JP6399652B2 - キラルピリジニウムリン酸アミド及びその利用 - Google Patents
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(式中、Aは不斉源を表し、R10は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、R11は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。)
で表されるピリジニウムリン酸アミド化合物。
(2) 光学活性である、(1)に記載のピリジニウムリン酸アミド化合物。
(3) 軸不斉に基づく光学活性体である、(2)に記載のピリジニウムリン酸アミド化合物。
(4) 前記Aは、以下から選択される、(1)〜(3)のいずれかに記載のを有するピリジニウムリン酸アミド化合物。
(5)(1)〜(4)のいずれかに記載のピリジニウムリン酸アミド化合物である不斉合成反応用触媒。
(6)(1)〜(4)のいずれかに記載のピリジニウムリン酸アミド化合物と、
以下の式(2)
(式中、Aは不斉源を表し、R10は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、R11は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。)
で表されるピリジンリン酸アミド化合物とを含む不斉合成反応用触媒組成物。
(7)(1)〜(4)ののいずれかに記載のピリジニウムリン酸アミド化合物の存在下で行う不斉合成反応。
(8) さらに、以下の式(2)
(式中、Aは不斉源を表し、R10は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、R11は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。)で表わされるピリジンリン酸アミド化合物の存在下で行う、(7)に記載の不斉合成反応。
本開示のピリジニウムリン酸アミド化合物(以下、単に本イオン性化合物ともいう。)は、以下の一般式(1)で表される。式中Aは、本化合物にキラリティを提供するユニット(不斉源)である。したがって、式(1)で表される化合物は、キラルな化合物であり、R体又はS体のいずれかを示しうる。なお、本イオン性化合物は、後述するように、式(2)で表される、イオン化していない(塩を構成していない)状態のキラルピリジルリン酸アミド(以下、単に、本化合物ともいう。)をイオン化して得ることができる。以下の説明においては、まず、本化合物について説明し、さらに本イオン性化合物について説明する。
R1は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換シリル基を示す。
R1で表されるアルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい。アルキル基としては、例えば炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6の直鎖又は分岐もしくは環状のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、セチル基、ステアリル基等の直鎖又は分岐のアルキル基;シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基等が挙げられる。
これらアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、ニトロ基、メルカプト基、三置換シリル基及びハロゲン原子等が挙げられる。特にニトロ基やトリフルオロメチル基等の電気吸引性の基であることが好ましい。これらの置換基の置換位置は、本化合物が不斉求核反応の触媒活性を有する限りいずれであってもよいが、後述するように、例えばR1の炭化水素基がフェニル基でその置換基が電子吸引性の基である場合には、フェニル基の2位及び/又は4位であることが好ましい。
R1で表されるアルケニル基としては、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6の直鎖あるいは分岐してもよい鎖状又は環状のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−シクロペンテニル基、3−シクロペンテニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、1−シクロヘキセニル基、3−シクロヘキセニル基等が挙げられる。
R1で表されるアルキニル基としては、炭素数2〜15、好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6の、直鎖又は分岐していてもよいアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基等が挙げられる。
R1で表されるアリール基としては、具体的には、アルキル基の置換基としてのアリール基として前記したようなアリール基が挙げられる。
R1で表される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、アルコキシカルボニル基及び置換アルコキシカルボニル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数2〜20のアルコキシカルボニル基が挙げられ、その具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、2−エチルヘキシルオキシカルボニル基、ラウリルオキシカルボニル基、ステアリールオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
R1で表される置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基としては、アリールオキシカルボニル基及び置換アリールオキシカルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル基としては、例えば炭素数7〜20のアリールオキシカルボニル基が挙げられ、その具体例としては、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
R1で表される置換シリル基としては、例えば、シリル基の3個の水素原子がアルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、置換されたアラルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基等の置換基で置換された三置換シリル基が挙げられる。アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、アラルキル基、置換されたアラルキル基、アルコキシ基、置換されたアルコキシ基としては、アルキル基の置換基として前記した各基と同じであってよい。
R2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は水酸基を示す。ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基についてはR1におけるのと同義である。
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は水酸基を示す。置換基を有していてもよい炭化水素基についてはR1におけるのと同義である。
R4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示す。置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭化水素基についてはR1におけるのと同義である。
R4で表される置換基を有していてもよいアルコキシル基としては、アルコキシ基及び置換アルコキシル基が挙げられる。アルコキシル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数2〜20のアルコキシ基が挙げられ、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキキシ基、n−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、2−エチルヘシルオキシ基、ラウリルオキシ基、ステアリルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R1で表される置換基を有していてもよいアリールオキシ基としては、アリールオキシ基及び置換アリールオキシ基が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えば炭素数7〜20のアリールオキシ基が挙げられ、その具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を示す。置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基及び置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基については、それぞれR1におけるのと同義である。
R6は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ただし、同一炭素原子に結合する2つのR6の少なくとも一方が置換基を有していてもよい炭化水素基である。置換基を有していてもよい炭化水素基は、R1におけるのと同義である。
本化合物及び本イオン性化合物は、当業者であれば、適宜公知の合成方法に倣って本化合物及び本イオン性化合物を合成することができる。
光学活性3,3’-フェニル置換ビナフトールに対し、CH2Cl2中、トリエチルアミン等の塩基、DMAP等の存在下、オキシ塩化リンなどの公知のリン酸化剤を作用させる条件にて反応させた後、アセトニトリル、2-アミノピリジンを加えることで目的のピリジルリン酸アミドを得ることができる。すなわち、ナフトール誘導体及びDMAPに塩化メチレンを加えて撹拌し、冷却後、オキシ塩化リン、トリエチルアミンを加え、室温で1時間程度撹拌する。その後、アセトにトリル等で溶解した2−アミノピリジンを加えて、撹拌し、その後、精製水を加えて反応を停止し、水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を洗浄乾燥し、吸引ろ過する。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムにて精製し、目的のピリジンリン酸アミドを得ることができる。
本イオン性化合物を不斉ディールス・アルダー反応等の不斉合成反応の有機触媒として用いることができる。
本イオン性化合物によれば、アミドジエン類などのジエンと不飽和アルデヒド化合物などのジエノフィルから、医薬、農薬及び化学品等及びその合成中間体として有用なアミドアルデヒド類等を不斉ディールス・アルダー反応により製造する際に、有効な触媒として使用することができる。当業者は、本イオン性化合物における不斉源の選択、不斉源における置換基の選択、不制限以外における置換基の選択ほか、基質の種類、合成条件(温度、時間、溶媒等)を適宜選択することで、不斉ディールス・アルダー反応を実現できる。
スキーム1に示す各種の置換基Arを有する(R)-3,3’-Ar2-1,1’-bi-2-naphthol (1 eq.)、DMAP (1.2 eq.)を乾燥した反応容器に量り入れ、Ar置換する。Dry CH2Cl2 (0.2 M)を加えて撹拌し、0 °Cに冷却後、dry Et3N (4.2 eq.)、POCl3(1.2 eq.)を加え、室温で1時間撹拌する。その後、dry acetonitrile (0.2 M)で溶かした2-aminopyridines (1.5-2.0 eq.)を加えover night撹拌する。精製水を加えて反応を停止し、水層をCH2Cl2で抽出し、有機層をbrineで洗浄、Na2SO4で乾燥、吸引ろ過する。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムにて精製し、目的物を得た。
よく乾燥させたナスフラスコにピリジルリン酸アミドを量り入れ、Ar置換し、dry CH2Cl2 (0.5 M)、0.2 M HX in CH2Cl2 (1.5 eq.)を加え10分撹拌する。結晶が析出するまでdry hexaneを加え、さらに10分撹拌する。析出した結晶をhexane/Et2O=4:1で洗浄後ろ取し、乾燥させ、白色固体を得た。図8〜11に、得られた化合物の構造式、収率、目的物の外観、NMRデータ、MSデータ等を示す。
TLCでマレイミド3aの消失を確認後、反応液を直接シリカゲルカラムで精製する(30% EtOAc in Hexane)。目的物4aが白色固体を得た。得られた固体の一部をEtOH/Hexaneに溶解させ、キラルHPLC分析を行うことで鏡像体過剰率を算出した (Chiralpak OJ-H, EtOH/Hexane=40/60, 1.0mL/min)。結果を以下に示す。
Claims (7)
- 式(1)
で表され、
前記Aは、
から選択される、ピリジニウムリン酸アミド化合物。 - 光学活性である、請求項1に記載のピリジニウムリン酸アミド化合物。
- 軸不斉に基づく光学活性体である、請求項2に記載のピリジニウムリン酸アミド化合物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のピリジニウムリン酸アミド化合物である不斉合成反応
用触媒。 - 請求項1〜3のいずれかに記載のピリジニウムリン酸アミド化合物と、
以下の式(2)
で表され、
前記Aは、
から選択されるピリジンリン酸アミド化合物とを含む、不斉合成反応用触媒組成物。 - 請求項1〜3のいずれかに記載のピリジニウムリン酸アミド化合物の存在下で行う不斉合成反応。
- さらに、以下の式(2)
で表され、
前記Aは、
から選択されるピリジンリン酸アミド化合物の存在下で行う、請求項6に記載の不斉合成反応。
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