JP6712599B2 - CNS疾患の治療における使用のための3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシム - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、医薬として示されている。それ故に、本発明のさらなる態様では、医薬としての用途、及び/または医薬におけるのと同様に治療における用途のための本明細書において先に定義した化合物が提供される。
(a)直接的作用、
(b)耐性誘導、及び/または
(c)離脱効果、
の内の1つ以上のメカニズムによって引き起こされた、ストレスが関連した、及び/またはストレスが誘発した病態を治療する作用を奏し、それにより、ステロイドが、中枢神経系に対して作用する。
(a)ステロイド関連CNS疾患の治療、
(b)3−α−ヒドロキシ−5−α/β−ステロイドに対して曝露した後の耐性発現に起因する病態または症状の治療、
(c)3−α−ヒドロキシ−5−α/β−ステロイドに対する曝露の離脱/禁断によって影響を受ける病態の治療、
(d)抗炎症ステロイドの1つ以上の副作用の治療、
(e)閉経後療法の1つ以上の副作用の治療、及び/または
(f)経口避妊薬の1つ以上の副作用の治療、
の1つ以上において有用な他の治療薬、または経口避妊薬それ自体と組み合わせることができる。このような治療薬または経口避妊薬は、共に、以後は、他の、または別の「本明細書において先に定義した治療薬」と呼ぶこととなる。
(i)経口避妊薬の副作用、及び/または
(ii)内因性ステロイドの周期的変動による望ましくない効果、
を緩和及び/または除去することができる。
(A)本明細書において先に定義した本発明の化合物、及び
(B)本明細書において先に定義した少なくとも1つの他の治療薬、
を含む配合剤が提供され、成分(A)及び(B)の各々は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に製剤化される。
(1)本明細書において先に定義した本発明の化合物、本明細書において先に定義した少なくとも1つの他の治療薬、及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬製剤、及び
(2)(a)本明細書において先に定義した本発明の化合物を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬製剤、及び
(b)本明細書において先に定義した少なくとも1つの他の治療薬を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬製剤、の成分を含むパーツのキットを含み、
成分(a)及び(b)の各々が、他方と併せた投与に適している形態で提供されるパーツのキットが、さらに提供される。
(i)個別の(すなわち、互いに独立した)製剤として提供されてもよいこと(これら個別の製剤は、後程、併用療法における互いと併せた使用のために一緒にされる)、または
(ii)併用療法における互いと併せた使用のために、「コンビネーションパック」の個別の成分として一緒に梱包及び提供されてもよいこと、を包含する。
3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムの合成
エチニルグリニャール試薬と3,20/17ジケトンステロイドとの反応が、ほとんどの場合、第3位に対して選択的であり、その他のケトン官能基のための保護/脱保護は必要でないことが突き止められた。α及びβ異性体の双方が形成され、それらは、クロマトグラフィー法によって分離され、そして、再結晶化することができる。
3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オン
1H NMR(400Mhz,CDCl3−d6):δ2.51(t,1H);2.47(s,3H);2.14(m,1H);2.11(s,3H);0.81(s,1H);0.60(s,3H)。
3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オン
1H NMR(400Mhz,CDCl3−d6):δ2.52(t,1H);2.43(s,1H);2.11(s,3H);0.80(s,3H),0.60(s,3H)。
3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オン(10mmol)は、250ml丸底フラスコ内のジクロロメタン5mlとエタノール50mlに、室温で、空気雰囲気下で、溶解された。4当量の水酸化アンモニウム(NH2OH)クロロハイドレート及び4当量の酢酸ナトリウムを5ml H2Oに溶解し、次いで、ステロイド溶液に添加した。20mlのエタノールを添加し、及び混合物を、一晩、還流させた。次いで、その混合物は冷却され、及び減圧下で、溶媒は除去された。次いで、白色の残渣は、50ml H2O及び50mlジクロロメタンで処理をされ、水相が、3×30mlジクロロメタンで抽出された。次いで、回収した有機相は、MgSO4で乾燥され、濾過され、及び減圧下で溶媒が除去された。最終残渣は、ジクロロメタン:ジエチルエーテルが4:1のシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製され、一般的な収率は、95〜100%であった。
1H NMR(400Mhz,CDCl3−d6):δ2.47(s,1H);2.22(t,1H);2.05(m,1H);1.88(s,3H);1.86(m,1H);0.81(s,3H),0.62(s,3H)。
GABAA受容体サブタイプα5及びα1に関する3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムの効果
機能性α1β2γ2L及びα5β3γ2L GABAA受容体を発現するヒトα1β2γ2GABAA及びα5β3γ2GABAA受容体で永続的に形質転換したHEK−293が使用された。機能性ヒトGABAA受容体を永続的に発現するこの細胞株は、以下のステップで作出された。開始コドンの直前に導入されたコザック配列を含むGABAA受容体サブユニットα1(308−1727 NM_000806)、β2(214−1679 NM_000813)、及びγ2L(290−1785 NM_198904)は、ジェネティシン、ハイグロマイシンB、及びゼオシン耐性、それぞれ、を含む哺乳動物発現ベクターにサブクローニングされた。3つのGABAA受容体サブユニットを安定して発現するHEK−293細胞株は、サブユニットを1つずつトランスフェクションして作出された。そのトランスフェクションの後に、適切な抗生物質を用いた選抜、サブユニット特異的抗体(β2及びγ2)を使用した細胞の分離、及び単一細胞コロニーの製造を行った。製造された細胞株は、3つのGABAA受容体サブユニットについての免疫細胞化学を用いて分析され、その後、GABA及びGAMSテトラヒドロデオキシコルチコステロン(THDOC)に関するパッチクランプ分析(下記を参照されたい)において、GABAA受容体に対して、通常及び良好な反応性を示す適切な細胞株の選択を行った。
3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムのGABAA受容体効果を試験するための方法
GABA適用:Dynaflow機器を使用することによって、ほとんどの生理学的条件下でのトランスフェクトしたHEK−293を研究することが可能である。このDynaflowシステムは、可能な限り短くて40ミリ秒〜分単位の時間で、溶液の適用を許容する。生理学的に、シナプス間隙において、GABAは、mMの範囲で、約2ミリ秒間、放出されるが、このことは、α1受容体にとっては効果的である。特別なシナプス部位では、GABAレベルは低くなるが、そこに留まる時間は長くなり、このことは、α5受容体にとっては効果的である。α1β2γ2Lを用いた実験において、我々は、GABA±ステロイドを、40ミリ秒間、適用した。α5β3γ2Lを用いた実験では、GABA±ステロイドは、6秒間、適用された。ほとんどすべての細胞において、第1のGABA適用では、第2のGABA適用よりも小さな反応しか得られないことが確認された。反応について、第2のGABA適用と第3のGABA適用との間には差異は認められなかった。それ故に、第1のGABA適用は、常に、2回の反復を行い、そして、第2の反応が分析に使用される。
GABAA受容体α1β2γ2L及びα5β3γ2に関する3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムの試験結果
1μM 3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムは、α1β2γ2L−GABAA受容体に関する、GABAが媒介した電流応答を、約10%増大した(表2)。1μM 3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムは、GABA不在下では、GABAA受容体を直接に活性化しなかった。この研究の結果は、3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムが、α1β2γ2−GABAA受容体にて、GABAが誘発した電流を真逆に調節しないことを示している。さらに、α1−サブユニットタイプで認められたGABAが誘発した電流の10%の増大は、些細な効果であると考えなくてはならない。つまりは、3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムは、α1β2γ2L−GABAA受容体でGABAが誘発した電流に関して、大きな効果は持ち合わせていないのである。
明確な濃度依存的拮抗効果が、200nM GAMS(THDOC)及び0.3μM GABA誘発電流において、3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムについて検出された(表3)。また、3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムは、200nM THDOC誘発電流に関しても拮抗効果を有しており、すなわち、GAMSによってGABAA受容体を直接的に活性化する。この拮抗作用は、200nM THDOC及び0.3μM GABA誘発電流のいずれかと同じエネルギー規模を有していた。
GABAA受容体サブタイプα5に関する3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムとそのエピマーとの比較効果
上記の例2に記載の手順にしたがって、GABAA受容体サブタイプα5に関して、3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムと、そのエピマーである3β−エチニル,3α−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシムの試験を行った。
Claims (9)
- 3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オキシム、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬製剤。
- 治療に使用するための、請求項2に記載の医薬製剤。
- (a)ステロイド関連CNS疾患、
(b)3−α−ヒドロキシ−5−α/β−ステロイドに対して曝露した後の耐性発現に起因する病態または症状、
(c)3−α−ヒドロキシ−5−α/β−ステロイドに対する曝露の離脱/禁断によって影響される病態、
(d)抗炎症ステロイドの1つ以上の副作用、
(e)閉経後療法の1つ以上の副作用、及び/または
(f)経口避妊薬の1つ以上の副作用、
の治療のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。 - ステロイド関連CNS疾患の治療に使用するための医薬製剤であって、前記ステロイド関連CNS疾患が、てんかん、月経周期依存的てんかん、うつ病、ストレス関連うつ病、片頭痛、倦怠感、ストレス関連倦怠感、月経前症候群、月経前不快気分障害、月経周期連鎖気分変動、軽度認知機能障害、認知機能障害、月経周期連鎖記憶変化、ストレス関連記憶変化、ストレス関連学習障害、肝性脳症、ダウン症候群、アルツハイマー病、月経周期連鎖集中力欠如障害、月経周期連鎖睡眠障害及び倦怠感、食欲増大、過食及び肥満、アルコール及び薬物乱用の再発、平衡障害、モーメント障害、及び協調運動障害からなる群から選択される、請求項3に記載の使用のための医薬製剤。
- 前記ステロイド関連CNS疾患が、てんかん、月経周期依存的てんかん、うつ病、ストレス関連うつ病、片頭痛、倦怠感、ストレス関連倦怠感、月経前症候群、月経前不快気分障害、月経周期連鎖気分変動、軽度認知機能障害、認知機能障害、月経周期連鎖記憶変化、ストレス関連記憶変化、ストレス関連学習障害、肝性脳症、ダウン症候群、アルツハイマー病、月経周期連鎖集中力欠如障害、月経周期連鎖睡眠障害及び倦怠感、食欲増大、過食及び肥満、アルコール及び薬物乱用の再発、平衡障害、モーメント障害、及び協調運動障害からなる群から選択される、請求項4に記載の使用。
- 前記疾患がダウン症候群またはアルツハイマー病である、請求項5に記載の使用のための医薬製剤。
- 前記疾患がダウン症候群またはアルツハイマー病である、請求項6に記載の使用。
- (A)請求項1に記載の化合物、及び
(B)ステロイド関連CNS疾患の治療において有用な少なくとも1つの他の治療薬を含み、
成分(A)及び(B)の各々が、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と共に製剤化される、配合剤。
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