JP6738319B2 - Interferon therapeutic effect prediction method and pharmaceutical composition for treating hepatitis B patients using the method - Google Patents
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Description
本発明は、インターフェロン治療効果予測方法及びそれを用いたＢ型肝炎患者の治療用医薬組成物に関する。本発明によれば、インターフェロンの治療効果を予め予測することができる。 The present invention relates to an interferon therapeutic effect prediction method and a pharmaceutical composition for treating hepatitis B patients using the method. According to the present invention, the therapeutic effect of interferon can be predicted in advance.
現在、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、世界でおよそ３億人が感染しているとの報告がある。Ｂ型肝炎ウイルスの感染は急性および慢性の肝炎（Ｂ型肝炎）を引き起こし、さらには肝硬変、肝癌を引き起こすことが知られている。また、毎年３０万人がＢ型肝炎関連疾患で死亡していると報告されている。 Currently, it is reported that hepatitis B virus (HBV) infects approximately 300 million people worldwide. It is known that hepatitis B virus infection causes acute and chronic hepatitis (hepatitis B), and further cirrhosis and liver cancer. It is also reported that 300,000 people die from hepatitis B related diseases each year.
Ｂ型肝炎ウイルスの治療薬としては、現在インターフェロン（ＩＦＮ）又は核酸アナログ製剤が使用されている。核酸アナログ製剤としては、ラミブジン（Lamivudine）、アデフォビル（Adefovir pivoxil）、エンテカビル（Entecavir）、テノフォビル（Tenofovir disoproxil fumarate）、テルビブジン（Telbivudine）、又はクレブジン（Clevudine）などが国内又は海外で使用されている。これらの治療薬によって、ＨＢＶのウイルスを減少させることは可能だが、ウイルスの完全排除はできない（非特許文献１）。従って、ウイルスの減少を維持するためには、核酸アナログ製剤を中止することができない。
一方、インターフェロンは、患者によっては、ＨＢＶのウイルス量を減少させ、更にＨＢｓ抗原を減少させることもできる。しかしながら、インターフェロンには、熱、全身倦怠感、関節痛、又は筋肉痛などの副作用が見られる（非特許文献２）。As a therapeutic agent for hepatitis B virus, interferon (IFN) or a nucleic acid analog preparation is currently used. As the nucleic acid analog preparation, lamivudine, adefovir pivoxil, entecavir, tenofovir disoproxil fumarate, terbivudine, clevudine, etc. are used domestically or overseas. Although these therapeutic agents can reduce the HBV virus, they cannot completely eliminate the virus (Non-Patent Document 1). Therefore, nucleic acid analog formulations cannot be discontinued in order to maintain viral reduction.
On the other hand, interferon can reduce the viral load of HBV and further reduce HBs antigen in some patients. However, interferon has side effects such as fever, general malaise, joint pain, and muscle pain (Non-patent Document 2).
本発明者らは、前記の核酸アナログ製剤及びインターフェロンのデメリットを補うために、核酸アナログ製剤での治療の後に、インターフェロン治療を行うシークエンシャル療法を試みた。その結果、一部の患者では、インターフェロン治療終了後に、ＨＢｓ抗原が１００ＩＵ／ｍＬ（２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ）以下となり、シークエンシャル療法が非常に有効であることがわかった。しかしながら、どのようなＢ型肝炎ウイルス患者にシークエンシャル療法が有効であるかは不明であった。
本発明者らは、シークエンシャル療法が有効な患者を予測できれば、効果の少ないと予想される患者へのインターフェロン治療による副作用の負担、またインターフェロン治療費の負担を軽減できると考えた。
従って、本発明の目的は、核酸アナログ製剤での治療後にインターフェロン治療を行うシークエンシャル療法が、有効な可能性が高い患者を予測する方法を提供することである。The present inventors attempted sequential therapy in which interferon treatment was performed after treatment with a nucleic acid analog preparation in order to supplement the disadvantages of the nucleic acid analog preparation and interferon. As a result, in some patients, the HBs antigen became 100 IU/mL (2 LogIU/mL) or less after completion of the interferon treatment, and it was found that the sequential therapy was very effective. However, it has been unclear what kind of hepatitis B virus patients the sequential therapy is effective for.
The present inventors considered that if it is possible to predict patients for whom sequential therapy is effective, it is possible to reduce the burden of side effects due to interferon treatment and the burden of interferon treatment cost on patients who are expected to be less effective.
Therefore, it is an object of the present invention to provide a method for predicting a patient who is likely to benefit from a sequential therapy in which interferon treatment is performed after treatment with a nucleic acid analog preparation.
本発明者は、シークエンシャル療法が、有効な可能性が高い患者を予測する方法ついて、鋭意研究した結果、驚くべきことに、核酸アナログ製剤での治療後に、ＩＦＮ−λ３濃度が一定レベル以上であり、そしてＨＢｓ抗原濃度が一定レベル以下であるＢ型肝炎患者に対して、インターフェロン治療が有効である可能性を見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法、
［２］（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測し、そしてＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法、
［３］前記ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのいずれかの１つの濃度であり、そしてＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度である、［１］又は［２］に記載のインターフェロン治療効果予測方法、
［４］前記ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が１５ｐｇ／ｍＬ又は２０ｐｇ／ｍＬであり、そしてＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が２．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ又は３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載のインターフェロン治療効果予測方法、
［５］前記ＨＢＶ感染患者が、アデフォビル又はテノフォビルが投与された患者である、［１］〜［４］のいずれかに記載のインターフェロン治療効果予測方法、
［６］［１］〜［５］のいずれかに記載のインターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して投与することを特徴とする、インターフェロンを含むＢ型肝炎治療用医薬組成物、
［７］前記インターフェロンが、ＰＥＧ化インターフェロン−αである、［６］に記載のＢ型肝炎治療用医薬組成物、
［８］ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬及びＨＢｓ抗原濃度測定試薬を含む、インターフェロン治療効果予測キット、
に関する。As a result of diligent research on a method of predicting a patient to whom sequential therapy is likely to be effective, the present inventor has surprisingly found that IFN-λ3 concentration is higher than a certain level after treatment with a nucleic acid analog preparation. It has been found that interferon treatment may be effective for patients with hepatitis B who have HBs antigen concentration below a certain level.
The present invention is based on these findings.
Therefore, the present invention provides
[1] (1) a step of measuring IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration of a sample derived from an HBV-infected patient, and (2) a preset cutoff value for each of the measured IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration. It is predicted that interferon treatment is likely to be effective when the IFN-λ3 concentration is equal to or higher than the cutoff value or exceeds the cutoff value and the HBs antigen concentration is equal to or lower than the cutoff value or less than the cutoff value, as compared with And a step of predicting an interferon therapeutic effect,
[2] (1) a step of measuring IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration of a sample derived from an HBV-infected patient, and (2) comparing the measured HBs antigen concentration with a preset cut-off value to determine the HBs antigen concentration. Is below the cut-off value or below the cut-off value, it is predicted that the interferon treatment is likely to be effective, and when the HBs antigen concentration exceeds the cut-off value, the measured IFN-λ3 concentration is further increased. Is compared with a preset cutoff value, and if the IFN-λ3 concentration is equal to or higher than the cutoff value or exceeds the cutoff value, it is predicted that interferon treatment is likely to be effective. , Interferon treatment effect prediction method,
[3] The IFN-λ3 concentration cutoff value is any one concentration of 10 pg/mL to 25 pg/mL, and the HBs antigen concentration cutoff value is 2.5 LogIU/mL to 4.0 LogIU/mL. The method for predicting the therapeutic effect of interferon according to [1] or [2], which is the concentration of any one of
[4] The cut-off value of the IFN-λ3 concentration is 15 pg/mL or 20 pg/mL, and the cut-off value of the HBs antigen concentration is 2.9 Log IU/mL, 3.0 Log IU/mL or 3.5 Log IU/mL. An interferon therapeutic effect prediction method according to any one of [1] to [3],
[5] The interferon therapeutic effect predicting method according to any one of [1] to [4], wherein the HBV-infected patient is a patient to whom adefovir or tenofovir is administered.
[6] The method for predicting the effect of interferon treatment according to any one of [1] to [5], to administer to a patient infected with hepatitis B virus, which is predicted to be highly effective for interferon treatment. A pharmaceutical composition for treating hepatitis B, which comprises interferon,
[7] The pharmaceutical composition for treating hepatitis B according to [6], wherein the interferon is PEGylated interferon-α.
[8] An interferon therapeutic effect prediction kit containing an IFN-λ3 concentration measuring reagent and an HBs antigen concentration measuring reagent,
Regarding
本発明のインターフェロン治療効果予測方法、又はインターフェロン治療効果予測キットによれば、シークエンシャル療法の効果が高い患者を高い確率で予測することができる。従って、シークエンシャル療法の効果が低い患者には、充分な説明を行うことによって、インターフェロン治療を行うか、または核酸アナログ製剤を続けるかの判断材料を提供することができる。また、それらの判断によって、インターフェロン治療の治療費を抑制することができる。
更に、本発明のインターフェロンを含むＢ型肝炎治療用医薬組成物は、インターフェロン治療が有効な可能性の高いＢ型肝炎患者に投与されるため、治療効果が高い。According to the interferon therapeutic effect prediction method or the interferon therapeutic effect prediction kit of the present invention, it is possible to predict with high probability a patient who is highly effective in sequential therapy. Therefore, patients with low efficacy of sequential therapy can be provided with sufficient explanation so as to be provided with information for determining whether to perform interferon treatment or continue with a nucleic acid analog preparation. Moreover, the treatment cost of the interferon treatment can be suppressed by those judgments.
Furthermore, the pharmaceutical composition for treating hepatitis B containing the interferon of the present invention is administered to a hepatitis B patient who is highly likely to be treated with interferon, and thus has a high therapeutic effect.
［１］インターフェロン治療効果予測方法
［１−１］インターフェロン治療効果予測方法の第１の実施態様
本発明のインターフェロン治療効果予測方法の１つの実施態様としては、（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下若しくはカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含む。すなわち、ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を組み合わせて、インターフェロン治療効果を予測する。[1] Interferon therapeutic effect predicting method [1-1] First embodiment of interferon therapeutic effect predicting method As one embodiment of the interferon therapeutic effect predicting method of the present invention, (1) IFN of a sample derived from an HBV infected patient is used. Measuring the λ3 concentration and the HBs antigen concentration, and (2) comparing the measured IFN-λ3 concentration and the HBs antigen concentration with respective preset cutoff values, and the IFN-λ3 concentration is not less than the cutoff value. Alternatively, the step of predicting that interferon treatment is likely to be effective when the HBs antigen concentration is above the cutoff value and below the cutoff value or below the cutoff value is included. That is, the IFN-λ3 concentration and the HBs antigen concentration of the sample derived from the HBV-infected patient are combined to predict the interferon therapeutic effect.
《インターフェロン治療》
本発明のインターフェロン治療効果予測方法によって、治療効果を予測できるインターフェロン治療は、特に限定されるものではなく、例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α、インターフェロンβ、又はインターフェロンλを挙げることができ、特に好ましくはＰＥＧ化インターフェロン−αである。
インターフェロンの投与スケジュールは、特に限定されるものではないが、例えばＰｅｇ−ＩＦＮ−α２ａ（１８０μｇ）を週１回、皮下注射により投与を４８週行う。《Interferon treatment》
The interferon treatment which can predict the therapeutic effect by the method for predicting interferon therapeutic effect of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include interferon-α, PEGylated interferon-α, interferon β, and interferon λ. , Particularly preferably PEGylated interferon-α.
The administration schedule of interferon is not particularly limited, but, for example, administration of Peg-IFN-α2a (180 μg) once a week and subcutaneous injection for 48 weeks.
《シークエンシャル療法》
インターフェロン治療は、インターフェロン単独のインターフェロン治療でもよいが、核酸アナログ製剤での治療の後に、インターフェロン治療を行うシークエンシャル療法が好ましい。核酸アナログ製剤での治療によって、ＨＢＶ感染患者において抗ＨＢＶ効果があるＩＦＮ−λ３濃度が上昇することがあるからである。
シークエンシャル療法において用いられる核酸アナログ製剤としては、ラミブジン（Lamivudine）、アデフォビル（Adefovir pivoxil）、エンテカビル（Entecavir）、テノフォビル（Tenofovir disoproxil fumarate）、テルビブジン（Telbivudine）、又はクレブジン（Clevudine）を挙げることができるが、好ましくはアデフォビル又はテノフォビルである。アデフォビル又はテノフォビルの投与により、ＨＢＶ感染患者においてＩＦＮ−λ３濃度が、高頻度に上昇するからである。
核酸アナログ製剤の投与後に、ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定し、インターフェロン治療効果を予測することが好ましい。《Sequential therapy》
The interferon treatment may be an interferon treatment with interferon alone, but a sequential therapy in which the interferon treatment is performed after the treatment with the nucleic acid analog preparation is preferable. This is because the treatment with the nucleic acid analog preparation may increase the IFN-λ3 concentration having an anti-HBV effect in HBV-infected patients.
Nucleic acid analog preparations used in sequential therapy include Lamivudine, Adefovir pivoxil, Entecavir, Tenofovir disoproxil fumarate, Terbivudine, or Clevudine. However, it is preferably adefovir or tenofovir. This is because the administration of adefovir or tenofovir frequently increases the IFN-λ3 concentration in HBV-infected patients.
After administration of the nucleic acid analog preparation, it is preferable to measure the IFN-λ3 concentration and the HBs antigen concentration of the specimen derived from the HBV-infected patient to predict the interferon therapeutic effect.
（１）ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定工程
ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定工程においては、ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定を行うが、ＩＦＮ−λ３濃度とＨＢｓ抗原濃度とを同時に測定してもよく、個別に測定してもよい。(1) Measuring step of IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration In the measuring step of IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration, IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration are measured, but IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration are measured. And may be measured at the same time or individually.
（ＨＢＶ感染患者由来検体）
本発明の経過予測方法において、用いる検体は、ＨＢＶ感染患者由来でＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定できる検体であれば特に限定されるものではない。例えば
尿、血液、血清、血漿、リンパ液、組織液、髄液、唾液、尿、又は汗を挙げることができるが、ＨＢＶ感染患者からの採取が容易であり、侵襲性が低い点で血液、血清、又は血漿が好ましい。(Samples from HBV-infected patients)
In the progress prediction method of the present invention, the sample used is not particularly limited as long as it is a sample derived from an HBV-infected patient and capable of measuring IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration. Examples thereof include urine, blood, serum, plasma, lymph, interstitial fluid, spinal fluid, saliva, urine, and sweat. However, blood, serum, and serum are easily collected from an HBV-infected patient and low in invasiveness, Or plasma is preferred.
（ＩＦＮ−λ３濃度測定）
本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＩＦＮ−λ３濃度測定方法は、ＩＦＮ−λ３を特異的に測定することのできるものであれば、特に限定されるものではない。なお、ＩＦＮ−λ３は、ＩＬ−２８Ｂとも称されている。
ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）は、ＩＦＮ−λファミリーであるＩＬ−２８Ａと、９６％のアミノ酸の相同性を有している。従って、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）に結合する抗体のほとんどが、ＩＬ−２８Ａにも結合し、ＩＬ−２８Ａに結合する抗体のほとんどが、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）にも結合する。すなわち、ＩＬ−２８Ａとのアミノ酸配列の違いはわずか６アミノ酸であり、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）とＩＬ−２８Ａとのアミノ酸配列の違いは、わずか７アミノ酸である。従って、従来のＩＬ−２８Ｂ免疫学的測定法は、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定するものではなく、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びＩＬ−２８Ａを測定していた。
しかしながら、特許文献１に記載のＩＬ−２８Ｂ特異的免疫学的測定法は、ＩＬ−２８Ａを実質的に測定せず、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定するものであり、本発明におけるＩＦＮ−λ３濃度測定方法として好ましい。ＩＬ２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）には、マイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）とメジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）が存在し、それらのアミノ酸の違いは１アミノ酸である。特許文献１に記載のＩＬ−２８Ｂ特異的免疫学的測定法に用いられている抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ａ）は、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びマイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）に結合し、ＩＬ−２８Ａに結合しない。このようなモノクローナル抗体を用いることにより、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定することができる。また、このような抗体の抗原結合性断片も、抗体と同じように用いることができる。また、特許文献１には、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）に結合し、マイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びＩＬ−２８Ａに結合しない抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ｂ）も記載されているが、このモノクローナル抗体によって、ほぼＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定することができる。(IFN-λ3 concentration measurement)
The IFN-λ3 concentration measuring method used in the interferon therapeutic effect predicting method of the present invention is not particularly limited as long as it can specifically measure IFN-λ3. IFN-λ3 is also referred to as IL-28B.
IL-28B (IFN-λ3) has 96% amino acid homology with the IFN-λ family IL-28A. Therefore, most of the antibodies that bind to IL-28B (IFN-λ3) also bind to IL-28A, and most of the antibodies that bind to IL-28A also bind to IL-28B (IFN-λ3). That is, the difference in amino acid sequence from IL-28A is only 6 amino acids, and the difference in amino acid sequence between major IL-28B (IFN-λ3) and IL-28A is only 7 amino acids. Therefore, the conventional IL-28B immunological assay does not specifically measure IL-28B (IFN-λ3), but IL-28B (IFN-λ3) and IL-28A.
However, the IL-28B-specific immunological measurement method described in Patent Document 1 does not substantially measure IL-28A but specifically measures IL-28B (IFN-λ3). It is preferable as the IFN-λ3 concentration measuring method in the invention. IL28B (IFN-λ3) has minor IL-28B (IFN-λ3) and major IL-28B (IFN-λ3), and the difference in their amino acids is 1 amino acid. The anti-IL-28B monoclonal antibody (A) used in the IL-28B-specific immunoassay described in Patent Document 1 includes major IL-28B (IFN-λ3) and minor IL-28B (IFN-λ3). ), but not IL-28A. By using such a monoclonal antibody, IL-28B (IFN-λ3) can be specifically measured. Moreover, an antigen-binding fragment of such an antibody can be used in the same manner as an antibody. Patent Document 1 also describes an anti-IL-28B monoclonal antibody (B) that binds to major IL-28B (IFN-λ3) but does not bind to minor IL-28B (IFN-λ3) and IL-28A. However, with this monoclonal antibody, almost IL-28B (IFN-λ3) can be specifically measured.
本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＩＦＮ−λ３濃度測定方法は、治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有していれば、特に限定されるものではない。治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有することにより、インターフェロン治療効果の予測を的確に行うことができる。 The IFN-λ3 concentration measuring method used in the interferon therapeutic effect predicting method of the present invention is not particularly limited as long as it has a detection sensitivity equal to or lower than a cutoff value for determining a therapeutic effect. By having the detection sensitivity equal to or lower than the cutoff value for determining the therapeutic effect, the interferon therapeutic effect can be accurately predicted.
本発明に用いるＩＦＮ−λ３濃度測定方法は、ＩＦＮ−λ３濃度を測定することのできるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば酵素免疫測定法、ラテックス凝集免疫測定法、化学発光免疫測定法、又は放射免疫測定法を挙げることができるが、２種類以上の抗体を用いるサンドイッチ式の酵素免疫測定法、又は化学発光免疫測定法が好ましい。また、前記のようにメジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）及びマイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を測定できる免疫学的測定法でもよく、メジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）のみを特異的に測定できる免疫学的測定法でもよい。 The IFN-λ3 concentration measuring method used in the present invention is not particularly limited as long as it can measure the IFN-λ3 concentration, and examples thereof include enzyme immunoassay, latex agglutination immunoassay, and chemiluminescent immunoassay. The assay method or the radioimmunoassay method can be mentioned, but a sandwich-type enzyme immunoassay method using two or more kinds of antibodies or a chemiluminescent immunoassay method is preferable. Further, as described above, an immunological assay method capable of measuring major IL-28B (IFN-λ3) and minor IL-28B (IFN-λ3) may be used, and only major IL-28B (IFN-λ3) is specifically determined. An immunological assay that can be measured may be used.
（ＨＢｓ抗原濃度測定）
本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＨＢｓ抗原濃度測定方法は、ＨＢｓ抗原を特異的に測定することのできるものであれば、特に限定されるものではない。すなわち、ＨＢｓ抗原に特異的に結合する抗ＨＢｓ抗原抗体を含むものが好ましい。(HBs antigen concentration measurement)
The HBs antigen concentration measuring method used for the interferon therapeutic effect predicting method of the present invention is not particularly limited as long as it can specifically measure the HBs antigen. That is, those containing an anti-HBs antigen antibody that specifically binds to the HBs antigen are preferable.
本発明のインターフェロン治療効果予測方法に用いるＨＢｓ抗原濃度測定方法は、治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有していれば、特に限定されるものではない。治療効果を判定するカットオフ値以下の検出感度を有することにより、インターフェロン治療効果の予測を的確に行うことができる。 The HBs antigen concentration measuring method used for the interferon therapeutic effect prediction method of the present invention is not particularly limited as long as it has a detection sensitivity equal to or lower than a cutoff value for determining a therapeutic effect. By having the detection sensitivity equal to or lower than the cutoff value for determining the therapeutic effect, the interferon therapeutic effect can be accurately predicted.
本発明に用いるＨＢｓ抗原濃度測定方法は、ＨＢｓ抗原濃度測定を測定することのできるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば酵素免疫測定法、ラテックス凝集免疫測定法、化学発光免疫測定法、又は放射免疫測定法を挙げることができるが、２種類以上の抗体を用いるサンドイッチ式の酵素免疫測定法、又は化学発光免疫測定法が好ましい。
ＨＢｓ抗原濃度測定方法のキットとしては、市販されているものを用いることができる。例えば、アーキテクトＨＢｓＡｇＱＴ（アボットジャパン）、ルミパルスＩＩＨＢｓＡｇ（富士レビオ）、コバスコアＨＢｓＡｇＩＩ−ＥＩＡ（ロシュ・ダイアグノスティックス）、エンザイグノストＨＢｓＡｇ５．０（デイドベーリング）などを用いて、ＨＢｓ抗原濃度を測定することができる。The HBs antigen concentration measurement method used in the present invention is not particularly limited as long as it can measure the HBs antigen concentration measurement, and examples thereof include enzyme immunoassay, latex agglutination immunoassay, and chemiluminescence immunoassay. Method or a radioimmunoassay, a sandwich-type enzyme immunoassay using two or more kinds of antibodies or a chemiluminescence immunoassay is preferable.
As the kit for the HBs antigen concentration measuring method, a commercially available one can be used. For example, measuring HBs antigen concentration using Architect HBsAgQT (Abbott Japan), Lumipulse IIHBsAg (Fujirebio), Cobascore HBsAgII-EIA (Roche Diagnostics), Enzygnost HBsAg5.0 (Dade Behring), etc. You can
（２）予測工程
本発明のインターフェロン治療効果予測方法の予測工程においては、前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度が予め設定したカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度が予め設定したカットオフ値以下若しくはカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する。
本発明のインターフェロン治療効果予測方法では、実施例に示すように、ＩＦＮ−λ３濃度が高く、そしてＨＢｓ抗原濃度が低い場合に、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する。ＩＦＮ−λ３濃度とＨＢｓ抗原濃度との組み合わせによって予測するものであるが、ＩＦＮ−λ３濃度が高いほどインターフェロンの治療効果が高く、ＨＢｓ抗原濃度が低いほどインターフェロンの治療効果が高いと考えられる。
従って、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が高く、そしてとＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が低いほど、インターフェロン治療が有効であるとの予測の精度（特異性）が向上する。逆に、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値が低く、そしてとＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値が高くなると、予測の精度（特異性）は低下するが、インターフェロンの治療効果が高いと予測されるＨＢＶ感染患者数（感度）を向上させることができる。
例えば、実施例２に示すように、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬ以上とし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした場合に、インターフェロンが有効である可能性が高いと判断されるＨＢＶ感染患者は５人であり、そのうち４人が、実際にインターフェロン治療が有効であった。
更に、実施例３に示すように、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬ以上とし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした場合に、インターフェロンが有効である可能性が高いと判断されるＨＢＶ感染患者は１１人であり、そのうち７人が、実際にインターフェロン治療が有効であった。
従って、カットオフ値の設定によって、予測の精度（特異性）、及びインターフェロンの治療効果が高いと予測されるＨＢＶ感染患者数（感度）の変動はあるが、例えばＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値を１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのいずれかの１つの濃度とし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることによって、インターフェロンの治療効果を予測することが可能である。(2) Prediction step In the prediction step of the interferon therapeutic effect prediction method of the present invention, the measured IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration are compared with respective preset cutoff values, and the IFN-λ3 concentration is determined in advance. It is predicted that the interferon treatment is highly likely to be effective when the HBs antigen concentration is equal to or higher than the set cutoff value or exceeds the cutoff value and is equal to or lower than the preset cutoff value or less than the cutoff value.
The interferon therapeutic effect prediction method of the present invention predicts that interferon therapy is likely to be effective when the IFN-λ3 concentration is high and the HBs antigen concentration is low, as shown in Examples. It is predicted by the combination of the IFN-λ3 concentration and the HBs antigen concentration. It is considered that the higher the IFN-λ3 concentration is, the higher the therapeutic effect of interferon is, and the lower the HBs antigen concentration is, the higher the therapeutic effect of interferon is.
Therefore, the higher the cutoff value of the IFN-λ3 concentration and the lower the cutoff value of the HBs antigen concentration, the higher the accuracy (specificity) of the prediction that the interferon treatment is effective. On the contrary, when the cutoff value of the IFN-λ3 concentration is low and the cutoff value of the HBs antigen concentration is high, the accuracy (specificity) of the prediction decreases, but the therapeutic effect of interferon is predicted to be high. The number of infected patients (sensitivity) can be improved.
For example, as shown in Example 2, interferon may be effective when the IFN-λ3 concentration cutoff value is 20 pg/mL or more and the HBs antigen concentration cutoff value is less than 3.0 LogIU/mL. There were 5 HBV-infected patients judged to be highly sexually active, and 4 of them were actually effective in interferon treatment.
Furthermore, as shown in Example 3, interferon can be effective when the IFN-λ3 concentration cutoff value is 20 pg/mL or more and the HBs antigen concentration cutoff value is less than 3.5 LogIU/mL. There were 11 HBV-infected patients judged to be highly sexual, and 7 of them were actually effective in interferon treatment.
Therefore, depending on the setting of the cutoff value, there are variations in the prediction accuracy (specificity) and the number of HBV-infected patients (sensitivity) predicted to have a high therapeutic effect on interferon, but, for example, the cutoff value of IFN-λ3 concentration To 10 μg/mL to 25 pg/mL, and the cutoff value of the HBs antigen concentration to any one of 2.5 Log IU/mL to 4.0 Log IU/mL to treat interferon. It is possible to predict the effect.
すなわち、カットオフ値は、特異性を優先するか、又は感度を優先するかによって、適宜選択して決定することができるが、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値は１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのいずれかの１つの濃度とすることが好ましく、１５ｐｇ／ｍＬ〜２０ｐｇ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることがより好ましい。ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値は２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることが好ましく、３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ〜３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬのいずれか１つの濃度とすることがより好ましい。より具体的には、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値は、例えば、１０ｐｇ／ｍＬ、１１ｐｇ／ｍＬ、１２ｐｇ／ｍＬ、１３ｐｇ／ｍＬ、１４ｐｇ／ｍＬ、１５ｐｇ／ｍＬ、１６ｐｇ／ｍＬ、１７ｐｇ／ｍＬ、１８ｐｇ／ｍＬ、１９ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ、２１ｐｇ／ｍＬ、２２ｐｇ／ｍＬ、２３ｐｇ／ｍＬ、２４ｐｇ／ｍＬ、及び２５ｐｇ／ｍＬからなる群から選択することが可能であり、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値は、例えば、２．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．６ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．７ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．８ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、２．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．１ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．４ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．６ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．７ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．８ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、３．９ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、及び４．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬからなる群から選択することができる。
なお、ＩＦＮ−λ３濃度のカットオフ値及びＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値は、インターフェロン治療効果を予測できる限りにおいて、前記の値に限定されるものではない。That is, the cutoff value can be appropriately selected and determined depending on whether priority is given to specificity or sensitivity, but the cutoff value of the IFN-λ3 concentration is 10 pg/mL to 25 pg/mL. It is preferable that the concentration is any one, and it is more preferable that the concentration is any one of 15 pg/mL to 20 pg/mL. The cut-off value of the HBs antigen concentration is preferably one of 2.5 LogIU/mL to 4.0 LogIU/mL, and one of 3.0 LogIU/mL to 3.5 LogIU/mL. Is more preferable. More specifically, the cutoff value of the IFN-λ3 concentration is, for example, 10 pg/mL, 11 pg/mL, 12 pg/mL, 13 pg/mL, 14 pg/mL, 15 pg/mL, 16 pg/mL, 17 pg/mL, It can be selected from the group consisting of 18 pg/mL, 19 pg/mL, 20 pg/mL, 21 pg/mL, 22 pg/mL, 23 pg/mL, 24 pg/mL, and 25 pg/mL, and has a cutoff of HBs antigen concentration. The value is, for example, 2.5 Log IU/mL, 2.6 Log IU/mL, 2.7 Log IU/mL, 2.8 Log IU/mL, 2.9 Log IU/mL, 3.0 Log IU/mL, 3.1 Log IU/mL, 3.2 Log IU. /ML, 3.3 LogIU/mL, 3.4LogIU/mL, 3.5LogIU/mL, 3.6LogIU/mL, 3.7LogIU/mL, 3.8LogIU/mL, 3.9LogIU/mL, and 4.0LogIU/mL. It can be selected from the group consisting of mL.
The IFN-λ3 concentration cutoff value and the HBs antigen concentration cutoff value are not limited to the above values as long as the therapeutic effect on interferon can be predicted.
本発明のインターフェロン治療効果予測方法は、インターフェロン治療効果予測の補助方法として用いることができる。すなわち、医師が、インターフェロンの治療を行うための治療効果予測の補助方法として、本発明の方法を使用することができる。
また、本発明のインターフェロン治療効果予測方法は、ＨＢＶ感染患者から分離された検体を用いて、インビトロで実施するものである。すなわち、インターフェロン治療効果予測方法は、生体を用いて行う診断方法ではなく、生体外で行う検査方法である。The interferon therapeutic effect prediction method of the present invention can be used as a method for assisting interferon therapeutic effect prediction. That is, the method of the present invention can be used by a doctor as a method for assisting prediction of therapeutic effect for treating interferon.
Moreover, the interferon therapeutic effect prediction method of the present invention is carried out in vitro using a sample isolated from an HBV-infected patient. That is, the interferon therapeutic effect prediction method is not a diagnostic method performed using a living body but an inspection method performed in vitro.
ＩＦＮ−λ３濃度と、ＨＢｓ抗原濃度とを組み合わせる予測方法として、次のように行うことができる。
まず、核酸アナログ製剤にて治療中（特にアデフォビル、テノフォビル）のＨＢＶ感染患者で由来の血液のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する。ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以上又はカットオフを超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満のＨＢＶ感染患者について、インターフェロン治療が有効である可能性が高いことを予測できる。従って、これらの患者には、インターフェロン治療を推奨する。
一方、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満で、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満のＨＢＶ感染患者、或いはＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以上又はカットオフを超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以上又はカットオフを超えるＨＢＶ感染患者には、インターフェロン治療の効果がある可能性があることを伝えて、インターフェロン治療を行うか否かの判断材料とすることができる。
更にＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ以下又はカットオフ未満で、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ以上又はカットオフを超えるＨＢＶ感染患者には、インターフェロン治療の効果が低いため、インターフェロン治療ではなく核酸アナログ製剤での治療を推奨することができる。すなわち、本発明のインターフェロン治療効果予測方法は、インターフェロン治療の方針決定方法として用いることができる。
従って、本発明のインターフェロン治療効果予測方法による予測に続けて、インターフェロン治療を行うことができる。すなわち、（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、（２）ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度が予め設定したカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度が予め設定したカットオフ値以下若しくはカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、（３）前記インターフェロン治療効果が予測されたＨＢＶ感染患者にインターフェロンを投与する工程、を含むＢ型肝炎ウイルス感染患者の治療方法を実施することができる。前記、ＨＢＶ感染患者は、インターフェロン治療効果が有効である可能性が高いと判断されたＨＢＶ感染患者が好ましい。As a prediction method for combining the IFN-λ3 concentration and the HBs antigen concentration, it can be performed as follows.
First, the IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration in blood derived from an HBV-infected patient undergoing treatment with a nucleic acid analog preparation (in particular, adefovir and tenofovir) are measured. It can be predicted that interferon treatment is likely to be effective for HBV-infected patients whose IFN-λ3 concentration is above or above the cutoff and whose HBs antigen concentration is below or below the cutoff. Therefore, interferon therapy is recommended for these patients.
On the other hand, IFN-λ3 concentration is below or below the cutoff, and HBs antigen concentration is below or below the cutoff, HBV infected patients, or IFN-λ3 concentration is above or above the cutoff, and above HBs. An HBV-infected patient whose antigen concentration is equal to or higher than the cutoff or higher than the cutoff can be informed that interferon treatment may be effective, and can be used as a material for determining whether or not to perform interferon treatment.
Furthermore, since the effect of interferon treatment is low in HBV-infected patients whose IFN-λ3 concentration is below or below the cutoff and HBs antigen concentration is above or above the cutoff, the effect of interferon treatment is low. Treatment of can be recommended. That is, the interferon therapeutic effect predicting method of the present invention can be used as a policy determining method for interferon therapy.
Therefore, the interferon treatment can be performed following the prediction by the interferon treatment effect prediction method of the present invention. That is, (1) a step of measuring IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration of a sample derived from an HBV-infected patient, (2) comparing IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration with respective preset cut-off values, It is predicted that interferon treatment is likely to be effective when the λ3 concentration is equal to or higher than the preset cutoff value or exceeds the cutoff value and the HBs antigen concentration is equal to or lower than the preset cutoff value or less than the cutoff value. A method for treating a hepatitis B virus-infected patient can be carried out, which comprises the step of: (3) administering interferon to an HBV-infected patient whose interferon therapeutic effect is predicted. The HBV-infected patient is preferably an HBV-infected patient whose interferon therapeutic effect is judged to be effective.
［１−２］インターフェロン治療効果予測方法第２の実施態様
本発明のインターフェロン治療効果予測方法の別の実施態様としては、（１）ＨＢＶ感染患者由来検体のＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定する工程、及び（２）前記測定されたＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測し、そしてＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、を含む。
第２の実施態様においても、前記第１の実施態様の「インターフェロン治療」、「シークエンシャル療法」、「（１）ＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度の測定工程」と同様に行うことができる。また、「（２）予測工程」においても、先に「ＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較して、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測すること」、及び「ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測すること」を除いては、カットオフ値の設定などは、同様に実施することができる。[1-2] Second Embodiment of Predicting Effect of Interferon Therapeutic Effect In another embodiment of the predicting method of interferon therapeutic effect of the present invention, (1) IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration of a sample derived from an HBV-infected patient are measured. And (2) comparing the measured HBs antigen concentration with a preset cutoff value, and if the HBs antigen concentration is below or below the cutoff value, the interferon treatment may be effective. If it is predicted that the HBs antigen concentration is higher than the cutoff value, the IFN-λ3 concentration measured is further compared with a preset cutoff value, and the IFN-λ3 concentration is equal to or higher than or equal to the cutoff value. Predicting that interferon therapy is likely to be effective if the off value is exceeded.
The second embodiment can also be performed in the same manner as the "interferon treatment", "sequential therapy" and "(1) IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration measuring step" of the first embodiment. Also in the “(2) Prediction step”, the interferon treatment is effective when the HBs antigen concentration is below the cutoff value or less than the cutoff value by comparing the “HBs antigen concentration with the preset cutoff value”. If the HBs antigen concentration exceeds the cutoff value, the measured IFN-λ3 concentration is further compared with a preset cutoff value, and IFN-λ3 is determined. The setting of the cut-off value and the like can be performed in the same manner, except that "the interferon treatment is highly likely to be effective when the concentration is equal to or higher than the cut-off value or exceeds the cut-off value".
［２］Ｂ型肝炎治療用医薬組成物
本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物は、本発明のインターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して投与されることを特徴とするものである。
Ｂ型肝炎治療用医薬組成物は、有効成分としてインターフェロンを含む。本発明の医薬組成物に含まれるインターフェロンは、Ｂ型肝炎治療に用いられる限りにおいて、特に限定されるものではなく、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α、インターフェロンβ、又はインターフェロンλを挙げることができ、特に好ましくはＰＥＧ化インターフェロン−αである[2] Pharmaceutical composition for treating hepatitis B The pharmaceutical composition for treating hepatitis B of the present invention is predicted to be highly effective for interferon treatment by the method for predicting therapeutic effect of interferon of the present invention. It is characterized in that it is administered to a patient infected with hepatitis virus.
The pharmaceutical composition for treating hepatitis B contains interferon as an active ingredient. The interferon contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is used for treating hepatitis B, and examples thereof include interferon-α, pegylated interferon-α, interferon β, and interferon λ. And particularly preferably PEGylated interferon-α
本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物の投与量は、特に限定されるものではないが、例えばＰｅｇ−ＩＦＮ−α２ａであれば、５０μｇ〜４００μｇ／週を注射によって投与することが可能であり、好ましくは１００μｇ〜３００μｇ／週であり、より好ましくは１５０μｇ〜２５０μｇ／週である。投与期間も特に限定されるものではないが、例えば１２〜７２週であり、より好ましくは２４〜６０週であり、更に好ましくは３６〜４８週である。 Although the dose of the pharmaceutical composition for treating hepatitis B of the present invention is not particularly limited, for example, in the case of Peg-IFN-α2a, 50 μg to 400 μg/week can be administered by injection. , Preferably 100 μg to 300 μg/week, more preferably 150 μg to 250 μg/week. Although the administration period is not particularly limited, it is, for example, 12 to 72 weeks, more preferably 24 to 60 weeks, still more preferably 36 to 48 weeks.
本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物の投与剤型としては、特に限定がなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射剤、などを挙げることができるが、注射剤が好ましい。例えば、注射剤の調製においては、有効成分の他に、例えば、生理食塩水若しくはリンゲル液等の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナトリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、又は乳化剤などを任意に用いることができる。 The dosage form of the pharmaceutical composition for treating hepatitis B of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include powders, fine granules, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and extracts. Examples of the drug include oral agents such as pills, pills, and injections, and injections are preferable. For example, in the preparation of an injection, in addition to the active ingredient, for example, a water-soluble solvent such as physiological saline or Ringer's solution, a non-water-soluble solvent such as vegetable oil or fatty acid ester, an isotonicity agent such as glucose or sodium chloride, A solubilizing agent, a stabilizer, a preservative, a suspending agent, an emulsifier, or the like can be optionally used.
本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物は、限定されるものではないが、核酸アナログ製剤での治療の後に、インターフェロン治療を行うシークエンシャル療法において用いることが好ましい。核酸アナログ製剤、特にアデフォビル又はテノフォビルの投与により、ＨＢＶ感染患者においてＩＦＮ−λ３濃度が上昇するからである。すなわち、本発明のＢ型肝炎治療用医薬組成物は、アデフォビル、テノフォビル投与後にインターフェロンを投与する方法として用いることが好ましい。 The pharmaceutical composition for treating hepatitis B of the present invention is preferably, but not limited to, used in sequential therapy in which interferon treatment is performed after treatment with a nucleic acid analog preparation. This is because the administration of a nucleic acid analog preparation, particularly adefovir or tenofovir, increases the IFN-λ3 concentration in HBV-infected patients. That is, the pharmaceutical composition for treating hepatitis B of the present invention is preferably used as a method of administering interferon after administration of adefovir or tenofovir.
インターフェロンは、Ｂ型肝炎治療方法に用いることができる。Ｂ型肝炎治療方法は、前記ＩＦＮ治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して、インターフェロン投与する工程を含むことを特徴とする。
更に、インターフェロンは、前記ンターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者に対して投与されるＢ型肝炎治療用医薬組成物の製造のために使用することができる。
本発明のインターフェロンは、前記ンターフェロン治療効果予測方法によって、インターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測されたＢ型肝炎ウイルス感染患者の治療方法において使用するためのインターフェロンである。Interferon can be used in a method of treating hepatitis B. The hepatitis B treatment method is characterized by including the step of administering interferon to a hepatitis B virus-infected patient whose interferon treatment is predicted to be likely to be effective by the IFN treatment effect prediction method. ..
Further, interferon is produced by the method for predicting therapeutic effect of interferon, for producing a pharmaceutical composition for treating hepatitis B, which is administered to a patient infected with hepatitis B virus, which is predicted to be highly effective for interferon treatment. Can be used for.
The interferon of the present invention is an interferon for use in a method for treating a hepatitis B virus-infected patient, which is predicted to be highly effective for interferon treatment by the method for predicting therapeutic effect of interferon.
［３］インターフェロン治療効果予測キット
本発明のインターフェロン治療効果予測キットは、ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬及びＨＢｓ抗原濃度測定試薬を含む。
ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬としては、前記「［１］インターフェロン治療効果予測方法」の欄に記載のメジャーＩＬ−２８Ｂ及びマイナーＩＬ−２８Ｂに結合し、ＩＬ−２８Ａに結合しない抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ａ）又はその抗原結合性断片、又はメジャーＩＬ−２８Ｂに結合し、マイナーＩＬ−２８Ｂ及びＩＬ−２８Ａに結合しない抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体（Ｂ）又はその抗原結合性断片を含むものが好ましい。
前記モノクローナル抗体は、キットの測定方法に従って、担体に結合させてもよく、緩衝液に溶解させてもよい。例えば、担体としてはセファロース、セルロース、又はアガロース、などを挙げることができる。担体の形状も特に限定されるものではないが、粒子状のビーズ、プレート及びゲルなどの形状の担体を用いることができる。[3] Interferon therapeutic effect prediction kit The interferon therapeutic effect prediction kit of the present invention contains an IFN-λ3 concentration measuring reagent and an HBs antigen concentration measuring reagent.
As the IFN-λ3 concentration measuring reagent, an anti-IL-28B monoclonal antibody that binds to major IL-28B and minor IL-28B and does not bind to IL-28A described in the above-mentioned "[1] Method for predicting interferon therapeutic effect". (A) or an antigen-binding fragment thereof, or an anti-IL-28B monoclonal antibody (B) that binds to major IL-28B but does not bind to minor IL-28B and IL-28A or an antigen-binding fragment thereof is preferable. ..
The monoclonal antibody may be bound to a carrier or dissolved in a buffer according to the assay method of the kit. For example, the carrier can include sepharose, cellulose, or agarose. The shape of the carrier is not particularly limited, but carriers in the form of particles such as beads, plates and gels can be used.
また、前記ＩＦＮ−λ３濃度測定試薬の分析方法が、標識化抗体を用いる免疫学的手法（例えば、酵素免疫測定法、化学発光免疫測定法、蛍光抗体法、又は放射免疫測定法）の場合には、抗体は、標識物質で標識した標識化抗体又は標識化抗体断片の形態で含むことができる。標識物質の具体例としては、酵素としてペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、などを挙げることができる。酵素又は化学発光物質等の場合には、それ自体単独では測定可能なシグナルをもたらすことはできないため、それぞれ対応する適当な基質等を選択して含むことが好ましい。 Moreover, when the analysis method of the IFN-λ3 concentration measuring reagent is an immunological method using a labeled antibody (for example, enzyme immunoassay, chemiluminescence immunoassay, fluorescent antibody method, or radioimmunoassay). The antibody can be included in the form of a labeled antibody or a labeled antibody fragment labeled with a labeling substance. Specific examples of the labeling substance include peroxidase, alkaline phosphatase, β-D-galactosidase, and the like as enzymes. In the case of an enzyme, a chemiluminescent substance, or the like, it is not possible to produce a measurable signal by itself, and therefore it is preferable to select and include a corresponding appropriate substrate or the like.
ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）濃度測定試薬は、ＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を、標準物質として含むことができる。更に、本発明の試薬は、メジャー及びマイナーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定できる旨を明記した使用説明書、又はメジャーＩＬ−２８Ｂ（ＩＦＮ−λ３）を特異的に測定できる旨を明記した使用説明書を含むことができる。このような記載は、キットの容器に付されていてもよい。 The IL-28B(IFN-λ3) concentration measurement reagent can contain IL-28B(IFN-λ3) as a standard substance. Furthermore, the reagent of the present invention is a user manual stating that major and minor IL-28B (IFN-λ3) can be specifically measured, or that major IL-28B (IFN-λ3) can be specifically measured. Can be included. Such a description may be attached to the container of the kit.
ＨＢｓ抗原濃度測定試薬は、抗ＩＬ−２８Ｂモノクローナル抗体に代えて、ＨＢｓ抗原に特異的に結合する抗ＨＢｓ抗原抗体を含む以外は、ＩＬ−２８Ｂ濃度測定試薬と同様の構成の試薬を用いることができる。
また、ＨＢｓ抗原濃度測定方法のキットが市販されており、例えば、アーキテクトＨＢｓＡｇＱＴ（アボットジャパン）、ルミパルスＩＩＨＢｓＡｇ（富士レビオ）、コバスコアＨＢｓＡｇＩＩ−ＥＩＡ（ロシュ・ダイアグノスティックス）、エンザイグノストＨＢｓＡｇ５．０（デイドベーリング）などをＨＢｓ抗原濃度測定試薬として用いることができる。As the HBs antigen concentration measurement reagent, a reagent having the same configuration as the IL-28B concentration measurement reagent is used, except that the HBs antigen concentration measurement reagent contains an anti-HBs antigen antibody that specifically binds to the HBs antigen, instead of the anti-IL-28B monoclonal antibody. it can.
In addition, a kit for measuring HBs antigen concentration is commercially available, and for example, Architect HBsAgQT (Abbott Japan), Lumipulse IIHBsAg (Fujirebio), Cobascore HBsAgII-EIA (Roche Diagnostics), Enzygnost HBsAg5.0 ( Dade Behring) or the like can be used as the reagent for measuring the HBs antigen concentration.
更に、抗ＩＬ−２８Ｂ抗体及び抗ＨＢｓ抗体は、インターフェロン治療効果予測キットの製造のため使用することができる。 Furthermore, the anti-IL-28B antibody and the anti-HBs antibody can be used for producing an interferon therapeutic effect prediction kit.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but these do not limit the scope of the present invention.
《参考例１》
本参考例では、Ｂ型肝炎ウイルス感染患者の無症候性キャリア（ｎ＝８３）、非治療の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝３２）、ラミブジン治療の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝１）、エンテカビル治療の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝１０４）、及びアデフォビル又はテノフォビル治療（ラミブジン併用）の慢性肝炎患者又は肝硬変患者（ｎ＝１８）におけるＩＦＮ−λ３の血液中の濃度を測定した。<<Reference Example 1>>
In this reference example, asymptomatic carriers of hepatitis B virus-infected patients (n=83), untreated chronic hepatitis patients or cirrhosis patients (n=32), lamivudine-treated chronic hepatitis patients or cirrhosis patients (n=1) ), blood levels of IFN-λ3 in patients with chronic hepatitis or cirrhosis treated with entecavir (n=104), and patients with chronic hepatitis treated with adefovir or tenofovir (with lamivudine) or cirrhosis (n=18) ..
ＩＦＮ−λ３の測定は、特開２０１３−１３６５３０の実施例６に従って、以下のように行った。
モノクローナル抗体ＴＡ２６０２を終濃度が２μｇ／ｍＬになるように１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４：以下、ＨＢＳ緩衝液と称する）で希釈し、９６ウェルマイクロプレート（ヌンク社製）１ウェルにつき１００μＬずつ分注した。４℃で一晩静置後、ＨＢＳ緩衝液４００μＬを用いて２回洗浄し、０．１％カゼイン−Ｎａを含むＨＢＳ緩衝液（以下、ブロッキング液と称する）、４００μＬを添加し、更に室温で３０分静置した。
ブロッキング液除去後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＨＢＳ緩衝液（以下、洗浄液と称する）４００μＬを用いて２回洗浄した。０．１％カゼイン−Ｎａ、１％マウス血清、１％ＢＳＡ、及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＨＢＳ緩衝液（以下、希釈バッファーと称する）５０μＬに、検体又はメジャーＩＬ２８Ｂを希釈バッファーで０〜１０ｎｇ／ｍＬに希釈し、５０μＬずつウェルに加え、室温で１時間、攪拌しながら反応させた。洗浄液４００μＬで３回洗浄し、更にアルカリフォスファターゼ（ＡＰ）標識したモノクローナル抗体ＴＡ２６６４Ｆａｂ’フラグメントを、希釈バッファーで３０ｎｇ／ｍＬに希釈し、１００μＬずつ、各ウェルに添加し、室温で１時間攪拌しながら反応させた。反応後、前記洗浄液４００μＬで５回洗浄し、基質（CDP-star with Sapphire II）溶液５０μＬを加え、室温、暗所で、２０分間反応させた後、発光をSpectraMaxプレートリーダーで測定した。The measurement of IFN-λ3 was performed as follows according to Example 6 of JP2013-136530A.
Monoclonal antibody TA2602 was diluted with 10 mM HEPES buffer solution (pH 7.4: hereinafter referred to as HBS buffer solution) containing 150 mM NaCl to a final concentration of 2 μg/mL, and each well of 96-well microplate (Nunc) was diluted. Aliquots of 100 μL were dispensed. After standing at 4° C. overnight, it was washed twice with 400 μL of HBS buffer, and 400 μL of HBS buffer containing 0.1% casein-Na (hereinafter referred to as blocking solution) was added, and further at room temperature. Let stand for 30 minutes.
After removing the blocking solution, the plate was washed twice with 400 μL of an HBS buffer solution containing 0.05% Tween 20 (hereinafter referred to as a wash solution). 0 to 10 ng of a sample or major IL28B in a dilution buffer was added to 50 μL of an HBS buffer solution (hereinafter referred to as a dilution buffer) containing 0.1% casein-Na, 1% mouse serum, 1% BSA, and 0.05% Tween20. /ML, 50 μL of each was added to the wells, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour with stirring. After washing three times with 400 μL of the washing solution, the alkaline phosphatase (AP)-labeled monoclonal antibody TA2664Fab′ fragment was diluted to 30 ng/mL with a dilution buffer, 100 μL was added to each well, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour with stirring. Let After the reaction, the plate was washed 5 times with 400 μL of the above washing solution, 50 μL of a substrate (CDP-star with Sapphire II) solution was added, and after reacting for 20 minutes at room temperature in the dark, luminescence was measured with a SpectraMax plate reader.
アデフォビル又はテノフォビル治療を行った慢性肝炎患者又は肝硬変患者において、血清ＩＦＮ−λ３が、上昇する患者が多かった（図１）。
また、エンテカビル、又はアデフォビル若しくはテノフォビル治療を行った患者において、ＩＦＮ−λ３の濃度を、０ｐｇ／ｍＬ以上１ｐｇ／ｍＬ未満、１ｐｇ／ｍＬ以上５ｐｇ／ｍＬ未満、５ｐｇ／ｍＬ以上２０ｐｇ／ｍＬ未満、及び２０ｐｇ／ｍＬ以上に分けてグラフ化した（図２）。その結果、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬの患者の多くは、アデフォビル若しくはテノフォビル治療を行った患者であった。Among chronic hepatitis patients or cirrhosis patients treated with adefovir or tenofovir, serum IFN-λ3 was increased in many patients (FIG. 1).
In patients treated with entecavir, or adefovir or tenofovir, the concentration of IFN-λ3 is 0 pg/mL or more and less than 1 pg/mL, 1 pg/mL or more and less than 5 pg/mL, 5 pg/mL or more and less than 20 pg/mL, and The graph was divided into 20 pg/mL or more (FIG. 2). As a result, most of the patients with IFN-λ3 concentration of 20 pg/mL were patients who received adefovir or tenofovir treatment.
《実施例１》
本実施例では、核酸アナログ製剤の治療を行ったＨＢＶ感染患者８３人について、核酸アナログ製剤治療後（ＰＥＧ−ＩＦＮ投与直前）に、前記参考例１に従って、ＩＦＮ−λ３を測定し、ダナボット社アーキテクトＨＢｓＡｇ ＱＴを用いてＨＢｓ抗原を測定した。シークエンシャル療法として核酸アナログ製剤を中止した後、１週間に１回のＰＥＧ−ＩＦＮα、９０−１８０μｇの皮下注射を４８週間続けた。ＰＥＧ−ＩＦＮ終了時に効果判定のためにＨＢｓＡｇを測定した。結果を表１−１及び表１−２に示す。<<Example 1>>
In this example, IFN-λ3 was measured in 83 HBV-infected patients who had been treated with a nucleic acid analog preparation according to Reference Example 1 after treatment with the nucleic acid analog preparation (immediately before administration of PEG-IFN). HBsAg QT was used to measure HBsAg. After the nucleic acid analog preparation was discontinued as the sequential therapy, subcutaneous injection of 90-180 μg of PEG-IFNα once a week was continued for 48 weeks. HBsAg was measured at the end of PEG-IFN for effect determination. The results are shown in Tables 1-1 and 1-2.
《実施例２》
本実施例では、ＩＦＮλ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬとし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした。結果を図３に示す。
ＩＦＮ−λ３濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では、５人中４人が、ＰＥＧ−ＩＦＮ終了時にＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では３８．１％、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では３０．０％の確率で、ＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。しかしながら、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では、４．３％しかＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満には低下しなかった。
従って、インターフェロン治療前に、ＩＦＮ−λ３の濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定することにより、インターフェロンの治療効果を予測することが可能であった。<<Example 2>>
In this example, the cutoff value for IFNλ3 concentration was set to 20 pg/mL, and the cutoff value for HBs antigen concentration was set to less than 3 LogIU/mL. Results are shown in FIG.
Among HBV-infected patients with an IFN-λ3 concentration of 20 pg/mL or more and an HBs antigen concentration of less than 3 LogIU/mL, 4 out of 5 had the HBs antigen decreased to less than 2 LogIU/mL at the end of PEG-IFN. HBV infected patients with IFN-λ3 concentration of less than 20 pg/mL and HBs antigen concentration of less than 3 LogIU/mL are 38.1%, HBV with IFN-λ3 concentration of 20 pg/mL or more and HBs antigen concentration of 3 LogIU/m or more. In infected patients, there was a 30.0% chance that the HBsAg would fall below 2 LogIU/mL. However, in HBV-infected patients with IFN-λ3 concentration of less than 20 pg/mL and HBs antigen concentration of 3 LogIU/m or more, the HBs antigen concentration was reduced to less than 2 LogIU/mL by only 4.3%.
Therefore, it was possible to predict the therapeutic effect of interferon by measuring the IFN-λ3 concentration and the HBs antigen concentration before the interferon treatment.
《実施例３》
本実施例では、ＩＦＮλ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬとし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした。結果を図４に示す。
ＩＦＮ−λ３濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では、１１人中７人が、ＰＥＧ−ＩＦＮ終了時にＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ感染患者では２０．９％確率で、ＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した。しかしながら、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ以上、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では、ＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満に低下した患者はおらず、ＩＦＮ−λ３の濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、ＨＢｓ抗原濃度が３．５ＬｏｇＩＵ／ｍ以上のＨＢＶ感染患者では、４．０％しかＨＢｓ抗原が２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満には低下しなかった。
従って、ＩＦＮλ３濃度のカットオフ値を２０ｐｇ／ｍＬとし、ＨＢｓ抗原濃度のカットオフ値を３．５ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした場合も、インターフェロン治療前に、ＩＦＮ−λ３の濃度及びＨＢｓ抗原濃度を測定することにより、インターフェロンの治療効果を予測することが可能であった。<<Example 3>>
In this example, the cutoff value for IFNλ3 concentration was set to 20 pg/mL, and the cutoff value for HBs antigen concentration was set to less than 3.5 LogIU/mL. The results are shown in Fig. 4.
Among HBV-infected patients with IFN-λ3 concentration of 20 pg/mL or more and HBs antigen concentration of less than 3.5 LogIU/mL, 7 out of 11 had HBs antigen decreased to less than 2 LogIU/mL at the end of PEG-IFN. In HBV-infected patients whose IFN-λ3 concentration was less than 20 pg/mL and HBs antigen concentration was less than 3.5 LogIU/mL, there was a 20.9% probability that the HBs antigen was reduced to less than 2 LogIU/mL. However, in the HBV-infected patients with IFN-λ3 concentration of 20 pg/mL or more and HBs antigen concentration of 3.5 LogIU/m or more, there is no patient whose HBs antigen has decreased to less than 2 LogIU/mL, and the concentration of IFN-λ3 is 20 pg/mL. In HBV-infected patients with a HBs antigen concentration of 3.5 LogIU/m or more, the HBs antigen level was lowered to less than 2 LogIU/mL by only 4.0%.
Therefore, even when the cutoff value of IFNλ3 concentration is 20 pg/mL and the cutoff value of HBs antigen concentration is less than 3.5 LogIU/mL, the IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration are measured before the interferon treatment. Thus, it was possible to predict the therapeutic effect of interferon.
《実施例４》
本実施例では、更にＰＥＧ−ＩＦＮを用いたシークエンシャル療法を行った６９人の患者について、治療の予後、並びにＩＦＮλ３及びその他のパラメータを解析した。ＨＢｓ抗原の減少について、０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上、又は０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年未満の２つのグループに分けて解析した。患者はラミブジン（ｎ＝１）、エンテカビル（ｎ＝４３）、又はアデフォビル（ｎ＝２４）の治療を受けた患者であった。<<Example 4>>
In this example, the prognosis of treatment, and IFNλ3 and other parameters were analyzed in 69 patients who were further subjected to sequential therapy with PEG-IFN. The reduction of HBs antigen was analyzed in two groups of 0.6 log IU/mL/year or more or less than 0.6 log IU/mL/year. Patients were patients treated with lamivudine (n=1), entecavir (n=43), or adefovir (n=24).
表２に示すように、ＨＢｓ抗原の減少が０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上の患者は、高い血清γ−ＧＴＰ、低いＨＢｓ抗原、低いＨＢＶ ＤＮＡ、高いアデフォビルによる治療の割合、及び高いＩＦＮ−λ３レベルを示した。
多変量解析により、ＰＥＧ−ＩＦＮ治療開始時において、ＨＢｓ抗原が２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満及びＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ以上の患者において、ＨＢｓ抗原の減少が０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上となる有効率が高いことが分かった。図５に、ＨＢｓ抗原を２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満、又は２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ以上、そしてＩＦＮ−λ３レベルを１５ｐｇ／ｍＬ未満、又は１５ｐｇ／ｍＬ以上の４つの組み合わせに分けて、ＨＢｓ抗原の減少の０．６ｌｏｇＩＵ／ｍＬ／年以上の治療効果が有効な割合を示した。
ＨＢｓ抗原が、２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ未満の場合、ＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ未満及びＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ以上のどちらのグループも、約４０％の治療効果の有効率を示した。一方、ＨＢｓ抗原が、２．９ｌｏｇＩＵ／ｍＬ以上の場合、ＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ以上のグループでは、約４０％の治療効果の有効率を示した。しかし、ＩＦＮ−λ３レベルが１５ｐｇ／ｍＬ未満のグループでは、１０％以下の治療効果の有効率であった。As shown in Table 2, patients with a reduction in HBsAg of 0.6 log IU/mL/year or higher had high serum γ-GTP, low HBsAg, low HBV DNA, high adefovir treatment rates, and high IFN-λ3. Showed the level.
Multivariate analysis showed that at the beginning of PEG-IFN treatment, HBsAg decreased by 0.6logIU/mL/year or more in patients with HBsAg less than 2.9logIU/mL and IFN-λ3 level of 15pg/mL or more. It turns out that the effective rate is high. FIG. 5 shows reduction of HBs antigen by dividing HBs antigen into four combinations of less than 2.9 log IU/mL, or 2.9 log IU/mL, and IFN-λ3 levels of less than 15 pg/mL, or 15 pg/mL or more. The therapeutic effect of 0.6 log IU/mL/year or more was effective.
When the HBs antigen was less than 2.9 log IU/mL, both the groups having IFN-λ3 level of less than 15 pg/mL and IFN-λ3 level of 15 pg/mL or more showed effective rate of therapeutic effect of about 40%. .. On the other hand, when the HBs antigen was 2.9 log IU/mL or more, the effective rate of the therapeutic effect was about 40% in the group in which the IFN-λ3 level was 15 pg/mL or more. However, in the group where the IFN-λ3 level was less than 15 pg/mL, the effective rate of the therapeutic effect was 10% or less.
本発明によれば、インターフェロンの治療効果を予め予測することができ、インターフェロン治療を行うか、または核酸アナログ製剤を続けるかの判断材料を提供することができる。本発明の方法によって、インターフェロン治療の治療費を抑制することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, the therapeutic effect of interferon can be predicted in advance, and it is possible to provide a material for determining whether to perform interferon treatment or continue a nucleic acid analog preparation. By the method of the present invention, the treatment cost of interferon treatment can be suppressed.
Although the present invention has been described above according to the specific mode, modifications and improvements obvious to those skilled in the art are included in the scope of the present invention.
Claims (8)
（２）前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度及びＨＢｓ抗原濃度をそれぞれの予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超え、且つＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、
を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法。 (1) measuring the IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration of a blood, serum, or plasma sample derived from an HBV-infected patient treated with a nucleic acid analog preparation ; and (2) the measured IFN-λ3 concentration and HBs antigen. The concentration is compared with each preset cutoff value, and IFN-λ3 concentration is above or above the cutoff value and HBs antigen concentration is below or below the cutoff value and interferon treatment is performed. A process that is expected to be effective,
A method for predicting the therapeutic effect of interferon, which comprises:
（２）前記測定されたＨＢｓ抗原濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値以下又はカットオフ値未満の場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測し、そしてＨＢｓ抗原濃度がカットオフ値を超える場合には、更に前記測定されたＩＦＮ−λ３濃度を予め設定したカットオフ値と比較し、ＩＦＮ−λ３濃度がカットオフ値以上若しくはカットオフ値を超える場合にインターフェロン治療が有効である可能性が高いと予測する工程、
を含むことを特徴とする、インターフェロン治療効果予測方法。 (1) a step of measuring IFN-λ3 concentration and HBs antigen concentration of a blood, serum, or plasma sample derived from an HBV-infected patient treated with a nucleic acid analog preparation ; and (2) the measured HBs antigen concentration is preset. Predict that interferon treatment is likely to be effective when the HBs antigen concentration is below the cutoff value or below the cutoff value, as compared to the cutoff value, and when the HBs antigen concentration exceeds the cutoff value. , Further comparing the measured IFN-λ3 concentration with a preset cutoff value, and predicting that interferon treatment is likely to be effective when the IFN-λ3 concentration is at or above the cutoff value Process,
A method for predicting the therapeutic effect of interferon, which comprises:
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