ）は、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びマイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）に結合し、ＩＬ−２８Ａに結合しない。このようなモノクローナル抗体を用いることにより、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定することができる。また、このような抗体の抗原結合性断片も、抗体と同じように用いることができる。また、特許文献１には、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）に結合し、マイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びＩＬ−２８Ａに結合しない抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ｂ）も記載されているが、このモノクローナル抗体によって、ほぼＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定することができる。

本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＩＦＮ−λ３濃度測定方法は、治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有していれば、特に限定されるものではない。治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有することにより、インターフェロン治療効果の予測を的確に行うことができる。

本発明に用いるＩＦＮ−λ３濃度測定方法は、ＩＦＮ−λ３濃度を測定することのできるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば酵素免疫測定法、ラテックス凝集免疫測定法、化学発光免疫測定法、又は放射免疫測定法を挙げることができるが、２種類以上の抗体を用いるサンドイッチ式の酵素免疫測定法、又は化学発光免疫測定法が好ましい。また、前記のようにメジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びマイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を測定できる免疫学的測定法でもよく、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）のみを特異的に測定できる免疫学的測定法でもよい。

（ＨＢｓ抗原濃度測定）
本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＨＢｓ抗原濃度測定方法は、ＨＢｓ抗原を特異的に測定することのできるものであれば、特に限定されるものではない。すなわち、ＨＢｓ抗原に特異的に結合する抗ＨＢｓ抗原抗体を含むものが好ましい。

本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＨＢｓ抗原濃度測定方法は、治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有していれば、特に限定されるものではない。治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有することにより、インターフェロン治療効果の予測を的確に行うことができる。

本発明に用いるＨＢｓ抗原濃度測定方法は、ＨＢｓ抗原濃度測定を測定することのできるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば酵素免疫測定法、ラテックス凝集免疫測定法、化学発光免疫測定法、又は放射免疫測定法を挙げることができるが、２種類以上の抗体を用いるサンドイッチ式の酵素免疫測定法、又は化学発光免疫測定法が好ましい。
ＨＢｓ抗原濃度測定方法のキットとしては、市販されているものを用いることができる。例えば、アーキテクトＨＢｓＡｇＱＴ（アボットジャパン）、ルミパルスＩＩＨＢｓＡｇ（富士レビオ）、コバスコアＨＢｓＡｇＩＩ−ＥＩＡ（ロシュ・ダイアグノスティックス）、エンザイグノストＨＢｓＡｇ５．０（デイドベーリング）などを用いて、ＨＢｓ抗原濃度を測定することができる。

（２）予測工程
本発明のインターフェロン治療効果予測方法の予測工程においては、前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度が予め設定したカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度が予め設定したカットオフ値以下若しくはカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する。
本発明のインターフェロン治療効果予測方法では、実施例に示すように、ＩＦＮ−λ３濃度が高く、そしてＨＢｓ抗原濃度が低い場合に、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する。ＩＦＮ−λ３濃度とＨＢｓ抗原濃度との組み合わせによって予測するものであるが、ＩＦＮ−λ３濃度が高いほどインターフェロンの治療効果が高く、ＨＢｓ抗原濃度が低いほどインターフェロンの治療効果が高いと考えられる。
従って、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が高く、そしてとＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が低いほど、インターフェロン治療が有効であるとの予測の精度（特異性）が向上する。逆に、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が低く、そしてとＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が高くなると、予測の精度（特異性）は低下するが、インターフェロンの治療効果が高いと予測されるＨＢＶ感染患者数（感度）を向上させることができる。
例えば、実施例２に示すように、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬ以上とし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした場合に、インターフェロンが有効である可能性が高いと判断されるＨＢＶ感染患者は５人であり、そのうち４人が、実際にインターフェロン治療が有効であった。
更に、実施例３に示すように、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬ以上とし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした場合に、インターフェロンが有効である可能性が高いと判断されるＨＢＶ感染患者は１１人であり、そのうち７人が、実際にインターフェロン治療が有効であった。
従って、カットオフ値の設定によって、予測の精度（特異性）、及びインターフェロンの治療効果が高いと予測されるＨＢＶ感染患者数（感度）の変動はあるが、例えばＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値を１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのいずれかの１つの濃度とし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることによって、インターフェロンの治療効果を予測することが可能である。

すなわち、カットオフ値は、特異性を優先するか、又は感度を優先するかによって、適宜選択して決定することができるが、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値は１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのいずれかの１つの濃度とすることが好ましく、１５ｐｇ／ｍＬ〜２０ｐｇ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることがより好ましい。ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値は２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることが好ましく、３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることがより好ましい。より具体的には、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値は、例えば、１０ｐｇ／ｍＬ、１１ｐｇ／ｍＬ、１２ｐｇ／ｍＬ、１３ｐｇ／ｍＬ、１４ｐｇ／ｍＬ、１５ｐｇ／ｍＬ、１６ｐｇ／ｍＬ、１７ｐｇ／ｍＬ、１８ｐｇ／ｍＬ、１９ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ、２１ｐｇ／ｍＬ、２２ｐｇ／ｍＬ、２３ｐｇ／ｍＬ、２４ｐｇ／ｍＬ、及び２５ｐｇ／ｍＬからなる群から選択することが可能であり、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値は、例えば、２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．６ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．７ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．８ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．１ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．４ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．６ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．７ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．８ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、及び４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬからなる群から選択することができる。
なお、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値及びＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値は、インターフェロン治療効果を予測できる限りにおいて、前記の値に限定されるものではない。

本発明のインターフェロン治療効果予測方法は、インターフェロン治療効果予測の補助方法として用いることができる。すなわち、医師が、インターフェロンの治療を行うための治療効果予測の補助方法として、本発明の方法を使用することができる。
また、本発明のインターフェロン治療効果予測方法は、ＨＢＶ感染患者から分離された検体を用いて、インビトロで実施するものである。すなわち、インターフェロン治療効果予測方法は、生体を用いて行う診断方法ではなく、生体外で行う検査方法である。

ＩＦＮ−λ３濃度と、ＨＢｓ抗原濃度とを組み合わせる予測方法として、次のように行うことができる。
まず、核酸アナログ製剤にて治療中（特にアデフォビル、テノフォビル）のＨＢＶ感染患者で由来の血液のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する。ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以上又はカットオフを超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満のＨＢＶ感染患者について、インターフェロン治療が有効である可能性が高いことを予測できる。従って、これらの患者には、インターフェロン治療を推奨する。
一方、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満で、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満のＨＢＶ感染患者、或いはＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以上又はカットオフを超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以上又はカットオフを超えるＨＢＶ感染患者には、インターフェロン治療の効果がある可能性があることを伝えて、インターフェロン治療を行うか否かの判断材料とすることができる。
更にＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満で、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以上又はカットオフを超えるＨＢＶ感染患者には、インターフェロン治療の効果が低いため、インターフェロン治療ではなく核酸アナログ製剤での治療を推奨することができる。すなわち、本発明のインターフェロン治療効果予測方法は、インターフェロン治療の方針決定方法として用いることができる。
従って、本発明のインターフェロン治療効果予測方法による予測に続けて、インターフェロン治療を行うことができる。すなわち、（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、（２）ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度が予め設定したカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度が予め設定したカットオフ値以下若しくはカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、（３）前記インターフェロン治療効果が予測されたＨＢＶ感染患者にインターフェロンを投与する工程、を含むＢ型肝炎ウイルス感染患者の治療方法を実施することができる。前記、ＨＢＶ感染患者は、インターフェロン治療効果が有効である可能性が高いと判断されたＨＢＶ感染患者が好ましい。

［１−２］インターフェロン治療効果予測方法第２の実施態様
本発明のインターフェロン治療効果予測方法の別の実施態様としては、（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測し、そしてＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含む。
第２の実施態様においても、前記第１の実施態様の「インターフェロン治療」、「シークエンシャル療法」、「（１）ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定工程」と同様に行うことができる。また、「（２）予測工程」においても、先に「ＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較して、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測すること」、及び「ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測すること」を除いては、カットオフ値の設定などは、同様に実施することができる。

［２］Ｂ型肝炎治療用医薬組成物
本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物は、本発明のインターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して投与されることを特徴とするものである。
Ｂ型肝炎治療用医薬組成物は、有効成分としてインターフェロンを含む。本発明の医薬組成物に含まれるインターフェロンは、Ｂ型肝炎治療に用いられる限りにおいて、特に限定されるものではなく、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α、インターフェロンβ、又はインターフェロンλを挙げることができ、特に好ましくはＰＥＧ化インターフェロン−αである

本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物の投与量は、特に限定されるものではないが、例えばＰｅｇ−ＩＦＮ−α２ａであれば、５０μｇ〜４００μｇ／週を注射によって投与することが可能であり、好ましくは１００μｇ〜３００μｇ／週であり、より好ましくは１５０μｇ〜２５０μｇ／週である。投与期間も特に限定されるものではないが、例えば１２〜７２週であり、より好ましくは２４〜６０週であり、更に好ましくは３６〜４８週である。

本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物の投与剤型としては、特に限定がなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射剤、などを挙げることができるが、注射剤が好ましい。例えば、注射剤の調製においては、有効成分の他に、例えば、生理食塩水若しくはリンゲル液等の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナトリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、又は乳化剤などを任意に用いることができる。

本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物は、限定されるものではないが、核酸アナログ製剤での治療の後に、インターフェロン治療を行うシークエンシャル療法において用いることが好ましい。核酸アナログ製剤、特にアデフォビル又はテノフォビルの投与により、ＨＢＶ感染患者においてＩＦＮ−λ３濃度が上昇するからである。すなわち、本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物は、アデフォビル、テノフォビル投与後にインターフェロンを投与する方法として用いることが好ましい。

インターフェロンは、Ｂ型肝炎治療方法に用いることができる。Ｂ型肝炎治療方法は、前記ＩＦＮ治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して、インターフェロン投与する工程を含むことを特徴とする。
更に、インターフェロンは、前記ンターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して投与されるＢ型肝炎治療用医薬組成物の製造のために使用することができる。
本発明のインターフェロンは、前記ンターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者の治療方法において使用するためのインターフェロンである。

［３］インターフェロン治療効果予測キット
本発明のインターフェロン治療効果予測キットは、ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬及びＨＢｓ抗原濃度測定試薬を含む。
ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬としては、前記「［１］インターフェロン治療効果予測方法」の欄に記載のメジャーＩＬ−２８Ｂ及びマイナーＩＬ−２８Ｂに結合し、ＩＬ−２８Ａに結合しない抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ａ）又はその抗原結合性断片、又はメジャーＩＬ−２８Ｂに結合し、マイナーＩＬ−２８Ｂ及びＩＬ−２８Ａに結合しない抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ｂ）又はその抗原結合性断片を含むものが好ましい。
前記モノクローナル抗体は、キットの測定方法に従って、担体に結合させてもよく、緩衝液に溶解させてもよい。例えば、担体としてはセファロース、セルロース、又はアガロース、などを挙げることができる。担体の形状も特に限定されるものではないが、粒子状のビーズ、プレート及びゲルなどの形状の担体を用いることができる。

また、前記ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬の分析方法が、標識化抗体を用いる免疫学的手法（例えば、酵素免疫測定法、化学発光免疫測定法、蛍光抗体法、又は放射免疫測定法）の場合には、抗体は、標識物質で標識した標識化抗体又は標識化抗体断片の形態で含むことができる。標識物質の具体例としては、酵素としてペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、などを挙げることができる。酵素又は化学発光物質等の場合には、それ自体単独では測定可能なシグナルをもたらすことはできないため、それぞれ対応する適当な基質等を選択して含むことが好ましい。

ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）濃度測定試薬は、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を、標準物質として含むことができる。更に、本発明の試薬は、メジャー及びマイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定できる旨を明記した使用説明書、又はメジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定できる旨を明記した使用説明書を含むことができる。このような記載は、キットの容器に付されていてもよい。

ＨＢｓ抗原濃度測定試薬は、抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体に代えて、ＨＢｓ抗原に特異的に結合する抗ＨＢｓ抗原抗体を含む以外は、ＩＬ−２８Ｂ濃度測定試薬と同様の構成の試薬を用いることができる。
また、ＨＢｓ抗原濃度測定方法のキットが市販されており、例えば、アーキテクトＨＢｓＡｇＱＴ（アボットジャパン）、ルミパルスＩＩＨＢｓＡｇ（富士レビオ）、コバスコアＨＢｓＡｇＩＩ−ＥＩＡ（ロシュ・ダイアグノスティックス）、エンザイグノストＨＢｓＡｇ５．０（デイドベーリング）などをＨＢｓ抗原濃度測定試薬として用いることができる。

更に、抗ＩＬ−２８Ｂ抗体及び抗ＨＢｓ抗体は、インターフェロン治療効果予測キットの製造のため使用することができる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

《参考例１》
本参考例では、Ｂ型肝炎ウイルス感染患者の無症候性キャリア（ｎ＝８３）、非治療の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝３２）、ラミブジン治療の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝１）、エンテカビル治療の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝１０４）、及びアデフォビル又はテノフォビル治療（ラミブジン併用）の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝１８）におけるＩＦＮ−λ３の血液中の濃度を測定した。

ＩＦＮ−λ３の測定は、特開２０１３−１３６５３０の実施例６に従って、以下のように行った。
モノクローナル抗体ＴＡ２６０２を終濃度が２μｇ／ｍＬになるように１５０ｍＭＮａＣｌを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４：以下、ＨＢＳ緩衝液と称する）で希釈し、９６ウェルマイクロプレート（ヌンク社製）１ウェルにつき１００μＬずつ分注した。４℃で一晩静置後、ＨＢＳ緩衝液４００μＬを用いて２回洗浄し、０．１％カゼイン−Ｎａを含むＨＢＳ緩衝液（以下、ブロッキング液と称する）、４００μＬを添加し、更に室温で３０分静置した。
ブロッキング液除去後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＨＢＳ緩衝液（以下、洗浄液と称する）４００μＬを用いて２回洗浄した。０．１％カゼイン−Ｎａ、１％マウス血清、１％ＢＳＡ、及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＨＢＳ緩衝液（以下、希釈バッファーと称する）５０μＬに、検体又はメジャーＩＬ２８Ｂを希釈バッファーで０〜１０ｎｇ／ｍＬに希釈し、５０μＬずつウェルに加え、室温で１時間、攪拌しながら反応させた。洗浄液４００μＬで３回洗浄し、更にアルカリフォスファターゼ（ＡＰ）標識したモノクローナル抗体ＴＡ２６６４Ｆａｂ’フラグメントを、希釈バッファーで３０ｎｇ／ｍＬに希釈し、１００μＬずつ、各ウェルに添加し、室温で１時間攪拌しながら反応させた。反応後、前記洗浄液４００μＬで５回洗浄し、基質（CDP-star with Sapphire II）溶液５０μＬを加え、室温、暗所で、２０分間反応させた後、発光をSpectraMaxプレートリーダーで測定した。

アデフォビル又はテノフォビル治療を行った慢性肝炎患者又は肝硬変患者において、血清ＩＦＮ−λ３が、上昇する患者が多かった（図１）。
また、エンテカビル、又はアデフォビル若しくはテノフォビル治療を行った患者において、ＩＦＮ−λ３の濃度を、０ｐｇ／ｍＬ以上１ｐｇ／ｍＬ未満、１ｐｇ／ｍＬ以上５ｐｇ／ｍＬ未満、５ｐｇ／ｍＬ以上２０ｐｇ／ｍＬ未満、及び２０ｐｇ／ｍＬ以上に分けてグラフ化した（図２）。その結果、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬの患者の多くは、アデフォビル若しくはテノフォビル治療を行った患者であった。

《実施例１》
本実施例では、核酸アナログ製剤の治療を行ったＨＢＶ感染患者８３人について、核酸アナログ製剤治療後（ＰＥＧ−ＩＦＮ投与直前）に、前記参考例１に従って、ＩＦＮ−λ３を測定し、ダナボット社アーキテクトＨＢｓＡｇＱＴを用いてＨＢｓ抗原を測定した。シークエンシャル療法として核酸アナログ製剤を中止した後、１週間に１回のＰＥＧ−ＩＦＮα、９０−１８０μｇの皮下注射を４８週間続けた。ＰＥＧ−ＩＦＮ終了時に効果判定のためにＨＢｓＡｇを測定した。結果を表１−１及び表１−２に示す。

《実施例２》
本実施例では、ＩＦＮλ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬとし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした。結果を図３に示す。
ＩＦＮ−λ３濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では、５人中４人が、ＰＥＧ−ＩＦＮ終了時にＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では３８．１％、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では３０．０％の確率で、ＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。しかしながら、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では、４．３％しかＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満には低下しなかった。
従って、インターフェロン治療前に、ＩＦＮ−λ３の濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定することにより、インターフェロンの治療効果を予測することが可能であった。

《実施例３》
本実施例では、ＩＦＮλ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬとし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした。結果を図４に示す。
ＩＦＮ−λ３濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では、１１人中７人が、ＰＥＧ−ＩＦＮ終了時にＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では２０．９％確率で、ＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。しかしながら、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では、ＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した患者はおらず、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では、４．０％しかＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満には低下しなかった。
従って、ＩＦＮλ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬとし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした場合も、インターフェロン治療前に、ＩＦＮ−λ３の濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定することにより、インターフェロンの治療効果を予測することが可能であった。

《実施例４》
本実施例では、更にＰＥＧ−ＩＦＮを用いたシークエンシャル療法を行った６９人の患者について、治療の予後、並びにＩＦＮλ３及びその他のパラメータを解析した。ＨＢｓ抗原の減少について、０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上、又は０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年未満の２つのグループに分けて解析した。患者はラミブジン（ｎ＝１）、エンテカビル（ｎ＝４３）、又はアデフォビル（ｎ＝２４）の治療を受けた患者であった。

表２に示すように、ＨＢｓ抗原の減少が０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上の患者は、高い血清γ−ＧＴＰ、低いＨＢｓ抗原、低いＨＢＶＤＮＡ、高いアデフォビルによる治療の割合、及び高いＩＦＮ−λ３レベルを示した。
多変量解析により、ＰＥＧ−ＩＦＮ治療開始時において、ＨＢｓ抗原が２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満及びＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ以上の患者において、ＨＢｓ抗原の減少が０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上となる有効率が高いことが分かった。図５に、ＨＢｓ抗原を２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満、又は２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ以上、そしてＩＦＮ−λ３レベルを１５ｐｇ／ｍＬ未満、又は１５ｐｇ／ｍＬ以上の４つの組み合わせに分けて、ＨＢｓ抗原の減少の０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上の治療効果が有効な割合を示した。
ＨＢｓ抗原が、２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満の場合、ＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ未満及びＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ以上のどちらのグループも、約４０％の治療効果の有効率を示した。一方、ＨＢｓ抗原が、２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ以上の場合、ＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ以上のグループでは、約４０％の治療効果の有効率を示した。しかし、ＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ未満のグループでは、１０％以下の治療効果の有効率であった。

本発明によれば、インターフェロンの治療効果を予め予測することができ、インターフェロン治療を行うか、または核酸アナログ製剤を続けるかの判断材料を提供することができる。本発明の方法によって、インターフェロン治療の治療費を抑制することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

（１）核酸アナログ製剤により治療されたＨＢＶ感染患者由来血液、血清、又は血漿検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び
（２）前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、
を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法。
（１）核酸アナログ製剤により治療されたＨＢＶ感染患者由来血液、血清、又は血漿検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び
（２）前記測定されたＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測し、そしてＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、
を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法。
前記ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのいずれかの１つの濃度であり、そしてＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度である、請求項１又は２に記載のインターフェロン治療効果予測方法。
前記ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が１５ｐｇ／ｍＬ又は２０ｐｇ／ｍＬであり、そしてＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が２．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ又は３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインターフェロン治療効果予測方法。
前記ＨＢＶ感染患者が、アデフォビル又はテノフォビルが投与された患者である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のインターフェロン治療効果予測方法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載のインターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して投与することを特徴とする、インターフェロンを含むＢ型肝炎治療用医薬組成物。
前記インターフェロンが、ＰＥＧ化インターフェロン−αである、請求項６に記載のＢ型肝炎治療用医薬組成物。
血液、血清、又は血漿のＩＦＮ−λ３濃度測定試薬及びＨＢｓ抗原濃度測定試薬を含む、核酸アナログ製剤により治療されたＨＢＶ感染患者のインターフェロン治療効果予測キット。