JP6732536B2 - 密封された検査対象の評価方法及び評価装置 - Google Patents

Description

本発明は、密封パッケージを含む検査対象を評価する方法及び評価装置に関し、例えば、密封された医薬品や食品等の検査対象における水分吸収量や酸素との反応量等を評価するのに適した評価方法及び評価装置に関する。

例えば、医薬品は、通常、ＰＴＰ包装やピロー包装等の密封パッケージで密封されている。しかし、密封パッケージでも僅かに通気性があったり、微細な欠陥孔が形成されていたりすることがある。そうすると、長期間かけて空気によって変質し、特に空気中の水分や酸素等によって変質して、効能が衰えるおそれがある。
従来、この種医薬品を品質保証するために、任意に抜き取ったサンプルを所定の試験環境（例えば４０℃、９０％ＲＨ等）に所定時間置くことで、水分吸収量を実測していた。実測期間は例えば１ヶ月〜数ヶ月程度であった。

特許文献１には、製品に水分等の検知センサを設け、製品の水分吸収量等を実測することで、製品の有効期限を管理している。

特表２０１２−５２９０３０号公報（［００４０］等）

前記実測による水分吸収量等の評価は、長期間を要する。また、抜き取り検査においては、不良判定が出た場合、そのサンプルに対応するロットはすべて不良として扱うために無駄が多い。

前記問題点を解決するために、本発明方法は、密封パッケージを含む検査対象の評価方法であって、
前記検査対象に試験圧を印加することによって前記検査対象における漏れを測定し、
変質惹起物質が孔を通して拡散する際の前記孔の大きさと拡散流量との相関関係と、前記測定結果とに基づいて、前記変質惹起物質の前記検査対象への浸入流量を評価することを特徴とする。

また、本発明方法は、密封パッケージを含む検査対象の評価方法であって、
変質惹起物質が孔を通して拡散する際の前記孔の大きさと拡散流量との相関関係と、前記検査対象に試験圧を印加して得られた漏れの測定結果とに基づいて、前記変質惹起物質の前記検査対象への浸入流量を評価することを特徴とする。

本発明装置は、密封パッケージを含む検査対象の評価装置であって、
前記検査対象に試験圧を印加することによって前記検査対象における漏れを測定する測定部と、
変質惹起物質が孔を通して拡散する際の前記孔の大きさと拡散流量との相関関係と、前記測定結果とに基づいて、前記変質惹起物質の前記検査対象への浸入流量を評価する評価処理部と、
を備えたことを特徴とする。

検査対象の密封パッケージに僅かな通気性があったり微細な欠陥孔が形成されていたりすると、試験圧の印加によって漏れが発生する。漏れの大きさは、試験圧の他、通気性の度合や欠陥孔の大きさに依存する。言い換えると、試験圧及び漏れの大きさから密封パッケージの通気性の度合や欠陥孔の大きさを推定できる。密封パッケージに仮想孔（リーク孔）が形成されているものと仮定することで、通気性の度合及び欠陥孔の大きさを仮想孔の大きさに置き換えることができる。仮想孔の断面形状は真円と仮定することが好ましい。また、仮想孔の長さは、密封パッケージの厚みと等しいとすることが好ましい。
更に、変質惹起物質が孔を通して拡散する際の拡散流量は、前記孔の大きさと一定の相関関係がある。ひいては、変質惹起物質が検査対象内に浸入する流量は、前記仮想孔の大きさ（断面積及び長さ）と一定の相関関係がある。すなわち、前記浸入流量は、前記仮想孔の断面積及び長さと前記変質惹起物質の拡散係数とに依存し、フィックの法則等の物質拡散原理に基づく相関関係の理論式（後述の式３参照）を用いて推定できる。また、孔の大きさと変質惹起物質の拡散流量との相関関係を予め実験によって取得しておき、この相関関係の実験データと、前記漏れの測定結果から推定される前記仮想孔の大きさとに基づいて、変質惹起物質の検査対象への浸入流量を推定（評価）してもよい。漏れの測定結果から仮想孔の大きさを推定する処理と、仮想孔の大きさと前記相関関係から浸入流量を推定する処理とを順次、別工程で行ってもよく、前記２つの処理をまとめることで、漏れの測定結果と前記相関関係から直接的に（仮想孔の大きさを算出することなく）浸入流量を推定する処理を行なってもよい。後者の方法においても、漏れの測定結果と浸入流量とを結び付ける限り、漏れの測定結果から仮想孔の大きさを推定する処理部分を内在しているものと言える。

取得した推定の浸入流量は、検査対象における変質惹起物質の吸収量ないしは変質惹起物質との反応量を評価する指標となる。或いは、推定浸入流量は、検査対象の品質評価の指標となり得る。例えば、推定浸入流量を用いて、品質保証期間の満了時（使用期限、消費期限、賞味期限含む）まで検査対象の品質が維持されることを保証したり、品質保証期間の満了時まで検査対象の品質が維持されるか否かを判定したり、判定のための閾値を設定したり、変質惹起物質の検査対象内への拡散量が許容量に達するまでの品質維持時間ないしは品質保証期間を設定したりできる。
検査対象としては、医薬品の他、食品等が挙げられる。
変質惹起物質としては、空気中の水分（水蒸気）や酸素等が挙げられる。

本発明によれば、変質惹起物質の検査対象への浸入流量の評価を極めて短時間で行うことができる。例えば、医薬品や食品等の検査対象における水分吸収量や酸素との反応量等の評価を短時間で行うことができる。また、検査対象を全数検査することも可能である。

図１は、本発明の一実施形態に係る評価装置の回路構成図である。 図２は、前記評価装置による検査対象の評価方法を示すフローチャートである。 図３は、前記評価装置の測定工程における弁動作を示すタイムチャートである。

以下、本発明の一実施形態を図面にしたがって説明する。
図１に示すように、この実施形態の検査対象９は、医薬品である。検査対象９は、内容物である対象物本体９０と、密封パッケージ９１を含む。密封パッケージ９１は、ＰＴＰ包装であるが、これに限られず、ピロー包装等の他の密封包装であってもよい。密封パッケージ９１内に対象物本体９０が密封状態で収容されている。対象物本体９０は、例えば錠剤などの医薬本体である。対象物本体９０は、水分を吸収すると品質劣化等の変質を惹き起こす性質を有している。検査対象９の周りの空気すなわち雰囲気ガス中の水分（水蒸気）は、対象物本体９０に対し変質惹起物質となる。

図１に示すように、評価装置１によって、検査対象９の評価が行われる。ここで、評価内容には、検査対象９内への変質惹起物質の推定浸入流量の算出が含まれる。更に、評価内容として、前記推定浸入流量を用いた検査対象９の品質判定、検査対象９の品質維持期間の推定、検査対象９の品質保証期間の決定、検査対象９の品質判定のための閾値設定等が含まれていてもよい。

図１に示すように、評価装置１は、測定部２と、評価処理部３を備えている。測定部２は、測定回路１０と、検査容器２０（検査対象収納部）を含む。測定回路１０は、試験圧路１１と、タンク１２と、差圧路１４と、差圧計１５を有している。

試験圧路１１の上流端に圧力供給路１７を介して圧力源４が接続されている。圧力供給路１７にはレギュレータ３１及び圧力供給路開閉弁３７が設けられている。圧力源４は、コンプレッサ等の正圧源でもよく、真空ポンプ等の負圧源でもよい。圧力源４の圧力媒体は、通常、乾燥空気である。密封パッケージ９１に応じて、正圧源にするか負圧源にするかを選択してもよい。例えば、ＰＴＰ包装等の場合、負圧にすることで膨張して封止部が剥がれるおそれがあるときは、正圧源を選択することが好ましい。

試験圧路１１によってタンク１２と検査容器２０とが接続されている。タンク１２には、直圧計からなる試験圧計１３が設けられている。試験圧路１１には試験圧路開閉弁３２が設けられている。レギュレータ３１によって試験圧Ｐ_１が設定される。

試験圧路１１に差圧路１４が接続されている。差圧路１４に差圧計１５及び差圧路開閉弁３４が設けられている。差圧路１４から大気解放路１６が分岐されている。大気解放路１６に大気解放路開閉弁３６が設けられている。

検査容器２０は、開閉可能かつ検査対象９を収容して密閉可能になっている。検査容器２０の内部空間（検査対象９が占める空間を除く）と、測定回路１０における後記圧力変化Δｐの測定時に前記内部空間に連なる部分とによって、検査空間１９が構成されている。

評価処理部３は、測定部２に付属のコントローラ内のマイクロコンピュータにて構成されていてもよく、ＰＣ（パーソナルコンピュータ）にて構成されていてもよい。評価処理部３の記憶部３ｍには、後記式１〜３等の演算処理ひいては検査対象９の品質評価のためのプログラム等が格納されている。評価処理部３によって、前記品質評価のための演算処理（評価処理）が実行される。
評価処理部３は、測定部２の測定結果を用いて評価処理できるものであればよく、必ずしも測定部２に付属されている必要はない。

評価装置１を用いて検査対象９を品質評価する方法を、図２のフローチャートにしたがって説明する
＜測定工程＞
検査対象９を評価装置１の検査容器２０に収容し、検査容器２０を密閉する。
検査対象９に試験圧Ｐ_１を印加することによって圧力漏れ量を測定する（ステップ１０１）。
詳しくは、図３のタイムチャートに示すように、常開の圧力供給路開閉弁３７を通してタンク１２に蓄圧する。
大気解放路開閉弁３６を閉じ、更に圧力供給路開閉弁３７を閉じたうえで、試験圧路開閉弁３２を開き、検査容器２０に試験圧Ｐ_１を導入する。
ここで、試験圧計１３の測定圧に基づいて大漏れの有無を判定する。検査対象９に比較的大きな欠陥孔があれば、測定圧が所定範囲から外れる。これによって、その検査対象９を大漏れ不良品と判定できる。
次に、試験圧路開閉弁３２を閉じ、続いて、差圧路開閉弁３４を閉じる。
そして、差圧計１５によって検査空間１９の圧力変化ΔＰを測定する。
その後、差圧路開閉弁３４、大気解放路開閉弁３６、圧力供給路開閉弁３７を順次開く。

前記測定後、評価処理部３において、下式（１）を用いて、圧力変化測定値ΔＰから漏れ量Ｑ_９［Ｐａ・ｍ^３／ｓ］を算出する（ステップ１０２）。

ここで、Ｖ_１９は、検査空間１９の容積である。
Δｔは、圧力変化ΔＰの測定時間である。

＜仮想孔の大きさを推定＞
続いて、漏れ量Ｑ_９及び試験圧Ｐ_１に基づいて、密封パッケージ９１の仮想孔の大きさを推定する（ステップ１０３）。
具体的には、密封パッケージ９１に直径Ｄ_９の真円断面の仮想孔が形成されているものと仮定する。仮想孔の長さは、密封パッケージ９１の厚みｔ_９と等しいものとすることができる。ハーゲンポアユイズの法則によれば、前記漏れ量Ｑ_９は、仮想孔の大きさ（断面積ないしは直径Ｄ_９及び長さｔ_９）と試験圧Ｐ_１（絶対圧）とに依存し、その関係は例えば下式で表される。

ここで、ηは、漏れ試験に用いた気体の粘性係数であり、試験環境温度に依存する。試験環境温度は、評価装置１の内部又は周辺に設けた温度センサ（図示省略）によって取得できる。
ｔ_９は、密封パッケージ９１の厚みである。
Ｐ_０は、大気圧（絶対圧）であり、試験前の密封パッケージ９１の内圧である。
式２を用いて、仮想孔径Ｄ_９を算出できる。

式１、式２は、漏れ量Ｑ_９の単位を（Ｐａ・ｍ^３／ｓ）としたときの理論式である。漏れ量Ｑ_９の単位をモル流量（ｍｏｌ／ｓ）とするときは、式１、式２の右辺を気体定数Ｒと絶対温度Ｔで除せばよい。
なお、上記式２は、仮想孔の長さｔ_９が直径Ｄ_９よりもある程度ないしは十分に大きい場合、つまり仮想孔が長い管とみなせる場合に好適である。仮想孔の長さｔ_９が直径Ｄ_９に対して十分に大きくない場合、つまり仮想孔がオリフィスとみなせる場合は、オリフィス対応の理論式を用いることが好ましい。

＜浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏの推定＞
次に、水蒸気（変質惹起物質）が孔を通して拡散する際の前記孔の大きさと拡散流量との相関関係と、前記測定結果（Ｑ_９ひいてはＤ_９）とに基づいて、水蒸気の検査対象９内への拡散による浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏを推定（評価）する（ステップ１０４）。すなわち、気体拡散の原理（フィックの法則）によれば、浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏ [ｍｏｌ／ｓ] は、仮想孔の大きさ（直径Ｄ_９及び長さｔ_９）に依存し、例えば下記の相関関係式が成り立つものと仮定できる。

ここで、Ｐｅ_Ｈ２Ｏは、雰囲気ガス（空気）中の水蒸気分圧であり、好ましくは検査対象９の評価条件（温度及び湿度）に応じて決定される。例えば、評価条件が温度３１３.２Ｋ（＝４０℃）、相対湿度９０％ＲＨであれば、Ｐｅ_Ｈ２Ｏ＝６６３９．６Ｐａとする。
Ｐｉ_Ｈ２Ｏは、検査対象９内の水蒸気分圧である。例えば、検査対象９内は乾燥しているものとし、Ｐｉ_Ｈ２Ｏ＝０Ｐａとする。式３から明らかな通り、検査対象９内の水蒸気分圧Ｐｉ_Ｈ２Ｏの設定値が小さい程、評価（Ｑ_Ｈ２Ｏの大きさ）がより厳しくなり、信頼性が高まる。
Ｒは、気体定数（８．３１４［Ｊ／（ｍｏｌ・Ｋ）］）である。
Ｔは、絶対温度［Ｋ］である。
Ｄ_Ｈ２Ｏは、空気と水蒸気の相互拡散係数であり、温度Ｔに依存する。温度Ｔは、好ましくは検査対象９の評価条件に応じて決定する。例えば温度Ｔが、Ｔ＝３１３.２Ｋ（＝４０℃）であれば、Ｄ_Ｈ２Ｏ＝０．００００２５９［ｍ^２／ｓ］となる。

式３を用いて、推定浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏ［ｍｏｌ／ｙｅａｒ］を算出できる。これによって、単位時間（例えば１年間）あたりの対象物本体９０の水分吸収量［ｇまたはｍｏｌ］を評価することができる。

更には、推定浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏに基づいて、検査対象９の品質保証期間の満了時（使用期限、消費期限、賞味期限含む）までの水蒸気の検査対象９内への拡散量が許容量以下かを判定できる。或いは、検査対象９の品質保証期間の満了までの水蒸気の検査対象９内への拡散量が許容範囲内にあるための、漏れ量Ｑ_９又は推定浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏの閾値を設定できる。
又は、推定浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏに基づいて、水蒸気の検査対象９内への拡散量が許容量に達するまでの品質維持時間を推定できる。
以上のように、本発明によれば、検査対象９を短時間で品質評価できる。

本発明は、前記実施形態に限られず、その趣旨を逸脱しない範囲内で種々の改変をなすことができる。
例えば、式２と式３を１つの式にまとめることで、漏れ量Ｑ_９から仮想孔径Ｄ_９算出（ステップ１０３）を経ることなく直接推定浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏを求めてもよい。その場合でも、漏れ量Ｑ_９を気体拡散の理論式に組み込む限り、漏れ量Ｑ_９から仮想孔の大きさ（孔径Ｄ_９）を推定する演算部分（ステップ１０３）を内在しているものと言える。
ステップ１０４において、式３等の理論式を用いるのに代えて、孔の大きさと水蒸気（変質惹起物質）の拡散流量との相関関係を予め実験によって取得しておき、この実験データと前記測定結果（漏れ量Ｑ_９ひいては仮想孔径Ｄ_９）とに基づいて、拡散による浸入流量Ｑ_Ｈ２Ｏを推定（評価）してもよい。評価処理部３の記憶部３ｍに前記実験データをマトリックスや近似式等にして格納してもよい。
変質惹起物質は、空気中の水蒸気（水分）に限られず、酸素等であってもよい。変質惹起物質が空気そのものであってもよい。
検査対象９は、医薬品に限られず、食品（例えば煎餅等）であってもよい。
検査対象９が、密封パッケージ９１だけで構成されていてもよい。つまり、検査対象９が、内容物を未収納状態の密封パッケージ９１であってもよい。評価後、前記密封パッケージ９１に内容物を入れて密封することにしてもよい。密封パッケージ９１だけで構成される検査対象９として、内容物の収容後密栓する口付きパウチ容器、開発段階の各種容器等が挙げられる。
測定部２の回路構造は、適宜改変できる。例えば、圧力変化ΔＰの測定手段として、差圧計１５に代えて直圧計を用いてもよい。

本発明は、例えば医薬品の品質評価に適用できる。

Ｐ_１ 試験圧
Ｑ_９ 圧力漏れ量
Ｑ_Ｈ２Ｏ 推定浸入流量
Ｄ_９ 仮想孔径
９ 検査対象
９０ 対象物本体
９１ 密封パッケージ
１ 評価装置
２ 測定部
３ 評価処理部
３ｍ 記憶部
４ 圧力源
１０ 測定回路
１１ 試験圧路
１２ タンク
１３ 試験圧計
１４ 差圧路
１５ 差圧計
１６ 大気解放路
１７ 圧力供給路
１９ 検査空間
２０ 検査容器
３１ レギュレータ（試験圧設定手段）
３２ 試験圧路開閉弁
３４ 差圧路開閉弁
３６ 大気解放路開閉弁
３７ 圧力供給路開閉弁

Claims (3)

1. 密封パッケージを含む検査対象の評価方法であって、
   前記検査対象に気体圧力からなる試験圧を印加することによって前記検査対象における漏れを測定し、
   前記検査対象の内容物の変質を引き起こす気体分子である変質惹起物質が孔を通して拡散する際の前記孔の大きさと拡散流量との相関関係と、前記測定結果とに基づいて、前記変質惹起物質の前記検査対象への浸入流量を評価することを特徴とする評価方法。
2. 密封パッケージを含む検査対象の評価方法であって、
   前記検査対象の内容物の変質を引き起こす気体分子である変質惹起物質が孔を通して拡散する際の前記孔の大きさと拡散流量との相関関係と、前記検査対象に気体圧力からなる試験圧を印加して得られた漏れの測定結果とに基づいて、前記変質惹起物質の前記検査対象への浸入流量を評価することを特徴とする評価方法。
3. 密封パッケージを含む検査対象の評価装置であって、
   前記検査対象に気体圧力からなる試験圧を印加することによって前記検査対象における漏れを測定する測定部と、
   前記検査対象の内容物の変質を引き起こす気体分子である変質惹起物質が孔を通して拡散する際の前記孔の大きさと拡散流量との相関関係と、前記測定結果とに基づいて、前記変質惹起物質の前記検査対象への浸入流量を評価する評価処理部と、
   を備えたことを特徴とする評価装置。
   

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