JP6738090B2 - 不斉ブロモラクトン化触媒及びキラルブロモラクトンの合成方法 - Google Patents
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Description
式(1)
(2) 多置換オレフィンを有するカルボン酸からキラルブロモラクトンを合成する触媒である、(1)に記載の触媒。
(3) 前記キラルブロモラクトンは、6員環ラクトンである、(1)又は(2)に記載の触媒。
(4) 光学活性である、(1)〜(3)のいずれかに記載の触媒。
(5) 軸不斉に基づく光学活性体である、(1)〜(4)のいずれかに記載の触媒。
(6) 前記Aは、以下から選択される、(1)〜(5)のいずれかに記載の触媒。
(7) 前記R10は、メチル基以上の電子供与性を有する基である、(1)〜(6)のいずれかに記載の触媒。
(8) キラルブロモラクトンの合成方法であって、
(1)〜(7)のいずれかに記載のピリジルリン酸アミド化合物及びブロモ化剤の存在下で、多置換オレフィンを有するカルボン酸からキラルブロモラクトンを合成する工程、を備える、方法。
(9) 前記多置換オレフィンは、3置換オレフィンである、(8)に記載の方法。
(10) 前記キラルブロモラクトンは、6員環ラクトンである、(8)又は(9)8に記載の方法。
本開示のピリジルリン酸アミド(以下、単に本化合物ともいう。)は、以下の一般式(1)で表される。式中Aは、本化合物にキラリティを提供するユニット(不斉源)である。したがって、式(1)で表される化合物は、キラルな化合物であり、R体又はS体のいずれかを示しうる。以下の説明においては、まず、本化合物について説明し、さらに本化合物について説明する。
R1は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換シリル基を示す。
R1で表されるアルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい。アルキル基としては、例えば炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6の直鎖又は分岐もしくは環状のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、セチル基、ステアリル基等の直鎖又は分岐のアルキル基;シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基等が挙げられる。
これらアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、ニトロ基、メルカプト基、三置換シリル基及びハロゲン原子等が挙げられる。特にニトロ基やトリフルオロメチル基等の電気吸引性の基であることが好ましい。これらの置換基の置換位置は、本化合物が不斉求核反応の触媒活性を有する限りいずれであってもよいが、後述するように、例えばR1の炭化水素基がフェニル基でその置換基が電子吸引性の基である場合には、フェニル基の2位及び/又は4位であることが好ましい。
R1で表されるアルケニル基としては、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6の直鎖あるいは分岐してもよい鎖状又は環状のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−シクロペンテニル基、3−シクロペンテニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、1−シクロヘキセニル基、3−シクロヘキセニル基等が挙げられる。
R1で表されるアルキニル基としては、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6の、直鎖又は分岐していてもよいアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基等が挙げられる。
R1で表されるアリール基としては、具体的には、アルキル基の置換基としてのアリール基として前記したようなアリール基が挙げられる。
R1で表される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、アルコキシカルボニル基及び置換アルコキシカルボニル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数2〜20のアルコキシカルボニル基が挙げられ、その具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、2−エチルヘキシルオキシカルボニル基、ラウリルオキシカルボニル基、ステアリールオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
R1で表される置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基としては、アリールオキシカルボニル基及び置換アリールオキシカルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル基としては、例えば炭素数7〜20のアリールオキシカルボニル基が挙げられ、その具体例としては、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
R1で表される置換シリル基としては、例えば、シリル基の3個の水素原子がアルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、置換されたアラルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基等の置換基で置換された三置換シリル基が挙げられる。アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、置換されたアラルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基としては、アルキル基の置換基として前記した各基と同じであってよい。
R2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は水酸基を示す。ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基についてはR1におけるのと同義である。
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は水酸基を示す。置換基を有していてもよい炭化水素基についてはR1におけるのと同義である。
R4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示す。置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭化水素基についてはR1におけるのと同義である。
R4で表される置換基を有していてもよいアルコキシル基としては、アルコキシ基及び置換アルコキシル基が挙げられる。アルコキシル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数2〜20のアルコキシ基が挙げられ、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキキシ基、n−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、2−エチルヘシルオキシ基、ラウリルオキシ基、ステアリルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R4で表される置換基を有していてもよいアリールオキシ基としては、アリールオキシ基及び置換アリールオキシ基が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えば炭素数7〜20のアリールオキシ基が挙げられ、その具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を示す。置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基及び置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基については、それぞれR1におけるのと同義である。
R6は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ただし、同一炭素原子に結合する2つのR6の少なくとも一方が置換基を有していてもよい炭化水素基である。置換基を有していてもよい炭化水素基は、R1におけるのと同義である。
本化合物は、当業者であれば、適宜公知の合成方法に倣って本化合物及び本化合物を合成することができる。
光学活性3,3’-フェニル置換ビナフトールに対し、CH2Cl2中、トリエチルアミン等の塩基、DMAP等の存在下、オキシ塩化リンなどの公知のリン酸化剤を作用させる条件にて反応させた後、アセトニトリル、2-アミノピリジンを加えることで目的のピリジルリン酸アミドを得ることができる。すなわち、ナフトール誘導体及びDMAPに塩化メチレンを加えて撹拌し、冷却後、オキシ塩化リン、トリエチルアミンを加え、室温で1時間程度撹拌する。その後、アセトにトリル等で溶解した2−アミノピリジンを加えて、撹拌し、その後、精製水を加えて反応を停止し、水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を洗浄乾燥し、吸引ろ過する。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムにて精製し、目的のピリジルリン酸アミドを得ることができる。
本化合物は、キラルブロモラクトンを合成する不斉合成反応の有機触媒として用いることができる。
本不斉合成反応において、基質化合物として、多置換オレフィンを有するカルボン酸(多置換アルケニルカルボン酸)を用いることができる。多置換アルケニルカルボン酸としては、例えば、以下の式で表されるアルケニルカルボン酸を用いることができる。アルケニルカルボン酸としては、R21、R22及びR23のうち、いずれか1が水素以外、すなわち、置換され、残りが水素原子である二置換アルケニルカルボン酸が挙げられる。また、多置換アルケニルカルボン酸としては、R21とR22、R21とR23との2つが水素原子以外の基で置換され、残部が水素原子である三置換アルケニルカルボン酸(それぞれZ体及びE体)や、R22とR23が水素原子以外の基で置換され、残部が水素原子である三置換アルケニルカルボン酸が挙げられる。
R21、R22、R23で表される置換されていてもよいアルキニル基としては、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6の、直鎖又は分岐していてもよいアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基等が挙げられる。
R21、R22、R23で表される置換されていてもよいアリール基としては、特に限定するものではないが、例えば炭素数6〜20のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、ビフェニル基、ターフェニル基等が挙げられる。
R21、R22、R23で表される置換されていてもよいアラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも1個の水素原子が上記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数7〜12のアラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、2−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、3−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
本不斉合成反応においては、公知のブロモ化剤から好適なブロモ化剤を適宜選択して用いることができる。ブロモ化剤としては、例えば、以下の式で表される化合物を用いることができる。N−Br結合を有するブロモ化剤、C−Br結合を有するブロモ化剤、P−Br又はS−Brなど結合を有するブロモ化剤等が挙げられる。
本開示によれば、新規なキラルブロモラクトンが提供される。例えば、第1の態様のキラルブロモラクトンとしては、以下の式で表される5員環ブロモラクトンが挙げられる。
本実施例では、光学活性ビナフトール誘導体とアミノピリジン誘導体とのリン酸基を介した縮合反応により、キラルピリジルリン酸アミドを合成した。すなわち、既知の光学活性3,3’-置換ビナフトールに対し、CH2Cl2中トリエチルアミン、DMAP存在下、オキシ塩化リンを作用させる条件にて反応させた後、アセトニトリル、2-アミノピリジンを加えることで目的のピリジルリン酸アミド1a-dを合成した。以下に本実施例における合成スキーム1及び各種置換基を示す。
スキーム1に示す各種の置換基Arを有する(R)-3,3’-Ar2-1,1’-bi-2-naphthol (1 eq.)、DMAP (1.2 eq.)を乾燥した反応容器に量り入れ、Ar置換する。Dry CH2Cl2 (0.2 M)を加えて撹拌し、0 °Cに冷却後、dry Et3N (4.2 eq.)、POCl3 (1.2 eq.)を加え、室温で1時間撹拌する。その後、dry acetonitrile (0.2 M)で溶かした2-aminopyridines (1.5-2.0 eq.)を加えover night撹拌する。精製水を加えて反応を停止し、水層をCH2Cl2で抽出し、有機層をbrineで洗浄、Na2SO4で乾燥、吸引ろ過する。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムにて精製し、各種ピリジルリン酸アミドを得た。
標準条件として、実施例1で合成した各種ピリジルリン酸アミド10 mol%, N−ブロモスクしミド(NBS )(1.2 当量)、トルエンを用いて、各種の三置換オレフィンを有するカルボン酸(0.025 M)を用いて、以下に示すスキーム2に従いキラルブロモラクトンを合成した。
実施例2におけるエントリ1の条件に準じて、以下のスキーム3のエントリ1〜10に示す各種の基質化合物から、化合物1aを用いて5員環キラルブロモラクトンを合成した。
実施例2におけるエントリ1の条件に準じて、以下のスキーム4のエントリ1〜10に示す各種の基質化合物から、化合物1aを用いて6員環キラルブロモラクトンを合成した。
Claims (8)
- 多置換オレフィンを有するカルボン酸から前記不斉6員環ブロモラクトンを合成するための触媒である、請求項1に記載の触媒。
- 光学活性である、請求項1又は2に記載の触媒。
- 軸不斉に基づく光学活性体である、請求項1〜3のいずれかに記載の触媒。
- 前記Aは、以下から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の触媒。
- 前記R10は、メチル基以上の電子供与性を有する基である、請求項1〜5のいずれかに記載の触媒。
- 不斉6員環ブロモラクトンの合成方法であって、
請求項1〜7のいずれかに記載のピリジルリン酸アミド化合物及びブロモ化剤の存在下で、多置換オレフィンを有するカルボン酸から不斉6員環ブロモラクトンを合成する工程、を備える、方法。 - 前記多置換オレフィンは、3置換オレフィンである、請求項7に記載の方法。
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