JP6718444B2 - Bob1に対して指向されるT細胞レセプターおよびその使用 - Google Patents
Bob1に対して指向されるT細胞レセプターおよびその使用 Download PDFInfo
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Description
Mirjam H.M. Heemskerkらが発明者として名前が挙げられている「T Cell Receptors Directed Against Bob1 and Uses Thereof」との名称の2015年11月3日に出願された米国仮特許出願第62/074,534号、およびMirjam H.M. Heemskerkらが発明者として名前が挙げられている「T Cell Receptors Directed Against Bob1 and Uses Thereof」との名称の2015年2月13日に出願された米国仮特許出願第62/115,737号への優先権が主張され、これらは、その全体が参照され、その全体が参考として援用される。
本技術は、部分的に、Bob1抗原に対する免疫応答を誘導するための組成物および方法に関する。Bob1抗原に対する免疫応答を誘導することによって過剰増殖性疾患を処置するための方法もまた提供される;上記免疫応答は、Bob1ポリペプチドフラグメントを使用して、またはBob1に対して指向されるT細胞レセプターを使用してBob1発現細胞を特異的に標的化することによって、誘導され得る。
T細胞の活性化は、病原微生物(例えば、ウイルス、細菌および寄生生物)、外来タンパク質および環境内の有害な化学物質に対する防御免疫において、ならびにがんおよび他の過剰増殖性疾患に対する免疫としても、重要なステップである。T細胞は、その表面上に、細胞表面上に提示された抗原を認識するレセプター(すなわち、T細胞レセプター)を発現する。正常な免疫応答の間、MHC抗原提示の状況において、これらの抗原がT細胞レセプターに結合することにより、細胞内の変化が惹起され、T細胞の活性化に至る。
遺伝子POU2AF1によってコードされる細胞内転写因子、B細胞Oct結合タンパク質1(Bob1)は、B細胞悪性腫瘍および多発性骨髄腫のTCRベースの免疫療法の適切な標的として同定された。このBob1ポリペプチドは、免疫原、または免疫療法の標的として使用され得る。原発性B細胞悪性腫瘍および多発性骨髄腫を認識するBob1特異的T細胞クローンを、同定した。Bob1特異的TCRを使用するTCR遺伝子移入アプローチは、疾患の中でも、B細胞悪性腫瘍または多発性骨髄腫を有する患者のための新規な処置様式をもたらし得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
Bob1に特異的に結合するT細胞レセプターのCDR3領域をコードするポリヌクレオチドに作用的に連結されたプロモーターを含む核酸分子であって、該核酸分子は、
a.TCRαポリペプチドのCDR3領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド;ならびに
b.TCRβポリペプチドのCDR3領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド、
を含み、ここで該TCRαポリペプチドおよびTCRβポリペプチドのCDR3領域は一緒に、Bob1に特異的に結合する、核酸分子。
(項目2)
a.前記第1のポリヌクレオチドは、TCRαポリペプチドのVJ領域を含む第1のポリペプチドをコードし;そして
b.前記第2のポリヌクレオチドは、TCRβポリペプチドのVDJ領域を含む第2のポリペプチドをコードする、
項目1に記載の核酸分子。
(項目3)
前記第1のポリペプチドは、前記TCRαポリペプチドの定常領域をさらに含み、前記第2のポリペプチドは、前記TCRβポリペプチドの定常領域をさらに含む、項目1に記載の核酸分子。
(項目4)
前記核酸分子は、T細胞レセプターをコードする、項目1〜3のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目5)
前記T細胞レセプターのCDR3領域は、アミノ酸配列APAPTAVVLを含むBob1ポリペプチドに特異的に結合する、項目1〜4のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目6)
前記T細胞レセプターのCDR3領域は、アミノ酸配列YALNHTLSVを含むBob1ポリペプチドに特異的に結合する、項目1〜4のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目7)
前記第1のまたは第2のポリペプチドの定常領域は、異種の定常領域である、項目3〜6のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目8)
前記第1のおよび第2のポリペプチドの定常領域は、マウスTCR定常領域に由来する、項目3〜7のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目9)
前記第1のポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目10)
前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号2もしくは配列番号3のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目9に記載の核酸分子。
(項目11)
前記第2のポリペプチドは、配列番号4のアミノ酸配列を含む、項目1〜10のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目12)
前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号5もしくは配列番号6のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目11に記載の核酸分子。
(項目13)
前記第1のポリペプチドは、配列番号7のアミノ酸配列を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目14)
前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号8もしくは配列番号9のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目13に記載の核酸分子。
(項目15)
前記第2のポリペプチドは、配列番号10のアミノ酸配列を含む、項目1〜8または13〜14のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目16)
前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号11もしくは配列番号12のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目15に記載の核酸分子。
(項目17)
前記第1のポリペプチドは、配列番号13または14のアミノ酸配列を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載核酸分子。
(項目18)
前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号15、16、または18のヌクレオチド配列を含む、項目17に記載の核酸分子。
(項目19)
前記第2のポリペプチドは、配列番号19または20のアミノ酸配列を含む、項目1〜8または17〜18のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目20)
前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号21、22、または24のヌクレオチド配列を含む、項目19に記載の核酸分子。
(項目21)
前記第1のポリペプチドは、配列番号25のアミノ酸配列を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目22)
前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号26もしくは配列番号27のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目21に記載の核酸分子。
(項目23)
前記第2のポリペプチドは、配列番号28のアミノ酸配列を含む、項目1〜8または21〜22のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目24)
前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号29もしくは配列番号30のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目23に記載の核酸分子。
(項目25)
前記第1のポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目26)
前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号32もしくは配列番号33のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目25に記載の核酸分子。
(項目27)
前記第2のポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列を含む、項目1〜8または25〜26のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目28)
前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号35もしくは配列番号36のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、項目27に記載の核酸分子。
(項目29)
前記第1のポリペプチドは、配列番号37または38のアミノ酸配列を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目30)
前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号39、40、41、または42のヌクレオチド配列を含む、項目29に記載の核酸分子。
(項目31)
前記第2のポリペプチドは、配列番号43または44のアミノ酸配列を含む、項目1〜8または29〜30のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目32)
前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号45、46、47、または48のヌクレオチド配列を含む、項目31に記載の核酸分子。
(項目33)
多量体リガンド結合領域およびカスパーゼ−9ポリペプチドを含むキメラカスパーゼ−9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、項目1〜32のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目34)
TCRαまたはTCRβをコードするポリヌクレオチドと前記キメラカスパーゼ−9ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドとの間にリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、ここで該リンカーポリペプチドは、翻訳中または翻訳後に、該ポリヌクレオチドの翻訳生成物を分断する、項目33に記載の核酸分子。
(項目35)
前記多量体リガンド結合領域は、FKBPリガンド結合領域である、項目33または34のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目36)
前記多量体リガンド結合領域は、FKBP12領域を含む、項目33〜35のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目37)
前記FKBP12領域は、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびアラニンからなる群より選択される36位でのアミノ酸置換を有する、項目36に記載の核酸分子。
(項目38)
前記FKBP12領域は、FKBP12v36領域である、項目36に記載の核酸分子。
(項目39)
前記多量体リガンド結合領域は、Fv’Fvlsを含む、項目33〜38のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目40)
前記多量体リガンド結合領域は、配列番号52のアミノ酸配列を有するポリペプチドもしくはその機能的フラグメント、または配列番号71のアミノ酸配列を有するポリペプチドもしくはその機能的フラグメントを含む、項目33〜39のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目41)
前記多量体リガンド結合領域は、残基36がバリンであるFvポリペプチドバリアントをさらに含む、項目35〜37のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目42)
前記リンカーポリペプチドは、2Aポリペプチドである、項目34〜41のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目43)
前記多量体リガンドは、AP1903またはAP20187である、項目33〜42のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目44)
前記カスパーゼ−9ポリペプチドは、配列番号58のアミノ酸配列を有するか、または配列番号57のヌクレオチド配列によってコードされる、項目33〜43のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目45)
前記カスパーゼ−9ポリペプチドは、表3の中のカスパーゼバリアントからなる群より選択されるアミノ酸置換を含む改変されたカスパーゼ−9ポリペプチドである、項目33〜43のいずれか1項に記載の核酸分子。
(項目46)
a)項目1〜32のいずれか1項に記載の核酸分子;ならびに
b)多量体リガンド結合領域およびカスパーゼ−9ポリペプチドを含むキメラカスパーゼ−9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子、
を含む組成物。
(項目47)
前記多量体リガンド結合領域は、FKBPリガンド結合領域である、項目46に記載の組成物。
(項目48)
前記多量体リガンド結合領域は、FKBP12領域を含む、項目46〜47のいずれか1項に記載の組成物。
(項目49)
前記FKBP12領域は、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびアラニンからなる群より選択される36位でのアミノ酸置換を有する、項目48に記載の組成物。
(項目50)
前記FKBP12領域は、FKBP12v36領域である、項目48に記載の組成物。
(項目51)
前記多量体リガンド結合領域は、Fv’Fvlsを含む、項目46〜50のいずれか1項に記載の組成物。
(項目52)
前記多量体リガンド結合領域は、配列番号52のアミノ酸配列を有するポリペプチド、もしくはその機能的フラグメント、または配列番号71のアミノ酸配列を有するポリペプチド、もしくはその機能的フラグメントを含む、項目46〜51のいずれか1項に記載の組成物。
(項目53)
前記多量体リガンド結合領域は、残基36がバリンであるFvポリペプチドバリアントを含む、項目46〜51のいずれか1項に記載の組成物。
(項目54)
前記カスパーゼ−9ポリペプチドは、配列番号58のアミノ酸配列を有するか、または配列番号57のヌクレオチド配列によってコードされる、項目46〜53のいずれか1項に記載の組成物。
(項目55)
前記カスパーゼ−9ポリペプチドは、表3の中のカスパーゼバリアントからなる群より選択されるアミノ酸置換を含む改変されたカスパーゼ−9ポリペプチドである、項目46〜53のいずれか1項に記載の組成物。
(項目56)
項目1〜32のいずれか1項に記載の核酸分子を含む、ベクター。
(項目57)
前記ベクターは、プラスミドベクターである、項目56に記載のベクター。
(項目58)
前記ベクターは、ウイルスベクターである、項目56に記載のベクター。
(項目59)
前記ベクターは、レトロウイルスベクターである、項目56に記載のベクター。
(項目60)
前記ベクターは、レンチウイルスベクターである、項目56に記載のベクター。
(項目61)
項目1〜32のいずれか1項に記載の核酸分子、または項目56〜60のいずれか1項に記載のベクターでトランスフェクトまたは形質導入された、改変された細胞。
(項目62)
前記細胞は、多量体リガンド結合領域およびカスパーゼ−9ポリペプチドを含むキメラカスパーゼ−9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子をさらに含む、項目61に記載の改変された細胞。
(項目63)
項目33〜45のいずれか1項に記載の核酸分子を含む、ベクター。
(項目64)
前記ベクターは、プラスミドベクターである、項目63に記載のベクター。
(項目65)
前記ベクターは、ウイルスベクターである、項目63に記載のベクター。
(項目66)
前記ベクターは、レトロウイルスベクターである、項目63に記載のベクター。
(項目67)
前記ベクターは、レンチウイルスベクターである、項目63に記載のベクター。
(項目68)
項目33〜45のいずれか1項に記載の核酸分子または項目63〜67のいずれか1項に記載のベクターでトランスフェクトまたは形質導入された、改変された細胞。
(項目69)
前記多量体リガンド結合領域は、FKBPリガンド結合領域である、項目62または68のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目70)
前記多量体リガンド結合領域は、FKBP12領域を含む、項目62または68のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目71)
前記FKBP12領域は、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびアラニンからなる群より選択される36位でのアミノ酸置換を有する、項目70に記載の改変された細胞。
(項目72)
前記FKBP12領域は、FKBP12v36領域である、項目70に記載の改変された細胞。
(項目73)
前記多量体リガンド結合領域は、Fv’Fvlsを含む、項目62または68〜72のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目74)
前記多量体リガンド結合領域は、配列番号52のアミノ酸配列を有するポリペプチドもしくはその機能的フラグメント、または配列番号71のアミノ酸配列を有するポリペプチドもしくはその機能的フラグメントを含む、項目62または68〜72のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目75)
前記多量体リガンド結合領域は、残基36がバリンであるFvポリペプチドバリアントを含む、項目62または68〜72のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目76)
前記カスパーゼ−9ポリペプチドは、配列番号58のアミノ酸配列を有するか、または配列番号57のヌクレオチド配列によってコードされる、項目62または68〜75のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目77)
前記カスパーゼ−9ポリペプチドは、表3の中のカスパーゼバリアントからなる群より選択されるアミノ酸置換を含む改変されたカスパーゼ−9ポリペプチドである、項目62または68〜75のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目78)
項目1〜45のいずれか1項に記載の核酸分子、項目56〜60もしくは63〜67のいずれか1項に記載のベクター、または項目47〜55のいずれか1項に記載の組成物でトランスフェクトまたは形質導入された、改変された細胞。
(項目79)
項目61〜62または68〜78のいずれか1項に記載の改変された細胞および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目80)
項目1〜45のいずれか1項に記載の核酸または項目56〜60もしくは63〜67のいずれか1項に記載のベクターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目81)
過剰増殖性疾患または状態と診断された被験体において免疫応答を高めるための方法であって、該方法は、治療有効量の項目61〜62または68〜78のいずれか1項に記載の改変された細胞を該被験体に投与することを包含する方法。
(項目82)
前記被験体は、少なくとも1個の腫瘍を有する、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記少なくとも1個の腫瘍のサイズは、前記薬学的組成物の投与後に減少している、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記被験体は、B細胞悪性腫瘍または多発性骨髄腫と診断されている、項目81〜83のいずれか1項に記載の方法。
(項目85)
被験体において標的細胞集団または組織に対する細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、該方法は、項目61〜62または68〜78のいずれか1項に記載の改変された細胞を該被験体に投与することを包含する方法。
(項目86)
前記標的細胞は、腫瘍細胞である、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記標的細胞は、B細胞悪性腫瘍、原発性B細胞悪性腫瘍、または多発性骨髄腫の細胞である、項目85または86のいずれか1項に記載の方法。
(項目88)
前記被験体における標的細胞の数または濃度は、前記改変された細胞の投与後に減少している、項目85〜87のいずれか1項に記載の方法。
(項目89)
前記改変された細胞を投与する前に前記被験体から得られる第1のサンプル中の標的細胞の数または濃度を測定すること、該改変された細胞を投与した後に該被験体から得られる第2のサンプル中の標的細胞の数または濃度を測定すること、および該第1のサンプル中の標的細胞の数または濃度と比較して、該第2のサンプル中の標的細胞の数または濃度の増大または減少を決定することを包含する、項目85〜88のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
前記第2のサンプル中の標的細胞の濃度は、前記第1のサンプル中の標的細胞の濃度と比較して減少している、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記第2のサンプル中の標的細胞の濃度は、前記第1のサンプル中の標的細胞の濃度と比較して増大している、項目89に記載の方法。
(項目92)
前記改変された細胞のさらなる用量は、前記被験体に投与される、項目85〜91のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記標的細胞は、Bob1を発現する、項目85〜92のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
被験体に抗腫瘍免疫を提供するための方法であって、該方法は、有効量の項目61〜62または68〜78のいずれか1項に記載の改変された細胞を該被験体に投与することを包含する、方法。
(項目95)
標的抗原の上昇した発現と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目61〜62または68〜78のいずれか1項に記載の改変された細胞を該被験体に投与することを包含する方法。
(項目96)
前記標的抗原は、腫瘍抗原である、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記標的抗原は、Bob1である、項目95に記載の方法。
(項目98)
前記改変された細胞のさらなる用量を前記被験体に投与することをさらに包含し、ここで前記疾患または状態の症候は、症候の減少後になおも残っているかまたは検出される、項目81〜97のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
被験体における状態または疾患の有無またはステージを同定すること;および
該被験体において同定された状態または疾患の有無またはステージに基づいて、項目61〜62または68〜78のいずれか1項に記載の改変された細胞を投与するか、該改変された細胞のその後の投与量を維持するか、または該患者へ投与される該改変された細胞のその後の投与量を調整する指示を伝えること、
をさらに包含する、項目81〜97のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記状態は、白血病である、項目81〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記被験体は、多発性骨髄腫またはB細胞悪性腫瘍と診断されている、項目81〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目102)
前記B細胞悪性腫瘍は、リンパ腫である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記改変された細胞は、多量体リガンド結合領域およびカスパーゼ−9ポリペプチドを含むキメラカスパーゼ−9ポリペプチドを含む、項目81〜102のいずれか1項に記載の方法。
(項目104)
前記被験体への前記改変された細胞の投与後に、前記多量体リガンド結合領域に結合する多量体リガンドを該被験体に投与することをさらに包含する、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記多量体リガンドの投与後に、前記キメラカスパーゼ−9ポリペプチドを含む改変された細胞の数または濃度は、該多量体リガンドを投与する前に該被験体から得られるサンプル中の該キメラカスパーゼ−9ポリペプチドを含む改変された細胞の数または濃度と比較して、該多量体リガンドを投与した後の該被験体から得られるサンプル中で減少している、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記キメラカスパーゼ−9ポリペプチドを含む改変された細胞の数は、50%減少している、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記キメラカスパーゼ−9ポリペプチドを含む改変された細胞の数は、75%減少している、項目105に記載の方法。
(項目108)
前記キメラカスパーゼ−9ポリペプチドを含む改変された細胞の数は、90%減少している、項目105に記載の方法。
(項目109)
前記被験体が、該被験体への前記改変された細胞の投与後に負の症候を経験していることを決定すること、および前記リガンドを投与して、該負の症候を減少または緩和することを包含する、項目104〜108のいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記リガンドは、AP1903またはAP20187である、項目104〜109のいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記改変された細胞は、自家T細胞である、項目1〜110のいずれか1項に記載の方法。
(項目112)
前記改変された細胞は、同種異系T細胞である、項目81〜110のいずれか1項に記載の方法。
(項目113)
前記改変された細胞は、インビボでトランスフェクトまたは形質導入される、項目81〜110のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
前記改変された細胞は、エキソビボでトランスフェクトまたは形質導入される、項目81〜110のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目115)
細胞においてBob1に特異的に結合するT細胞レセプターを発現させるための方法であって、該方法は、項目1〜45のいずれか1項に記載の核酸と細胞とを、該核酸が該細胞に組み込まれる条件下で接触させ、それによって、該細胞が該T細胞レセプターを該組み込まれた核酸から発現すること、を包含する方法。
(項目116)
前記核酸は、前記細胞とエキソビボで接触させられる、項目115に記載の方法。
(項目117)
前記核酸は、前記細胞とインビボで接触させられる、項目115に記載の方法。
(項目118)
Bob1の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目119)
前記免疫原性ペプチドエピトープは、表1のBob1ポリペプチドからなる群より選択されるポリペプチドを含む、項目118に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目120)
前記免疫原性ペプチドエピトープは、アミノ酸配列APAPTAVVLを有するポリペプチドを含む、項目118に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目121)
前記免疫原性ペプチドエピトープは、アミノ酸配列YALNHTLSを有するポリペプチドを含む、項目118に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目122)
前記免疫原性エピトープは、20以下のアミノ酸を有する、項目118〜121のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目123)
前記免疫原性エピトープは、10以下のアミノ酸を有する、項目118〜121のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目124)
前記免疫原性エピトープは、12以下のアミノ酸を有する、項目118〜121のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目125)
前記免疫原性エピトープは、14以下のアミノ酸を有する、項目118〜121のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目126)
前記免疫原性エピトープは、16以下のアミノ酸を有する、項目118〜121のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目127)
前記免疫原性エピトープは、18以下のアミノ酸を有する、項目118〜121のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目128)
前記免疫原性エピトープは、20以下のアミノ酸を有する、項目118〜121のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープ。
(項目129)
項目118〜128のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープをコードするポリヌクレオチドを含む、核酸。
(項目130)
前記ポリヌクレオチドは、前記免疫原性エピトープの発現を指向できるプロモーター配列に作用的に連結される、項目128に記載の核酸。
(項目131)
項目129または130のいずれか1項に記載の核酸を含む、ベクター。
(項目132)
プラスミド、酵母、ポックスウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、アルファウイルス、バキュロウイルス、およびシンドビスウイルスからなる群より選択される、項目131に記載のベクター。
(項目133)
前記ベクターは、MP71レトロウイルスベクターである、項目131に記載のウイルス。
(項目134)
項目118〜128のいずれか1項に記載の免疫原性ペプチドエピトープをコードするポリヌクレオチドを含む核酸で形質導入またはトランスフェクトされた、改変された細胞。
(項目135)
項目128〜132のいずれか1項に記載の核酸またはベクターを含む、項目134に記載の改変された細胞。
(項目136)
前記細胞は、ヒト細胞である、項目134または135のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目137)
前記細胞は、抗原提示細胞または腫瘍細胞である、項目134〜136のいずれか1項に記載の改変された細胞。
(項目138)
項目134〜137のいずれか1項に記載の改変された細胞、および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目139)
項目129〜130のいずれか1項に記載の核酸、または項目131〜133のいずれか1項に記載のベクター、および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目140)
項目118〜128のいずれか1項に記載の免疫原性エピトープ、および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目141)
アジュバントをさらに含む、項目140に記載の薬学的組成物。
(項目142)
過剰増殖性疾患または状態と診断された被験体において免疫応答を高めるための方法であって、該方法は、治療有効量の項目138〜141のいずれか1項に記載の薬学的組成物を該被験体に投与することを包含する、方法。
(項目143)
前記被験体は、少なくとも1個の腫瘍を有する、項目142に記載の方法。
(項目144)
前記少なくとも1個の腫瘍のサイズは、前記薬学的組成物の投与後に減少している、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記被験体は、B細胞悪性腫瘍または多発性骨髄腫と診断されている、項目142〜144のいずれか1項に記載の方法。
(項目146)
前記B細胞悪性腫瘍は、リンパ腫である、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記被験体に樹状細胞を含む組成物を投与することを包含し、ここで該樹状細胞は、それらの表面にBob1ポリペプチド抗原の少なくとも1個の免疫原性HLAエピトープを呈示する、項目142〜146のいずれか1項に記載の方法。
(項目148)
被験体において標的細胞集団または組織に対する細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、該方法は、項目138〜140のいずれか1項に記載の薬学的組成物を該被験体に投与することを包含する、方法。
(項目149)
前記標的細胞は、腫瘍細胞である、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記標的細胞は、B細胞悪性腫瘍、原発性B細胞悪性腫瘍、または多発性骨髄腫の細胞である、項目148〜149のいずれか1項に記載の方法。
(項目151)
前記被験体中の標的細胞の数または濃度は、前記薬学的組成物の投与後に減少している、項目148〜150のいずれか1項に記載の方法。
(項目152)
前記薬学的組成物の投与前に前記被験体から得られる第1のサンプル中の標的細胞の数または濃度を測定すること、該薬学的組成物の投与後に該被験体から得られる第2のサンプル中の標的細胞の数または濃度を測定すること、および該第1のサンプルにおける標的細胞の数または濃度と比較して、該第2のサンプルにおける標的細胞の数または濃度の増大または減少を決定することを包含する、項目148〜151のいずれか1項に記載の方法。
(項目153)
前記第2のサンプル中の標的細胞の濃度は、前記第1のサンプル中の標的細胞の濃度に比較して減少している、項目152に記載の方法。
(項目154)
前記第2のサンプル中の標的細胞の濃度は、前記第1のサンプル中の標的細胞の濃度と比較して増大している、項目152に記載の方法。
(項目155)
前記薬学的組成物のさらなる用量は、前記被験体に投与される、項目148〜154のいずれか1項に記載の方法。
(項目156)
被験体に抗腫瘍免疫を提供するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目138〜140のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与することを包含する、方法。
(項目157)
標的抗原の上昇した発現と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目138〜140のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与することを包含する、方法。
(項目158)
前記標的抗原は、腫瘍抗原である、項目157に記載の方法。
(項目159)
前記標的抗原は、Bob1である、項目157に記載の方法。
養子T細胞療法は、抗原特異的免疫応答を提供することによって、過剰増殖性疾患(腫瘍が挙げられる)を処置するために使用されてきた。1つの方法は、抗原に結合する細胞外ドメインを有する抗原特異的タンパク質を発現する遺伝子改変されたT細胞の使用を要する。組換えT細胞レセプターは、T細胞に対する特異性を提供するために使用されてきた。他の方法では、特定の抗原に特異的な異種のT細胞レセプターが、抗原特異的免疫応答を提供するためにT細胞において発現されてきた。養子T細胞療法の方法は、図1中に模式図として提供される。
本発明のTCRまたはキメラポリペプチドを発現する発現構築物は、TCRまたはポリペプチドコード領域およびプロモーター配列(全て作用的に連結される)を含む。一般に、用語「作動可能に連結される(operably linked)」とは、プロモーター配列が第2の配列に機能的に連結されており、ここで上記プロモーター配列が、上記第2の配列に相当するDNAの転写を開始および媒介することを示すことを意味する。
ある特定の実施形態において、発現構築物は、その発現構築物にマーカーを含めることによってその発現がインビトロまたはインビボにおいて識別される核酸構築物を含む。そのようなマーカーは、その発現構築物を含む細胞の容易な識別を可能にする識別可能な変化を細胞にもたらし得る。通常、薬物選択マーカーを含めることが、クローニングおよび形質転換体の選択に役立つ。例えば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、DHFR、GPT、ゼオシンおよびヒスチジノールに対する抵抗性を付与する遺伝子は、有用な選択マーカーである。あるいは、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ(tk)などの酵素が使用される。免疫学的表面マーカーを含む細胞外の非シグナル伝達ドメインまたは様々なタンパク質(例えば、CD34、CD19、LNGFR)もまた使用され得、それにより、磁性抗体または蛍光抗体によって媒介される選別のための直接的方法が可能になる。使用される選択マーカーは、遺伝子産物をコードする核酸と同時に発現されることができる限り、重要であると考えられない。選択マーカーのさらなる例としては、例えば、レポーター(例えば、GFP、EGFP、ベータ−galまたはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT))が挙げられる。ある特定の実施形態において、マーカータンパク質、例えば、CD19などは、例えば、免疫磁気選択などにおいて、移入するための細胞の選択のために使用される。本明細書中で論じられるように、CD19マーカーは、抗CD19抗体、すなわち、例えば、CD19に結合するscFv、TCRまたは他の抗原認識部分と区別される。
リガンド結合領域は、本明細書で論じられるキメラポリペプチドの中に、例えば、誘導性カスパーゼポリペプチドの一部として含まれ得る。発現構築物のリガンド結合(「二量体化」)ドメインは、天然または非天然のリガンド、例えば、非天然の合成リガンドを使用して誘導を可能にし得る任意の好都合なドメインであり得る。多量体化領域、、またはリガンド結合ドメインは、構築物の性質およびリガンドの選択に応じて、細胞膜に対して内側または外側であり得る。上に示された細胞質領域と会合されるリガンド結合タンパク質を含むレセプターをはじめとした多種多様のリガンド結合タンパク質が公知である。本明細書中で使用されるとき、用語「リガンド結合ドメインは、用語「レセプター」と相互交換可能であり得る。リガンド(例えば、小さい有機リガンド)が公知であるかまたは容易に生成され得るリガンド結合タンパク質が、特に興味深い。これらのリガンド結合ドメインまたはレセプターには、FKBPおよびシクロフィリンレセプター、ステロイドレセプター、テトラサイクリンレセプター、上に示された他のレセプターなど、ならびに抗体から得ることができる「非天然の」レセプター、特に、重鎖または軽鎖サブユニット、その変異された配列、確率論的手順、コンビナトリアル合成などによって得られるランダムアミノ酸配列が含まれる。ある特定の実施形態において、リガンド結合領域は、FKBPリガンド結合領域、シクロフィリンレセプターリガンド結合領域、ステロイドレセプターリガンド結合領域、シクロフィリンレセプターリガンド結合領域およびテトラサイクリンレセプターリガンド結合領域からなる群より選択される。しばしば、リガンド結合領域は、FvFvls配列を含む。時折、Fv’Fvls配列は、さらなるFv’配列をさらに含む。例としては、例えば、Kopytek,S.J.ら、Chemistry & Biology 7:313−321(2000)およびGestwicki,J.E.ら、Combinatorial Chem.& High Throughput Screening 10:667−675(2007);Clackson T(2006)Chem Biol Drug Des 67:440−2;Clackson,T.,in Chemical Biology:From Small Molecules to Systems Biology and Drug Design(Schreiber,s.ら、eds.,Wiley,2007))において論じられているものが挙げられる。
形質導入されるシグナルは、通常、キメラタンパク質分子のリガンド媒介性のオリゴマー化によって、すなわち、リガンドが結合した後のオリゴマー化の結果として、生じ得るが、他の結合事象、例えば、アロステリックな活性化が、シグナルを惹起するために使用され得る。キメラタンパク質の構築物は、様々なドメインの順序および個々のドメインの反復の数に関して、変動し得る。
膜標的化配列は、細胞表面膜へのキメラタンパク質の輸送を提供し、ここで、同じ配列または他の配列が、細胞表面膜へのキメラタンパク質の結合をコードし得る。細胞膜と会合した分子は、膜会合を容易にするある特定の領域を含み、そのような領域は、キメラタンパク質分子に組み込まれることにより、膜標的化分子をもたらし得る。例えば、いくつかのタンパク質は、アシル化される配列をN末端またはC末端に含み、これらのアシル部分は、膜会合を容易にする。そのような配列は、アシルトランスフェラーゼによって認識され、特定の配列モチーフに一致することが多い。ある特定のアシル化モチーフは、単一のアシル部分(その後に、陰イオン性脂質頭部基との会合を改善するいくつかの正に帯電した残基(例えば、ヒトc−Src:M−G−S−N−K−S−K−P−K−D−A−S−Q−R−R−R)が続くことが多い)によって修飾されることができ、他のものは、複数のアシル部分によって修飾されることができる。例えば、タンパク質チロシンキナーゼSrcのN末端配列は、単一のミリストイル部分を含み得る。二重アシル化領域は、ある特定のタンパク質キナーゼ(例えば、Srcファミリーメンバーのサブセット(例えば、Yes、Fyn、Lck)およびGタンパク質アルファサブユニット)のN末端領域内に配置されている。そのような二重アシル化領域は、そのようなタンパク質の最初の18アミノ酸の中に配置されることが多く、それは、配列モチーフMet−Gly−Cys−Xaa−Cysに一致し、ここで、Metは、切断され、Glyは、N−アシル化され、Cys残基のうちの1つは、S−アシル化される。Glyは、ミリストイル化されることが多く、Cysは、パルミトイル化され得る。配列モチーフCys−Ala−Ala−Xaa(いわゆる「CAAXボックス」)に一致するアシル化領域は、Gタンパク質ガンマサブユニットのC末端由来のC15またはC10イソプレニル部分によって修飾され得、他のタンパク質(例えば、ワールドワイドウェブアドレスebi.ac.uk/interpro/DisplayIproEntry?ac=IPR001230)もまた使用され得る。これらのおよび他のアシル化モチーフとしては、例えば、Gauthier−Campbellら、Molecular Biology of the Cell 15:2205−2217(2004);Glabatiら、Biochem.J.303:697−700(1994)およびZlakineら、J.Cell Science 110:673−679(1997)において論じられているものが挙げられ、そのモチーフは、膜局在化を誘導するためにキメラ分子に組み込まれ得る。ある特定の実施形態において、アシル化モチーフを含むタンパク質由来の天然の配列が、キメラタンパク質に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態において、Lck、FynもしくはYesまたはGタンパク質アルファサブユニットのN末端部分(例えば、そのようなタンパク質由来の最初の25個のN末端アミノ酸またはそれより少ないアミノ酸(例えば、随意の変異を有する、その天然の配列の約5〜約20アミノ酸、約10〜約19アミノ酸または約15〜約19アミノ酸))が、キメラタンパク質のN末端の中に組み込まれ得る。ある特定の実施形態において、CAAXボックスモチーフ配列を含むGタンパク質ガンマサブユニット由来の約25アミノ酸以下のC末端配列(例えば、随意の変異を有する、天然の配列の約5〜約20アミノ酸、約10〜約18アミノ酸または約15〜約18アミノ酸)が、キメラタンパク質のC末端に連結され得る。
1.プロモーター
目的のポリヌクレオチド配列の発現をコントロールするために使用される特定のプロモーターは、標的化された細胞においてそのポリヌクレオチドの発現を指示することができる限り、重要であると考えられない。したがって、ヒト細胞が標的化される場合、ポリヌクレオチド配列コード領域は、例えば、ヒト細胞において発現されることができるプロモーターに隣接しておよびそのプロモーターの支配下に配置され得る。一般的に言えば、そのようなプロモーターは、ヒトプロモーターまたはウイルスプロモーターを含み得る。
エンハンサーは、同じDNA分子上の離れた位置に配置されたプロモーターからの転写を増加させる遺伝的エレメントである。初期の例としては、コード配列に隣接し、かついくつかのイントロンの中に存在する、免疫グロブリンおよびT細胞レセプターに関連するエンハンサーが挙げられる。多くのウイルスプロモーター(例えば、CMV、SV40およびレトロウイルスLTR)は、エンハンサーの活性と密接に関連し、単一エレメントのように扱われることが多い。エンハンサーは、ほぼプロモーターのように組織化される。すなわち、エンハンサーは、多くの個々のエレメントから構成され、その各々が、1つ以上の転写性タンパク質に結合する。エンハンサーとプロモーターとの基本的な区別は、操作上のものである。エンハンサー領域は概して、少し離れて、しばしば向きに関係なく、転写を刺激する;これは、プロモーター領域またはその成分エレメントには必ずしも当てはまらない。他方で、プロモーターは、特定の部位において特定の向きでRNA合成の開始を指示する1つ以上のエレメントを有するのに対し、エンハンサーは、これらの特異性を欠く。プロモーターおよびエンハンサーは、しばしば重複し、近接することから、しばしば非常によく似たモジュール構成を有するようである。エンハンサーのサブセットには、転写活性を増加させ得るだけでなく、ゲノムにインテグレートされたとき、隣接する配列から転写性エレメントを(インスレーターエレメントとともに)隔離するのを助け得る、遺伝子座調節領域(LCR)が含まれる。
cDNAインサートが使用される場合、遺伝子転写産物の適切なポリアデニル化をもたらすためにポリアデニル化シグナルを含めることが通常望ましい。ポリアデニル化シグナルの性質は、本方法の実施の成功にとって重大であるとは考えられておらず、任意のそのような配列(例えば、ヒトまたはウシの成長ホルモンおよびSV40のポリアデニル化シグナルならびにLTRポリアデニル化シグナル)が、使用される。1つの非限定的な例は、pCEP3プラスミド(Invitrogen,Carlsbad,California)に存在するSV40ポリアデニル化シグナルである。ターミネーターもまた、発現カセットのエレメントとして企図される。これらのエレメントは、メッセージレベルを高めるため、およびそのカセットから他の配列への読み過ごしを最小限にするために役立ち得る。終止シグナル配列またはポリ(A)シグナル配列は、例えば、mRNAの3’末端における保存配列(AAUAAA)から約11〜30ヌクレオチド下流に位置し得る(Montgomery,D.L.ら、1993.DNA Cell Biol.12:777−83;Kutzler,M.A.,and Weiner,D.B.,2008.Nature Rev.Gen.9:776−88)。
特定の開始シグナルもまた、コード配列の効率的な翻訳に必要とされることがある。これらのシグナルは、ATG開始コドンまたは隣接する配列を含む。ATG開始コドンをはじめとした外来性翻訳調節シグナルが、提供される必要があり得る。開始コドンは、インサート全体の翻訳を確実にするために、所望のコード配列の読み枠とインフレームで配置される。外来性翻訳調節シグナルおよび開始コドンは、天然または合成であり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメントを含めることによって上昇し得る。
タンパク質産生は、導入遺伝子におけるコドンを最適化することによっても増加され得る。タンパク質産生を増加させるために、種特異的コドンの変更が用いられ得る。また、コドンが最適化されることにより、最適化されたRNAが生成され得、それにより、より効率的な翻訳がもたらされ得る。RNAに組み込まれるコドンを最適化することによって、不安定性を引き起こす二次構造をもたらすエレメント、例えばリボソーム結合を阻害し得るmRNA二次構造、またはmRNAの核外輸送を阻害し得るクリプティック(cryptic)配列などのエレメントが、除去され得る(Kutzler,M.A.,and Weiner,D.B.,2008.Nature Rev.Gen.9:776−88;Yan.,J.ら、2007.Mol.Ther.15:411−21;Cheung,Y.K.ら、2004.Vaccine 23:629−38;Narum.,D.L.ら、2001.69:7250−55;Yadava,A.,and Ockenhouse,C.F.,2003.Infect.Immun.71:4962−69;Smith.,J.M.ら、2004.AIDS Res.Hum.Retroviruses 20:1335−47;Zhou,W.ら、2002.Vet.Microbiol.88:127−51;Wu,X.ら、2004.Biochem.Biophys.Res.Commun.313:89−96;Zhang,W.ら、2006.Biochem.Biophys.Res.Commun.349:69−78;Deml,L.A.ら、2001.J.Virol.75:1099−11001;Schneider,R.M.ら、1997.J.Virol.71:4892−4903;Wang,S.D.ら、2006.Vaccine 24:4531−40;zur Megede,J.ら、2000.J.Virol.74:2628−2635)。
リーダー配列は、mRNAの安定性を高めるためおよびより効率的な翻訳をもたらすために付加され得る。リーダー配列は、通常、mRNAを小胞体に標的化することに関与する。例としては、自身の切断を遅延させる、HIV−1エンベロープ糖タンパク質(Env)に対するシグナル配列、およびIgE遺伝子リーダー配列が挙げられる(Kutzler,M.A.,and Weiner,D.B.,2008.Nature Rev.Gen.9:776−88;Li,V.ら、2000.Virology 272:417−28;Xu,Z.L.ら、2001.Gene 272:149−56;Malin,A.S.ら、2000.Microbes Infect.2:1677−85;Kutzler,M.A.ら、2005.J.Immunol.175:112−125;Yang.,J.S.ら、2002.Emerg.Infect.Dis.8:1379−84;Kumar.,S.ら、2006.DNA Cell Biol.25:383−92;Wang,S.ら、2006.Vaccine 24:4531−40)。IgEリーダーは、小胞体への挿入を高めるために使用され得る(Tepler,Iら(1989)J.Biol.Chem.264:5912)。
本明細書中で使用される「核酸」は、一般に、核酸塩基を含む、DNA、RNAまたはその誘導体もしくはアナログの分子(1本、2本またはそれより多くの鎖)のことを指す。核酸塩基には、例えば、DNA(例えば、アデニン「A」、グアニン「G」、チミン「T」またはシトシン「C」)またはRNA(例えば、A、G、ウラシル「U」またはC)に見られる天然に存在するプリンまたはピリミジン塩基が含まれる。用語「核酸」は、用語「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」を包含し、その各々は、用語「核酸」の亜属として包含される。核酸は、少なくとも、多くとも、または約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、441、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990もしくは1000ヌクレオチド長、またはこの中の導き出せる任意の範囲の長さであり得る。
下記で論じられる修飾のいずれかが、核酸に適用され得る。修飾の例としては、RNAもしくはDNAの骨格、糖または塩基、およびそれらの様々な組み合わせに対する変更が挙げられる。核酸における任意の好適な数の骨格結合、糖および/または塩基が、修飾され得る(例えば、独立して、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、最大100%)。修飾されていないヌクレオシドは、β−D−リボ−フラノースの1’炭素に結合された塩基アデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルのうちのいずれか1つである。
いくつかの実施形態において、例えば、アッセイにおけるコントロールまたは標準物質として、または治療薬として使用するための核酸が、提供される。核酸は、当該分野で公知の任意の手法(例えば、化学合成、酵素的生成または生物学的生成など)によって作製され得る。核酸は、生物学的サンプルから回収され得るかまたは単離され得る。核酸は、組換えであり得るか、または天然であり得るかもしくは細胞にとって内因性であり得る(細胞のゲノムから産生され得る)。生物学的サンプルは、小さい核酸分子の回収率を高めるような方法で処理され得ることが企図される。一般に、方法は、グアニジニウムおよび界面活性剤を有する溶液で細胞を溶解する工程を含み得る。
細胞内での導入遺伝子発現の効果を媒介するために、発現構築物を細胞に移行させる必要があり得る。そのような移行は、ウイルスによる遺伝子移入方法またはウイルスによらない遺伝子移入方法を使用し得る。この項では、遺伝子移入の方法および組成物の考察が提供される。
細胞、例えば、T細胞をトランスフェクトするためもしくは形質転換するため、または本方法のヌクレオチド配列もしくは組成物を投与するために、任意の適切な方法が使用され得る。ある特定の例が、本明細書中に提示され、それらの例としてはさらに、カチオン性ポリマー、脂質様分子およびある特定の市販品、例えば、IN−VIVO−JET PEIなどを使用した送達などの方法が挙げられる。
生物から取り出された血管細胞および血管組織をエキソビボの環境においてトランスフェクトするために、様々な方法が利用可能である。例えば、イヌ内皮細胞は、インビトロにおけるレトロウイルス遺伝子移入によって遺伝的に変更され、イヌに移植された(Wilsonら、Science,244:1344−1346,1989)。別の例では、ユカタンミニブタ内皮細胞を、インビトロにおいてレトロウイルスでトランスフェクトし、ダブルバルーンカテーテルを使用して動脈に移植した(Nabelら、Science,244(4910):1342−1344,1989)。したがって、細胞または組織が、取り出され、本明細書中に提示されるポリヌクレオチドを使用してエキソビボにおいてトランスフェクトされ得ることが企図される。特定の態様において、移植された細胞または組織は、生物の中に配置され得る。例えば、T細胞は、動物から得られ得、上記細胞は、発現ベクターでトランスフェクトまたは形質転換され得、次いで、その動物へと投与して戻され得る。
ある特定の実施形態において、細胞または核酸ベクターもしくはウイルスベクターは、1つ以上の注射(すなわち、針による注射)、例えば、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、前立腺内(intraprotatic)、腫瘍内、腹腔内(intrintraperitoneal)などを介して、細胞小器官、細胞、組織または生物に送達され得る。注射の方法としては、例えば、食塩水溶液を含む組成物の注射が挙げられる。さらなる実施形態は、直接マイクロインジェクションによるポリヌクレオチドの導入を含む。使用される発現ベクターの量は、抗原の性質、ならびに使用される細胞小器官、細胞、組織または生物に応じて変動し得る。
ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、エレクトロポレーションを介して細胞小器官、細胞、組織または生物に導入される。エレクトロポレーションは、細胞およびDNAの懸濁液を高圧放電に曝露することを含む。この方法のいくつかの変法では、ある特定の細胞壁分解酵素(例えば、ペクチン分解酵素)を使用して、標的レシピエント細胞を、未処理の細胞よりもエレクトロポレーションによる形質転換に対してより感受性にする(参照により本明細書中に援用される米国特許第5,384,253号)。
他の実施形態では、リン酸カルシウム沈殿を用いて、ポリヌクレオチドが細胞に導入される。この手法を用いて、ヒトKB細胞が、アデノウイルス5DNAでトランスフェクトされた(Graham and van der Eb,(1973)Virology,52,456−467)。また、この様式において、マウスL(A9)、マウスC127、CHO、CV−1、BHK、NIH3T3およびHeLa細胞が、ネオマイシンマーカー遺伝子でトランスフェクトされ(Chen and Okayama,Mol.Cell Biol.,7(8):2745−2752,1987)、ラット肝細胞が、種々のマーカー遺伝子でトランスフェクトされた(Rippeら、Mol.Cell Biol.,10:689−695,1990)。
別の実施形態では、DEAE−デキストランの後にポリエチレングリコールを使用して、ポリヌクレオチドが細胞に送達される。この様式において、レポータープラスミドが、マウス骨髄腫細胞および赤白血病細胞に導入された(Gopal,T.V.,Mol Cell Biol.1985 May;5(5):1188−90)。
さらなる実施形態は、直接音波負荷(direct sonic loading)によるポリヌクレオチドの導入を含む。LTK線維芽細胞が、音波処理負荷によってチミジンキナーゼ遺伝子でトランスフェクトされた(Fechheimerら(1987)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,84,8463−8467)。
さらなる実施形態において、ポリヌクレオチドは、脂質複合体、例えば、リポソームなどの中に閉じ込められ得る。リポソームは、リン脂質二重層膜および内側の水性媒質を特徴とする小胞構造である。多重膜リポソームは、水性媒質によって隔てられた複数の脂質層を有する。それらは、リン脂質が過剰量の水溶液に懸濁されると、自発的に形成する。それらの脂質成分は、自己再配列を起こした後、閉鎖構造を形成し、水および溶解した溶質を脂質二重層の間に閉じ込める(Ghosh and Bachhawat,(1991)In:Liver Diseases,Targeted Diagnosis and Therapy Using Specific Receptors and Ligands.pp.87−104)。Lipofectamine(Gibco BRL)またはSuperfect(Qiagen)と複合体化されたポリヌクレオチドも企図される。
なおもさらに、ポリヌクレオチドは、レセプター媒介性送達ビヒクルを介して標的細胞に送達され得る。これらは、標的細胞において生じているレセプター媒介性エンドサイトーシスによる高分子の選択的取り込みを利用する。様々なレセプターの細胞型特異的分布に照らして、この送達方法は、別の特異性の程度を付加する。
微粒子銃法は、ポリヌクレオチドを少なくとも1つの細胞小器官、細胞、組織または生物に導入するために使用され得る(米国特許第5,550,318号;米国特許第5,538,880号;米国特許第5,610,042号;およびPCT出願WO94/09699;これらの各々は、参照により本明細書中に援用される)。この方法は、DNAをコーティングした微小発射体が高速度に加速して、それらが細胞膜を貫通し、細胞を殺滅せずにそれらの細胞に入ることを可能にする能力に依存する(Kleinら(1987)Nature,327,70−73)。当該分野で公知の多種多様の微粒子銃法が存在し、それらの多くは、本方法に適用可能である。
トランスポゾン媒介性移入法はまた、例えば、piggy/Bac遺伝子移入システムを使用して、用いられ得る。Sato, M.ら, Biotechnol J. 2014 Oct 24. doi: 10.1002/biot.201400283. [印刷物に先駆けた電子出版]。
被験体内の単数または複数の細胞がヌクレオチド配列によってコードされる遺伝子を発現し得るようにそのヌクレオチド配列またはそのヌクレオチド配列を含む組成物をその細胞またはその被験体に投与するのに適した任意のウイルスベクターが、本方法において使用され得る。ある特定の実施形態において、導入遺伝子は、細胞への遺伝子移入を媒介するウイルス粒子に組み込まれる。代表的には、そのウイルスは、単純に、適切な宿主細胞に生理学的条件下で曝露されることにより、ウイルスの取り込みが可能になり得る。本方法は、下記で論じられるように、種々のウイルスベクターを使用して都合よく使用される。
アデノウイルスは、その中程度のサイズのDNAゲノム、操作の容易性、高力価、広範囲な標的細胞および高感染力を理由に、遺伝子トランスファーベクターとして使用するのに特に適している。およそ36kbのウイルスゲノムは、ウイルスDNAの複製およびパッケージングに必要なシス作用性エレメントを含む100〜200塩基対(bp)の末端逆位配列(ITR)が境を接している。異なる転写単位を含む、ゲノムの初期(E)領域および後期(L)領域は、ウイルスDNA複製の開始によって分割される。
レトロウイルスは、そのRNAを逆転写のプロセスによって感染細胞において二本鎖DNAに変換する能力を特徴とする一本鎖RNAウイルスの群である(Coffin,(1990)In:Virology,ed.,New York:Raven Press,pp.1437−1500)。次いで、得られたDNAは、プロウイルスとして細胞染色体内に安定に組み込み、ウイルスタンパク質の合成を指示する。その組み込みにより、レシピエント細胞およびその子孫においてウイルス遺伝子配列が保持される。レトロウイルスゲノムは、3つの遺伝子、それぞれキャプシドタンパク質、ポリメラーゼ酵素およびエンベロープ成分をコードするgag、polおよびenvを含む。psiと呼ばれる、gag遺伝子から上流に見られる配列は、ゲノムをビリオンにパッケージングするためのシグナルとして機能する。2つの長い末端反復(LTR)配列が、ウイルスゲノムの5’および3’末端に存在する。これらは、強力なプロモーター配列およびエンハンサー配列を含み、宿主細胞ゲノムへの組み込みにも必要である(Coffin,1990)。したがって、例えば、本技術は、例えば、細胞を形質導入するために使用されるポリヌクレオチドがその細胞のゲノムに組み込まれた細胞を含む。
本方法において使用されるレンチウイルスベクターは、任意の適切なレンチウイルスに由来し得る。レンチウイルスベクターは、霊長類および非霊長類両方の群を含むレトロウイルスベクターの1タイプである。レンチウイルスベクターの例は、例えば、Coffinら (1997) 「Retroviruses」 Cold Spring Harbor Laboratory Press Eds: J M Coffin, S M Hughes, H E Varmus pp 758−763)において論じられる。霊長類レンチウイルスの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ヒト免疫不全ウイルス(HIV)(ヒト自己免疫不全症候群(AIDS)の原因因子)およびサル免疫不全ウイルス(SIV)。非霊長類レンチウイルス群としては、プロトタイプ「スローウイルス」ビスナ/マエディーウイルス(VMV)、ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV)、ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV)、ならびにネコ免疫不全ウイルス(FIV)およびウシ免疫不全ウイルス(BIV)が挙げられる。レンチウイルスは、分裂細胞および非分裂細胞の両方に感染し得る(Lewisら (1992); Lewis and Emerman (1994))。
AAVは、約4700塩基対の直鎖状の一本鎖DNAを使用する。末端逆位反復配列は、ゲノムに隣接している。2つの遺伝子が、ゲノム内に存在し、いくつかの異なる遺伝子産物を生じる。第1に、cap遺伝子は、VP−1、VP−2およびVP−3と命名された3つの異なるビリオンタンパク質(VP)を生成する。第2に、rep遺伝子は、4つの非構造タンパク質(NS)をコードする。これらのrep遺伝子産物の1つ以上は、AAV転写のトランス活性化に関与する。
他のウイルスベクターも、本発明の方法および組成物において発現構築物として用いられる。ワクシニアウイルス(Ridgeway,(1988)In:Vectors:A survey of molecular cloning vectors and their uses,pp.467−492;Baichwal and Sugden,(1986)In,Gene Transfer,pp.117−148;Couparら、Gene,68:1−10,1988)カナリアポックスウイルスおよびヘルペスウイルスなどのウイルスに由来するベクターが使用される。これらのウイルスは、様々な哺乳動物細胞への遺伝子移入において使用するためのいくつかの特徴を提供する。
(T細胞を操作するための方法、および改変されたT細胞の評価)
T細胞を操作するための方法および改変されたT細胞の評価の例は、本明細書で提供される。
(レトロウイルス形質導入)
レトロウイルスの一過性の生成のために、293T細胞を、キメラポリペプチド構築物で、gag−polおよびRD 114エンベロープをコードするプラスミドとともに、GeneJuiceトランスフェクション試薬(Novagen, Madison, WI)を使用してトランスフェクトする。ウイルスを、トランスフェクションの48〜72時間後に採取し、急速凍結し、使用するまで−80℃で貯蔵する。レンチウイルスの一過性の生成のために、293T細胞を、上記構築物で、プラスミドpLP1(gag/pol)、pLP2(rev)およびpLP/VSVG(VSVG env)とともにGeneJuiceを使用してトランスフェクトする。ウイルスを、トランスフェクションの48〜72時間後に採取し、急速凍結し、使用するまで−80℃で貯蔵する。大規模なレトロウイルス生成のために、一過性VSV−G偽型レトロウイルス上清を用いた複数回の形質導入によって、安定なFLYRD18由来レトロウイルス産生株を生成する。導入遺伝子発現が最も高いFLYRD18細胞を、単一細胞ソーティングし、最も高いウイルス力価をもたらすクローンを増やし、リンパ球形質導入のためのウイルスを生成するために使用する。このクローンの導入遺伝子発現、機能およびレトロウイルス力価は、8週間超にわたる連続培養中、維持される。組織培養用の処理が行われていない24ウェルプレートを、37℃において1時間または4℃において一晩、7μg/ml Retronectin(TakaraBio,Otsu,Shiga,Japan)でコーティングする。それらのウェルを、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、次いで、37℃において30分間、プレートを1.5mlの上清とともにインキュベートすることによって、レトロウイルス上清でコーティングする。続いて、T細胞芽球を、100U/ml IL−2が補充されたウイルス上清中、1ウェルあたり5×105細胞をプレーティングする。60時間の期間にわたって形質導入を行う。形質導入後、細胞を収集し、フローサイトメトリーによってCD19またはGFPの発現について表現型分析を行う。形質導入後、細胞を収集し、フローサイトメトリーによってCD19またはGFPの発現について表現型分析を行う。
形質導入された各T細胞株の細胞傷害活性は、以前に提示されたような標準的な4時間の51Cr放出アッセイにおいて評価される。T細胞に上記レトロウイルスまたはレンチウイルスを形質導入し、それを、フィトヘマグルチニン(PHA)によって刺激された自家リンパ球(PHA芽球)、LNCaP、PC3またはDU145およびA549がん細胞株、ならびにヒトPSMAを発現するトランスジェニックA549(A549−PSMA)を含む、Cr51で標識された標的細胞と比較する。完全培地または1%Triton X−100(Sigma,St Louis,MO)中でインキュベートされた標的細胞をそれぞれ自発的なおよび最大の51Cr放出を決定するために使用する。三連のウェルの特異的溶解の平均パーセンテージを、100×(実験による放出−自発的な放出)/(最大放出−自発的な放出)として計算した。クロム放出アッセイに加えて、共培養実験を行う。ここでは、細胞株LNCaP、PC3、DU145、A549およびA549−PSMAを、蛍光性mOrangeを発現するように形質導入し、標的細胞として使用する。mOrangeを発現している腫瘍細胞を、完全培地中、IL−2(50U/ml)の存在下において、形質導入されていないT細胞または改変されたT細胞とともに、腫瘍細胞とT細胞とが1:10という比で共培養する。24時間後、T細胞を100nM AP1903で刺激する。72時間後、細胞を捕集し、カウントし、T細胞を検出するためにCD3で標識し、mOrange腫瘍細胞のパーセンテージをフローサイトメトリー(LSRII;BD)によって解析する。
形質導入されたT細胞の細胞表面の表現型を、以下のモノクローナル抗体を使用して調べる:CD3、CD4、CD8、CD19、CD25、CD27、CD28、CD44、CD45RA、CD45RO、CD62L、CD80、CD83、CD86、CD95、CD127、CD134、CD137、HLA−ABCおよびHLA−DR。100nM AP1903を用いておよび用いずに、表現型分析を行う。適切なアイソタイプマッチコントロールを各実験において使用し、LSRIIフローサイトメーター(BD)を用いて細胞を解析する。抗F(ab’)2(Jackson ImmunoResearch Laboratories,West Grove,PA)を使用して、キメラポリペプチドの発現を評価する。
100nM AP1903による刺激の前および後(24時間)のT細胞培養上清中のインターフェロン−γ(IFN−γ)、IL−2、IL−4、IL−5、IL−10および腫瘍壊死因子−α(TNFα)の濃度を、ヒトTh1/Th2サイトカインサイトメトリビーズアレイ(BD Pharmingen)を使用して測定する。培養上清中の誘導されたサイトカイン産生を、製造者の指示に従って酵素結合免疫吸着測定法(ELISA;R&D Systems,Minneapolis,MN)によって検証する。
AP1903によって誘導される活性化の増殖効果を、AP1903に曝露した後の、形質導入されたT細胞および形質導入されていないT細胞の細胞成長を測定することによって評価する。T細胞を、37℃において10分間、10μMカルボキシフルオレセインジアセテート、スクシンイミジルエステル(CFSE)で標識する。インキュベーション後、細胞をPBS中で洗浄し、次いで、Cellgenix DC培地に再懸濁する。その後、1×106個のCFSEで標識された改変T細胞または形質導入されていないT細胞を、Cellgenix DC培地のみにおいて培養するか、または100nM AP1903で刺激する。5日後、細胞を収集し、CD3−PerCP.Cy5.5およびCD19−PEで標識し、CFSE希釈についてフローサイトメトリーによって解析する。
ヒト治療のためにさらなるキメラポリペプチド(例えば、本明細書で論じるキメラカスパーゼ−9ポリペプチド)をコードするポリヌクレオチドを含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい改変されたT細胞(例えば、Bob1改変T細胞)を使用する方法が、本実施例で呈示される。
遺伝子改変されたT細胞の大規模産生
T細胞は、標準的な方法を用いて健常志願者から生成される。簡潔には、健常ドナーまたはがん患者由来の末梢血単核球(PBMC)を、可溶性αCD3およびαCD28(Miltenyi Biotec,Auburn,CA)を使用して、増殖および形質導入のために活性化する。PBMCを、100U/ml IL−2(Cellgenix)が補充されたCellgenix DC培地に、1×106細胞/mlで再懸濁し、0.2μg/ml αCD3および0.5μg/ml αCD28可溶性抗体で刺激する。次いで、細胞を37℃、5%CO2において4日間培養する。4日目に、IL−2を含む1mlの新鮮培地を加える。7日目に、形質導入に向けて、細胞を収集し、Cellgenix DC培地に再懸濁する。
本実施例の組成物および方法は、本明細書で論じるとおりのBob1をコードするレンチウイルスベクターを含むように改変され得る。SFGプラスミドは、切断可能な2A様配列を介して短縮型ヒトCD19に連結された誘導性キメラポリペプチドからなる。この誘導性キメラポリペプチドは、Ser−Gly−Gly−Gly−Ser−Glyリンカーを介してヒトキメラポリペプチドに接続された、F36V変異を有するヒトFK506結合タンパク質(FKBP12; GenBank AH002 818)からなる。上記F36V変異は、合成ホモ二量体化剤(homodimerizer)、AP20187またはAP1903へのFKBP12の結合親和性を増大させる。上記2A様配列、「T2A」は、Thosea asigna昆虫ウイルス由来の20アミノ酸のペプチドをコードし、それは、グリシンと末端プロリン残基との間での>99%の切断を媒介して、誘導性キメラポリペプチドのC末端に19個の追加のアミノ酸およびCD19のN末端に1つの追加のプロリン残基をもたらす。CD19は、細胞質内ドメインを242アミノ酸から19アミノ酸に短縮し、リン酸化に対する潜在的な部位である保存されたすべてのチロシン残基を除去する、アミノ酸333(TDPTRRF)で短縮される、完全長CD19(GenBank NM001770)からなる。
T細胞の活性化および増殖のための培養培地は、100U/ml IL−2(Cellgenix)が補充された無血清Cellgenix DC培地(Cellgenix)である。レトロウイルスベクターで形質導入する前の7日間にわたって、T細胞を可溶性抗CD3および抗CD28(Miltenyi Biotec)によって活性化する。必要であれば、ΔCD19の免疫磁気選択を形質導入後の4日目に行い;陽性画分をさらに2日間にわたって増殖させ、凍結保存する。
臨床適用のための形質導入プロセスのスケールアップでは、10mlの抗CD3 0.5μg/mlおよび抗CD28 0.2μg/mlまたは10mlのフィブロネクチン7μg/mlで4℃において一晩コーティングされた、組織培養用に処理されていないT75フラスコ(Nunc,Rochester,NY)を使用する。細胞付着性を増大させるためにコロナ処理されたフッ化エチレンプロピレンバッグ(2PF−0072AC,American Fluoroseal Corporation,Gaithersburg,MD)も使用する。PBMCを、抗CD3、抗CD28をコーティングしたフラスコに、100U/ml IL−2が補充された培地中、1×106細胞/ml播種する。レトロウイルス形質導入のために、レトロネクチンをコーティングしたフラスコまたはバッグを、10mlのレトロウイルス含有上清で2〜3時間、一度負荷する。活性化T細胞を、3:1の比の、レトロウイルスベクター含有新鮮培地および100U/ml IL−2が補充されたT細胞培養培地中、1×106細胞/ml播種する。細胞を、翌朝収集し、組織培養用に処理されたT75またはT175フラスコ内、100U/ml IL−2が補充された培養培地中で、約5×105細胞/ml〜8×105細胞/mlの播種密度で増やす。
本実施例では、改変された細胞は、CD19マーカータンパク質を発現する;改変された細胞を、CD19以外のマーカーを使用して、または他の方法によって選択し得ることは、理解される。CD19に対する免疫磁気選択は、一例では、形質導入の4日後に行われ得る。細胞を、モノクローナルマウス抗ヒトCD19抗体に結合体化された常磁性マイクロビーズ(Miltenyi Biotech,Auburn,CA)で標識し、小規模実験ではMSまたはLSカラムにおいて、および大規模実験ではCliniMacs Plus自動選択デバイスにおいて、選択する。CD19によって選択された細胞を、さらに4日間増やし、形質導入後の8日目に凍結保存する。これらの細胞は、「遺伝子改変細胞」と称される。
フローサイトメトリー解析(FACSCaliburおよびCellQuestソフトウェア;Becton Dickinson)を、以下の抗体を使用して行う:CD3、CD4、CD8、CD19、CD25、CD27、CD28、CD45RA、CD45RO、CD56およびCD62L。CD19−PE(クローン4G7;Becton Dickinson)は、最適な染色をもたらすと見出されており、その後のすべての解析において使用された。形質導入されていないコントロールを、CD19に対するネガティブゲートを設定するために使用する。
対応のある両側スチューデントt検定を使用して、サンプル間の差の統計的有意性を決定する。すべてのデータを平均±1標準偏差として表す。
本方法は、疾患を処置するかまたは予防する方法も包含し、ここで、例えば注入による細胞の投与が、有益であり得る。
改変された細胞の投与量および投与スケジュールは、処置される疾患または状態のレベルを決定することによって最適化され得る。例えば、任意の残存している固形腫瘍のサイズ、または標的化される細胞、例えば、患者の中に残存している、腫瘍細胞または白血病細胞などのレベルが、決定され得る。
T細胞レセプターは、標的抗原に結合する。インビトロまたはエキソビボでT細胞活性化をアッセイする場合、標的抗原は、種々の供給源から得られ得るかまたは単離され得る。標的抗原は、本明細書中で使用されるとき、抗原または抗原上の免疫学的エピトープであり、それは、哺乳動物における、免疫認識および疾患を引き起こす作用因子(agent)または疾患状態の最終的な排除またはコントロールにおいてきわめて重大である。その免疫認識は、細胞性および/または体液性であり得る。細胞内の病原体およびがんの場合、免疫認識は、例えば、Tリンパ球応答であり得る。
Tリンパ球は、本明細書中で論じられる発現ベクターを含む細胞との接触によって活性化され得、ここで、その細胞は、抗原でチャレンジされているか、トランスフェクトされているか、パルスされているか、または電気融合されている。
臨床適用が企図される場合、薬学的組成物(発現構築物、発現ベクター、融合タンパク質、形質導入された細胞、活性化T細胞、形質導入されたT細胞、および負荷されたT細胞)を、意図される用途にとって適切な形態で調製する必要があり得る。一般に、これは、発熱物質ならびにヒトまたは動物にとって有害であり得る他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴い得る。
本方法はまた、過剰増殖性疾患によって引き起こされる疾患の処置または防止の方法を包含する。
ある種の実施形態において、細胞には、T細胞において組換えTCRポリペプチド(例えば、Bob1 TCRポリペプチド)を提供し得る発現構築物が提供される。その中で使用される発現ベクターおよび遺伝的エレメントの長い考察は、この節へと参考として援用される。ある種の例において、発現ベクターは、ウイルスベクター(例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、レンチウイルス、およびレトロウイルス)であり得る。別の例において、上記ベクターは、リソソームによって被包された発現ベクターであり得る。
企図される別の治療は、例えば、形質導入されたT細胞の投与などの操作されたT細胞の投与である。上記T細胞は、インビトロにおいて操作され得る。薬学的に許容され得る組成物としての製剤は、本明細書中で論じられる。
本明細書中に提示される発現ベクターの有効性を高めるために、これらの組成物および方法をその疾患の処置において有効な作用物質と組み合わせることが、望ましい場合がある。
(pMHC−テトラマーを使用する、Bob1特異的T細胞クローンの単離)
Bob1ペプチドを含むpMHC−テトラマーに結合するT細胞を、(1)において提供されるプロトコルに本質的に従って、HLA−A*02:01およびHLA−B*07:02陰性健常個体に由来する凍結保存したPBMCから単離した。末梢血単核細胞(PBMC)を、PE標識pMHC−テトラマーとともに1時間、4℃でインキュベートした。細胞を2回洗浄し、抗PE磁性マイクロビーズ(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)とインキュベートした。PE標識細胞を、製造業者の指示に従って、LSカラム(Miltenyi Biotec)でMACSによって単離した。Bob1特異的T細胞クローンを得るために、その陽性画分を、Bob1ペプチドを含むPE標識pMHC−テトラマーおよびCD8に対する抗体(Invitrogen/Caltag, Buckingham, UK)をCD4、CD14、およびCD19に対する抗体(BD Pharmingen, San Jose, CA, USA)と組み合わせて染色することによってソートした。細胞を、PE標識pMHC−テトラマーとともに1時間、4℃で最初に染色し、その後抗体をさらに15分間、4℃において添加した。単一のpMHC−テトラマー+CD8+ T細胞を、100μl T細胞培地(0.8μg/ml PHAを補充)中に5×104の照射同種異系PBMCを含む96ウェル丸底培養プレートへとソートした。細胞ソーティングを、FACSAria III(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)で行った。拡大の2週間後に、そのクローンを、刺激後のGM−CSFおよびIFN−γ生成を測定することによって、ペプチド特異的反応性についてスクリーニングした。
刺激細胞を、種々のペプチド濃度で30分間、37℃においてペプチドでパルスした。レスポンダーT細胞およびペプチドでパルスしたかもしくは負荷されていない刺激細胞を、種々のレスポンダー 対 スティミュレーター比で共インキュベートした。18時間の共インキュベーション後に、上清を採取し、IFN−γ生成を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA, Sanquin Reagents, Amsterdam, The Netherlands)によって測定した。さらに、レスポンダーT細胞を、種々の原発性B細胞悪性腫瘍ならびに種々の造血および非造血細胞サブセットで刺激した。原発性HLA−A*0201およびHLA−B*0702陽性慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ならびに多発性骨髄腫(MM)を、診断時点でHLA−A*02:01およびB*07:02陽性患者の凍結保存されたPBMC由来のそれらの悪性表現型に基づいてFACSソーティングし、高度に精製された集団(>99%)を、刺激アッセイで使用した。初代造血細胞サブセットを、製造業者の指示に従って、抗CD4、抗CD14、および抗CD19もしくは抗CD34磁性マイクロビーズ(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)を使用して、HLA−A*02:01およびB*07:02陽性の健常ドナーの凍結保存されたPBMCから精製した。単離された細胞の純度を、FACS分析を使用して評価し、細胞を、純度が95%を超えた場合に、実験においてのみ使用した。未熟および成熟樹状細胞(DC)を、以前に記載されるように(2)、単離されたCD14+細胞集団からインビトロで分化させた。活性化CD4+ T細胞を、T細胞培地(0.8μg/ml フィトヘマグルチニン(PHA, Remel, Lenexa, KS, USA)を補充)中10日間、精製CD4+ T細胞を照射した(35Gy)PBMCで、1:5の比で刺激することによって生成した。活性化CD19+ B細胞を、CD40L形質導入した照射(70Gy)マウス線維芽細胞上で、IMDM(2ng/ml IL−4 (Schering−Plough, Kenilworth, NJ, USA)および10% ヒト血清を補充)中で7日間、CD19+細胞を共培養することによって生成した。HLA−A2を発現するK562細胞(K562−A2)は、以前に記載された(3)。HLA−B7を発現するK562細胞(K562−B7)を、HLA−B7でのレトロウイルス形質導入によって生成した。線維芽細胞を単離し、以前に記載されるように(2)培養した。線維芽細胞を、200 IU/ml IFN−γの存在下または非存在下で4日間培養した。
Bob1タンパク質をコードするPOU2AF1遺伝子を、コドン最適化し(GeneArt, Life Technologies)、NGF−Rと組み合わせてMP71レトロウイルス骨格上に発現させた(Ruggieri Lら, Hum Gene Ther. 1997;8: 1611−1623を参照のこと)。
多発性骨髄腫細胞株UM9およびU266、B−LCL−JY、ならびに2種のALL細胞株ALL−BVおよびALL−VGを、本明細書で論じられるとおり、改変された細胞が、サイトカイン分泌アッセイおよび細胞傷害性アッセイにおいてBob1に対して反応するかどうかを決定するために使用し得る。
拡大および形質導入のためのT細胞の活性化を、可溶性αCD3およびαCD28(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)を使用して行う。PBMCを、Cellgenix DC培地(100U/ml IL−2(Cellgenix)を補充)中、1×106 細胞/mlで再懸濁し、0.2μg/ml αCD3および0.5μg/ml αCD28可溶性抗体で刺激する。次いで、細胞を37℃、5% CO2で4日間培養する。4日目に、IL−2を含む新鮮培地1mlを添加する。7日目に、細胞を採取し、形質導入のためにCellgenix DC培地中で再懸濁する。
非多型的腫瘍関連抗原または組織特異的自己抗原に対して特異的な高アビディティーT細胞の単離は、自己寛容性が原因で困難である。自己HLAによって呈示される自己抗原に対して高アビディティーを示すT細胞は、自己免疫を防止するために胸腺発生の間の負の選択によって排除される。寛容性誘導は、自己HLAによる所定の自己ポリペプチドの呈示を要するので、任意のポリペプチドは、外来HLA分子の状況において呈示される場合には、潜在的免疫原である。一般的HLA分子および細胞タイプ拘束または腫瘍特異的発現を有するタンパク質に由来するポリペプチドの複合体は、従って、多くの個体によって共有される有用な治療標的であり得る。本実施例は、同種異系HLAレパートリーからの抗原特異的T細胞の単離を可能にするストラテジーを提供する。
3C10および4G11クローンによって発現されるT細胞レセプターを配列決定した。HLA−A*0201の状況において呈示されるBob1ポリペプチドに対して特異的な最高のアビディティーのT細胞クローン3C10に由来するTCRの配列を、図8に示す。AV13−1*01は、完全なTCRαポリペプチドを表す。BV12−4*01は、完全なTCRβポリペプチドを表す。高アビディティーのBob1特異的HLA−B*0702拘束T細胞クローンに由来するTCRの配列を、図9に示す。TRAV13−1*01は、完全なTCRαポリペプチドを表す。TRBV4−1*−1は、完全なTCRβポリペプチドを表す。
Bob1 TCRクローンのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列が、本明細書で提供される
クローン4G11のTCR(TCR−4G11)を、遺伝子移入によってBob1反応性をレシピエント細胞に組み込む能力について試験した。TCR−4G11を配列決定し、コドン最適化し、ジスルフィド結合で改変して、TCRαおよびTCRβ鎖の優先的対合を増大させ、マーカー遺伝子としてNGF−Rを発現するMP71ベクターへとクローニングした。NGF−Rの発現を、NGF−R発現細胞のMACSガイドによる単離によって、TCR形質導入T細胞を高純度へと富化するために使用した。HLA−B7pos 健常個体に由来するレトロウイルスで形質導入されたCD8+ T細胞は、pMHC−テトラマーBob144:B7を結合するそれらの能力によって示される、細胞表面上にTCR−4G11を発現した(図12a)。pMHC−テトラマーでのより強力な染色は、より高いNGF−R発現と相関した。これは、導入されたTCRのより高い量を発現する細胞がpMHC−テトラマーをより効率的に結合することを示唆していた。テトラマー結合は、モック形質導入されたT細胞に関しては観察されなかった。CD4+ T細胞は、NGF−Rの発現によって示されるように形質導入できたが、Bob144:B7テトラマーへの結合は観察されなかった(図12a)。TCR形質導入CD8+ T細胞は、Bob1発現HLA−B7pos 刺激細胞(例えば、多発性骨髄腫細胞株UM9およびU266、B−LCL−JY、ならびに2種のALL細胞株ALL−BVおよびALL−VG)を容易に認識した。これは、T細胞クローン4G11の反応性プロフィールを再現する(図12b)。対照的に、TCR形質導入CD4+ T細胞は、これら細胞株のうちのいずれも認識しなかった。モック形質導入CD8+ T細胞に関する認識は観察されなかった。これは、認識がTCR−4G11の導入に起因することを示した。
Bob1標的化TCRを発現する改変された細胞は、患者が負の効果を経験する場合または処置を減少させるかもしくは中止する必要性がある場合に、細胞のうちのいくらかまたは全てを除去する機構と共に提供され得る。いくつかの例において、上記自殺遺伝子機構は、治療を迅速に終了する選択肢が必要である場合に、標的に対するが臓器以外にも示す毒性(on−target, off−organ toxicity)のレベルを低減するために提供される。
ヒトT細胞において安定してかつ効率的に発現され得る安全スイッチは、本明細書で示される。ヒトFK506結合タンパク質(FKBP)(例えば、FKBP12v36などの)に融合された改変されたヒトカスパーゼ−9活性を含む、治療剤としての使用に適した発現ベクターを、構築した。このカスパーゼ−9/FK506ハイブリッド活性は、小分子医薬を使用して二量体化され得る。カスパーゼ−9活性の全長、短縮型および改変バージョンを、リガンド結合ドメインまたは多量体化領域に融合し、蛍光マーカーGFPの発現をも可能にするレトロウイルスベクターMSCV.IRES.GRPへと挿入した。
半合致幹細胞移植後に同種枯渇されたT細胞の安全性を改善するための発現構築物および発現構築物を使用するための方法が、本実施例において示される。類似の方法が、同種枯渇されていない細胞においてカスパーゼ−9発現構築物を発現させるために使用され得る。これら方法はまた、Bob1 TCR発現細胞においてキメラカスパーゼ−9ポリペプチドを発現するために使用され得る。iCasp9および選択マーカー(短縮型CD19)をコードするレトロウイルスベクターを、ドナーT細胞のための安全スイッチとして作製した。(抗CD25免疫毒素を使用する)同種枯渇後ですら、ドナーT細胞は、効率的に形質導入、拡大、およびその後、CD19免疫磁性選択によって>90%純度へと富化できた。その操作された細胞は、抗ウイルス特異性および機能性を保持し、制御性の表現型および機能を有するサブセットを含んだ。小分子二量体化剤でのiCasp9の活性化は、>90%のアポトーシスを迅速に生じた。導入遺伝子発現は静止期T細胞においてダウンレギュレートされたが、iCasp9は、発現が活性化(同種反応性)T細胞において迅速にアップレギュレートされたので、効率的自殺遺伝子を保持した。
(同種枯渇されたT細胞の生成)
同種枯渇された細胞を、以前に示されたように健常志願者から生成した。簡潔には、健常ドナー由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、無血清培地(AIM V; Invitrogen, Carlsbad, CA)中で40:1のレスポンダー 対 スティミュレーター比において、照射レシピエントエプスタイン・バーウイルス(EBV)形質転換リンパ芽球細胞株(LCL)とともに共培養した。72時間後、CD25を発現する活性化T細胞は、RFT5−SMPT−dgA免疫毒素中での一晩のインキュベーションによって共培養物から枯渇された。同種枯渇を、残っているCD3+CD25+集団が<1%であり、3H−チミジン組み込みによる残りの増殖が<10%である場合に適切であるとみなした。
SFG.iCasp9.2A.CD19は、切断可能な2A様配列を介して短縮型ヒトCD19へと連結された誘導性カスパーゼ−9(iCasp9)からなる。iCasp9は、Ser−Gly−Gly−Gly−Ser−Glyリンカーを介してヒトカスパーゼ−9(CASP9; GenBank NM 001229)へと接続された、F36V変異を有するヒトFK506結合タンパク質(FKBP12; GenBank AH002 818)からなる。このF36V変異は、合成ホモ二量体化剤AP20187またはAP1903へのFKBP12の結合親和性を増大させる。カスパーゼ補充ドメイン(CARD)を、ヒトカスパーゼ−9配列から欠失させた。なぜならその生理学的機能は、FKBP12によって置き換えられており、その除去は、導入遺伝子の発現および機能を増大させるからである。この2A様配列は、Thosea asigna昆虫ウイルス由来の20アミノ酸のペプチドをコードし、それは、グリシンと末端プロリン残基との間での>99%の切断を媒介して、iCasp9のC末端に19個の追加のアミノ酸およびCD19のN末端に1つの追加のプロリン残基をもたらす。CD19は、アミノ酸333(TDPTRRF)で短縮された全長CD19(GenBank NM 001770)からなり、これは、242から19個のアミノ酸までの細胞質内ドメインを短縮し、リン酸化の潜在的部位である保存された全てのチロシン残基を除去する。
T細胞活性化および拡大のための培養培地は、45% RPMI 1640(Hyclone, Logan, UT)、45% クリック(Irvine Scientific, Santa Ana, CA)および10% ウシ胎仔血清(FBS; Hyclone)からなった。同種枯渇された細胞を、レトロウイルスベクターでの形質導入前に、48時間にわたって固定化抗CD3(OKT3; Ortho Biotech, Bridgewater, NJ)によって活性化した。選択的同種枯渇を、ドナーPBMCとレシピエントEBV−LCLとを共培養することによって行って、同種反応性細胞を活性化した:活性化した細胞は、CD25を発現し、その後、抗CD25免疫毒素によって排除した。この同種枯渇された細胞を、OKT3によって活性化し、レトロウイルスベクターで48時間後に形質導入した。免疫磁性選択を、形質導入の4日目に行った;陽性画分を、さらに4日間増やし、凍結保存した。
臨床適用のための形質導入プロセスのスケールアップは、組織培養用の処理が行われていないT75フラスコ(Nunc, Rochester, NY)を使用し、これを、一晩4℃において、10mlのOKT3 1μg/mlまたは10mlのフィブロネクチン 7μg/mlでコーティングした。増大した細胞接着のためのコロナ放電処理したフッ化エチレンプロピレンバッグ(2PF−0072AC, American Fluoroseal Corporation, Gaithersburg, MD)も使用した。同種枯渇された細胞を、1×106 細胞/mlでOKT3コーティングフラスコの中に播種した。100U/ml IL−2を翌日添加した。レトロウイルス形質導入のために、レトロネクチンコーティングフラスコまたはバッグに、10mlのレトロウイルス含有上清を2〜3時間にわたって1回負荷した。OKT3活性化T細胞を、3:1の比の新鮮なレトロウイルスベクター含有培地およびT細胞培養培地(100 U/ml IL−2を補充)中、1×106 細胞/mlで播種した。翌朝に細胞を採取し、約50〜100U/mlの間のIL−2で補充した培養培地中、約5×105 細胞/ml〜8×105 細胞/mlの間の播種密度で組織培養用に処理したT75またはT175フラスコの中で増やした。
CD19をマーカーとして使用した;他の適切なマーカーは、免疫磁性選択のために使用され得る。CD19に関する免疫磁性選択を、形質導入の4日後に行った。細胞を、モノクローナルマウス抗ヒトCD19抗体に結合体化した常磁性マイクロビーズ(Miltenyi Biotech, Auburn, CA)で標識し、小規模実験ではMSもしくはLSカラム上で、および大規模実験ではCliniMacs Plus自動化選択デバイスで選択した。CD19選択した細胞を、さらに4日間増やし、形質導入後の8日目に凍結保存した。これらの細胞を、「遺伝子改変同種枯渇細胞」とよんだ。
フローサイトメトリー分析(FACSCaliburおよびCellQuestソフトウェア; Becton Dickinson)を、以下の抗体を使用して行った:CD3、CD4、CD8、CD19、CD25、CD27、CD28、CD45RA、CD45RO、CD56およびCD62L。CD19−PE(Clone 4G7; Becton Dickinson)は、最適な染色を与えることが見出されたので、その後の全ての実験において使用した。非形質導入コントロールを使用して、CD19に関する陰性ゲートを設定した。HLA−ペンタマー、HLA−B8−RAKFKQLL(Proimmune, Springfield, VA)を使用して、EBV溶解抗原(BZLF1)のエピトープを認識するT細胞を検出した。HLA−A2−NLVPMVATVペンタマーを使用して、CMV−pp65抗原のエピトープを認識するT細胞を検出した。
自殺遺伝子機能性を、小分子合成ホモ二量体化剤、AP20187(Ariad Pharmaceuticals; Cambridge, MA)をCD19免疫磁性選択の翌日に10nM 終濃度で添加することによって評価した。AP1903も使用され得る。細胞を、24時間でアネキシンVおよび7−アミノアクチノマイシン(7−AAD)(BD Pharmingen)で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。アネキシンVおよび7−AADの両方に関して陰性の細胞を、生存しているとみなし、アネキシンV陽性の細胞をアポトーシスとみなし、アネキシンVおよび7−AADの両方に陽性の細胞を壊死とみなした。二量体化によって誘導されるパーセンテージ殺滅を、以下のとおり、ベースラインの生存率に関して較正した:パーセンテージ殺滅=100%−(AP20187処理細胞の%生存率÷非処理細胞の%生存率)。
細胞を、形質導入の22日後まで、50U/ml IL−2を含むT細胞培地中で維持した。細胞の一部を、1μg/ml OKT3および1μg/ml 抗CD28(Clone CD28.2, BD Pharmingen, San Jose, CA)で48〜72時間コーティングした24ウェルプレートにおいて再活性化した。再活性化細胞および非再活性化細胞の両方でのCD19発現および自殺遺伝子機能を、形質導入後の24日目または25日目に測定した。
この例は、代替の自殺遺伝子ストラテジーを使用するフェーズ1臨床試験の結果を示す。簡潔には、ドナー末梢血単核細胞を、レシピエントの照射EBV形質転換リンパ芽球細胞とともに(40:1)72時間共培養し、CD25免疫毒素で同種枯渇させ、次いで、iCasp9自殺遺伝子および選択マーカー(ΔCD19)を有するレトロウイルス上清で形質導入した;ΔCD19は、免疫磁性選択を介して>90%純度への富化を可能にした。
末梢血の240mlまで(2回の収集にて)を、確立されたプロトコルに従って移植ドナーから得た。場合によっては、ドナーおよびレシピエントのサイズに依存して、白血球フェレーシス(leukopheresis)を行って、十分なT細胞を単離した。10〜30ccの血液をまた、レシピエントから採血し、刺激細胞として使用されるエプスタイン・バーウイルス(EBV)形質転換リンパ芽球細胞株を生成するために使用した。場合によっては、医療履歴および/または低いB細胞数の徴候に依存して、LCLを、適切な第1度近親者(例えば、親、きょうだい、もしくは子孫)の末梢血単核細胞を使用して生成した。
同種枯渇された細胞を、本明細書で示されるように移植ドナーから生成した。健常ドナーの末梢血単核細胞(PBMC)を、無血清培地(AIM V; Invitrogen, Carlsbad, CA)中40:1のレスポンダー対スティミュレーター比において、照射したレシピエントのエプスタイン・バーウイルス(EBV)形質転換リンパ芽球細胞株(LCL)とともに共培養した。72時間後、CD25を発現する活性化T細胞を、RFT5−SMPT−dgA免疫毒素中での一晩のインキュベーションによって、共培養物から枯渇させた。同種枯渇を、その残りのCD3+CD25+集団が<1%であり、3H−チミジン組み込みによる残りの増殖が<10%であった場合に、適切であるとみなす。
レトロウイルスプロデューサー株クローンを、iCasp9−ΔCD19構築物のために生成した。このプロデューサーのマスター細胞バンクもまた、生成した。このマスター細胞バンクの試験を行って、複製能のあるレトロウイルスの生成およびマイコプラズマ、HIV、HBV、HCVなどによる感染を除外した。このプロデューサー株を、コンフルエントになるまで成長させ、上清を採取し、濾過し、アリコートに分け、急速凍結し、−80℃で貯蔵した。さらなる試験を、レトロウイルス上清の全てのバッチに対して行って、プロトコルに従って、複製能のあるレトロウイルス(Replication Competent Retrovirus)(RCR)を除外し、分析証明書を発行した。
同種枯渇されたTリンパ球を、フィブロネクチンを使用して形質導入した。プレートまたはバッグを、組換えフィブロネクチンフラグメントCH−296(RetronectinTM, Takara Shuzo, Otsu, Japan)でコーティングした。ウイルスを、コーティングしたプレートまたはバッグの中でプロデューサー上清をインキュベートすることによってレトロネクチンに付着させた。次いで、細胞を、ウイルスコーティングしたプレートまたはバッグに移した。形質導入後、プロトコルに従って、同種枯渇されたT細胞を、これらにIL−2を1週間に2回供給して増やして、十分な細胞数に到達させた。
CD19に関する免疫磁性選択を、形質導入の4日後に行った。細胞を、モノクローナルマウス抗ヒトCD19抗体に結合体化した常磁性マイクロビーズ(Miltenyi Biotech, Auburn, CA)で標識し、CliniMacs Plus自動化選択デバイスで選択する。臨床での注入に必要とされる細胞数に依存して、細胞を、CliniMacs選択後に凍結保存するか、またはIL−2でさらに増やして形質導入後の6日目または8日目に凍結保存するかのいずれかを行った。
細胞のアリコートを、FDAによる最終リリース試験のために必要とされるとおりの形質導入効率、同一性、表現型および微生物学的培養を試験するために取り出した。この細胞を、プロトコルに従って投与する前に、凍結保存した。
(RFT5−SMPT−dgA)
RFT5−SMPT−dgAは、ヘテロ−−二官能性架橋剤[N−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−d−(2−ピリジルチオ)トルエン](SMPT)を介して化学的に脱グリコシル化したリシンA鎖(dgA)に結合体化されたマウスIgG1 抗CD25(IL−2レセプターα鎖)である。RFT5−SMPT−dgAを、0.5mg/mlで滅菌溶液として製剤化する。
作用機構:AP1903誘導可能細胞死は、ヒトFK506結合タンパク質(FKBP)由来の薬物結合ドメインに融合されたヒト(カスパーゼ−9プロテイン)レセプター(これは、アポトーシス細胞死をシグナル伝達する)の細胞内部分を含むキメラタンパク質を発現させることによって達成される。このキメラタンパク質は、FKBPドメインを架橋し、カスパーゼシグナル伝達およびアポトーシスを開始するAP1903の投与まで細胞内で静止したままである。
3名の患者に、ハプロ−CD34+幹細胞移植(SCT)後に、約1×106〜約3×106 細胞/kgの間の用量レベルでiCasp9+ T細胞を与えた。
患者細胞および試薬の利用可能性に依存して、免疫再構築研究(免疫表現型決定、T細胞およびB細胞機能)は、移植後一連の間隔で得られ得る。iカスパーゼ形質導入同種枯渇T細胞から生じる免疫再構築を測定するいくつかのパラメーターを分析する。この分析は、全リンパ球数、T細胞およびCD19 B細胞の数の反復測定、ならびにT細胞サブセット(CD3、CD4、CD8、CD16、CD19、CD27、CD28、CD44、CD62L、CCR7、CD56、CD45RA、CD45RO、α/βおよびγ/δT細胞レセプター)のFACS分析を含む。患者T細胞の利用可能性に依存して、T調節性細胞マーカー(例えば、CD41CD251FoxP3)もまた分析する。可能な場合には、注入の4時間後、1ヶ月間毎週、毎月×9ヶ月間、および次に1年でおよび2年で、およそ10〜60mlの患者血液を採取する。採取される血液量は、レシピエントのサイズに依存し、いずれの1回の血液採取時にも(臨床上のケアおよび研究評価のために血液が採取されることを考慮して)全体で1〜2cc/kgを超えない。
基底シグナル伝達(アゴニストまたは活性化剤の非存在下でのシグナル伝達)は、多くの生体分子に一般的である。例えば、それは、複数のサブファミリーに由来する60を超える野生型Gタンパク質共役レセプター(GPCR)[1]、キナーゼ(例えば、ERKおよびabl)[2]、表面免疫グロブリン[3]、およびプロテアーゼにおいて観察されている。基底シグナル伝達は、胚性幹細胞多能性の維持、B細胞発生および分化[4〜6]、T細胞分化[2, 7]、胸腺細胞発生[8]、エンドサイトーシスおよび薬物寛容性[9]、自己免疫[10]から、植物生長および発生[11]まで、非常に種々の生物学的事象に寄与すると仮定されている。その生物学的重要性は常に完全に理解されているわけでも明らかでもないが、欠陥のある基底シグナル伝達は、重大な結果をもたらし得る。欠陥のある基底Gタンパク質シグナル伝達は、網膜色素変性、色盲、腎性尿崩症、家族性ACTH不応症(familial ACTH resistance)、および家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症[12, 13])などの疾患をもたらした。
(引用される、あるいは本実施例にさらなる裏付けを提供する参考文献)
T細胞レセプターシグナル伝達は、二量体化の化学誘導物質(CID)を、CIDに結合する多量体化領域を含むキメラ共刺激ポリペプチドと組み合わせて使用して誘導し得る。T細胞を、誘導性キメラ共刺激ポリペプチド(これは、1個、2個、または3個のFKBPフラグメントで連結された)を発現するように操作した。上記細胞は、キメラレセプターを発現し、CID依存性T細胞活性化を示した(Spencer, D. M.ら, Science, 1993. 262: p. 1019−1024)。抗原認識領域(例えば、キメラ抗原レセプターまたはT細胞におけるTCRなど)を有するポリペプチドの共発現のための方法および組成物は、例えば、国際特許出願番号PCT/US2014/026734(WO2014/151960として2014年9月25日に公開、標題「Methods for Controlling T Cell Proliferation」)および国際特許出願番号PCT/US2015/015829(WO2015/123527として2015年8月20日に公開、標題「Methods for Activating T cells Using an Inducible Chimeric Polypeptide」)において論じられる。これらは、それらの全体において本明細書に参考として援用される。
以下のさらなる配列は、本明細書で提供されるBob1 TCRおよびキメラカスパーゼ−9ポリペプチドをコードする発現ベクターのデザインにおいて使用され得る。
以下の参考文献は、本実施例において引用されるか、またはさらなる一般的情報を提供する。
本技術のある種の実施形態の例が、これ以降に提供される。
a.TCRαポリペプチドのCDR3領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド;および
b.TCRβポリペプチドのCDR3領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド、
を含む核酸分子。
a.前記第1のポリヌクレオチドは、TCRαポリペプチドのVJ領域を含む第1のポリペプチドをコードし;そして
b.前記第2のポリヌクレオチドは、TCRβポリペプチドのVDJ領域を含む第2のポリペプチドをコードする、
実施形態A1に記載の核酸分子。
a.TCRαポリペプチドのCDR3領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド;および
b.TCRβポリペプチドのCDR3領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド、
を含み、ここで該TCRαポリペプチドおよびTCRβポリペプチドのCDR3領域は一緒に、Bob1に特異的に結合する、核酸分子。
a)前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号2もしくは配列番号3のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含み、前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号5もしくは配列番号6のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含むか;あるいは
b)前記第1のポリヌクレオチドは、配列番号26もしくは配列番号27のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含み、前記第2のポリヌクレオチドは、配列番号29もしくは配列番号30のヌクレオチド配列、またはその誘導体を含む、
実施形態D1に記載の核酸分子。
a.TCRαポリペプチドのCDR3領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド;および
b.TCRβポリペプチドのCDR3領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド、
を含み、ここで該TCRαポリペプチドおよびTCRβポリペプチドのCDR3領域は一緒に、Bob1に特異的に結合する、核酸分子。
a.前記第1のポリヌクレオチドは、TCRαポリペプチドのVJ領域を含む第1のポリペプチドをコードし;そして
b.前記第2のポリヌクレオチドは、TCRβポリペプチドのVDJ領域を含む第2のポリペプチドをコードする、
実施形態G1に記載の核酸分子。
a)実施形態G1〜G32のいずれか1つに記載の核酸分子;および
b)多量体リガンド結合領域およびカスパーゼ−9ポリペプチドを含むキメラカスパーゼ−9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子、
を含む組成物。
被験体における状態または疾患の有無またはステージを同定すること;および
該被験体において同定された状態または疾患の有無またはステージに基づいて実施形態G61〜G62またはG68〜G78のいずれか1つに記載の改変された細胞を投与するか、該改変された細胞のその後の投与量を維持するか、または該患者に投与される該改変された細胞のその後の投与量を調整する指示を伝えること、
をさらに包含する、実施形態G81〜G97のいずれか1つに記載の方法。
Claims (14)
- Bob1に特異的に結合するT細胞レセプターのCDR3領域をコードするポリヌクレオチドに作用的に連結されたプロモーターを含む核酸分子であって、該核酸分子は、
a)TCRαポリペプチドのCDR3領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチド;ならびに
b)TCRβポリペプチドのCDR3領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド、
を含み、
ここで、
i)該TCRαポリペプチドの該CDR3領域は配列番号1のアミノ酸配列を含み、かつ該TCRβポリペプチドの該CDR3領域は配列番号4のアミノ酸配列を含む、または
ii)該TCRαポリペプチドの該CDR3領域は配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ該TCRβポリペプチドの該CDR3領域は配列番号28のアミノ酸配列を含む、
ここで該TCRαポリペプチドおよびTCRβポリペプチドのCDR3領域は一緒に、Bob1に特異的に結合する、核酸分子。 - 前記T細胞レセプターの前記CDR3領域は、アミノ酸配列APAPTAVVLまたはアミノ酸配列YALNHTLSVを含むBob1ポリペプチドに特異的に結合する、請求項1に記載の核酸分子。
- i)前記第1のポリヌクレオチドは配列番号2もしくは配列番号3のヌクレオチド配列またはその誘導体を含み、かつ前記第2のポリヌクレオチドは配列番号5もしくは配列番号6のヌクレオチド配列またはその誘導体を含むか、または
ii)前記第1のポリヌクレオチドは配列番号26もしくは配列番号27のヌクレオチド配列またはその誘導体を含み、かつ前記第2のポリヌクレオチドは配列番号29もしくは配列番号30のヌクレオチド配列またはその誘導体を含む、
請求項1または2に記載の核酸分子。 - i)前記第1のポリペプチドは配列番号7のアミノ酸配列を含み、かつ前記第2のポリペプチドは配列番号10のアミノ酸配列を含む、または
ii)前記第1のポリペプチドは配列番号31のアミノ酸配列を含み、かつ前記第2のポリペプチドは配列番号34のアミノ酸配列を含む、
請求項1または2に記載の核酸分子。 - i)前記第1のポリヌクレオチドは配列番号8もしくは配列番号9のヌクレオチド配列を含み、かつ前記第2のポリヌクレオチドは配列番号11もしくは配列番号12のヌクレオチド配列を含むか、または
ii)前記第1のポリヌクレオチドは配列番号32もしくは配列番号33のヌクレオチド配列を含み、かつ前記第2のポリヌクレオチドは配列番号35もしくは配列番号36のヌクレオチド配列を含む、
請求項4に記載の核酸分子。 - 多量体リガンド結合領域およびカスパーゼ−9ポリペプチドを含むキメラカスパーゼ−9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 請求項1〜6いずれか1項に記載の核酸分子を含む、プラスミドベクターまたはウイルスベクター。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の核酸分子、または請求項7に記載のベクターでトランスフェクトまたは形質導入された、改変された細胞。
- 請求項8に記載の改変された細胞および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の核酸分子および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 過剰増殖性疾患または状態と診断された被験体において免疫応答を高めるのに使用するための、請求項9または10に記載の薬学的組成物。
- 被験体において標的細胞集団または組織に対する細胞媒介性免疫応答を刺激するのに使用するための、請求項9または10に記載の薬学的組成物。
- 改変された細胞を含む請求項11または12に記載の薬学的組成物であって、前記改変された細胞は、自家T細胞または同種異系T細胞である、薬学的組成物。
- 細胞においてBob1に特異的に結合するT細胞レセプターを発現させるための方法であって、該方法は、請求項1〜6のいずれか1項に記載の核酸分子と細胞とを、該核酸分子が該細胞に組み込まれる条件下で接触させ、それによって、該細胞が該T細胞レセプターを該組み込まれた核酸分子から発現すること、を包含する方法。
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