CN107207560A - 用于治疗CNS病症的3α‑乙炔基,3β‑羟基‑5α‑孕甾烷‑20‑肟 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3α‑乙炔基,3β‑羟基,5α‑孕甾烷‑20‑肟或其药学上可接受的盐，所述化合物和/或盐可用作经由γ‑氨基丁酸受体‑氯离子载体(GABAA‑R)复合物对哺乳动物大脑兴奋性的调节剂并用于治疗诸如肝性脑病、唐氏综合征和阿尔茨海默病的病症。

Description

用于治疗CNS病症的3α-乙炔基,3β-羟基-5α-孕甾烷-20-肟
技术领域
本发明涉及一种新型甾族化合物及其在治疗中的用途，例如在治疗肝性脑病、唐氏综合征、阿尔茨海默病和一般性认知功能障碍中的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及已知的甾族化合物在治疗肝性脑病、唐氏综合征和阿尔茨海默病中的用途。
背景技术
在本说明书中列出或讨论明显先前公开的文件当然不应被认为是承认该文件是现有技术状态的一部分或者是一般常识。
内源性类固醇激素如孕烷醇酮(包括孕烯醇酮、孕酮、脱氧皮质酮、可的松和皮质醇)、睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄甾酮的代谢物，已成为各种研究的对象。
已知3-α-羟基-5-α/β-类固醇的许多实例作用于γ-氨基丁酸受体-氯离子载体(GABAA-R)复合物并因此被称为GABAA受体调节类固醇(GAMS)。由于GABAA-R复合物的结构复杂性，在受体位点的相互作用机制尚未得到充分阐明。然而，GABA受体家族包括几个亚基组分，其中一些已知与CNS的特定功能和病症有关。
3-α-羟基-5-α/β-类固醇在数天/周内大量产生，并且可以直接造成CNS功能的抑制。由3-α-羟基-5-α/β-类固醇的直接作用引起的病症和症状的实例包括经前烦躁症，经前综合征，痴呆症，阿尔茨海默病，唐氏综合征，镇静，疲倦，慢性疲劳综合征，记忆障碍，学习障碍，运动功能障碍，骨折，笨拙，食欲和食物渴求增加，肥胖症，酒精或药物滥用复发，消极情绪如紧张、烦躁不安、抑郁，听力和视力下降，小癫痫发作(Petit Mal epilepsy)恶化和心身耗竭综合征。
连续和/或长期暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇导致在GABAA受体系统中产生耐受性。这种耐受性是可能最终导致应激敏感性、注意力集中困难以及丧失冲动控制和抑郁的过程中的第一步。此外，已经发现3-α-羟基-5-α/β-类固醇的作用是增强药物依赖性的因素。
另一方面，连续但较短期的暴露导致当暴露终止时的戒断作用。例如在月经期间，当卵巢黄体的3-α-羟基-5-α/β-类固醇产生中断时，发生这种现象。这种戒断现象也发生在分娩后当其通过胎盘的产生中断时，或者在应激期结束时(在应激期间肾上腺产生3-α-羟基-5-α/β-类固醇)。
受这种戒断和/或禁戒影响的病状的实例包括部分性癫痫、“月经性癫痫”、偏头痛、情绪变化和“周末”头痛。
GABAA受体是一种氯离子通道并且通过改变穿过所述通道的氯离子流入而发挥作用。本领域已知当GABAA受体开放并且大量的氯离子流入细胞时，脑中的神经元活性降低。还已知氯离子移入量与GABAA受体活性药物的临床效果之间存在关系。
苯二氮卓类、巴比妥类和在一定程度上的酒精经由这种机制发挥作用。然而，这也造成了这些药物的不利作用。
GABAA受体的一个问题是它在大脑的大部分部位发挥作用。鉴于此，GABA作用的完全阻断剂是危险的，并且可能导致精神病性症状和抽搐。也就是说，当3-α-羟基-5-α/β-孕甾烷-类固醇的作用被拮抗时，需要使用特异性拮抗3-α-羟基-5-α/β-孕甾烷-类固醇作用而不拮抗GABA本身的作用的化合物。
因此，本发明致力于解决提供能够阻断GABA受体的特异性药剂的问题，所述化合物因此可用于治疗GABA受体或与GABA受体相关的其它神经递质的激发中的异常。
国际专利申请WO 2008/063128公开了3-α-羟基类固醇和3-β-羟基类固醇。国际专利申请WO 99/45931公开了类固醇3-β-OH-5α-孕甾烷-20-酮的拮抗作用。国际专利申请WO03/059357公开了3-β-羟基类固醇及其对GABAA受体的拮抗作用。
美国专利US 5,232,917、US 5,925630、US 5,939,545、US 6,143,736和US 6,277,838公开了作为GABAA受体的激动调节剂的3-α-羟基类固醇和3-β-羟基类固醇，其中特别关注于3-α-羟基类固醇及其苯二氮卓类似作用。在美国专利申请US 2004/0242549中，公开了多种类固醇。
Wang等(《斯堪的纳维亚生理学报(Acta Physiol.Scand.)》,169,334(2000)和《神经科学杂志(J.Neurosci.)》,22,3366(2002))讨论了3-β-OH-5-α-孕甾烷-20-酮和其它3-β-OH-5-α/β孕甾烷-类固醇的拮抗作用。
包括上述那些的现有技术化合物对于某些GABAA-R亚型不具特异性。因此，需要对受体亚型更具选择性的化合物。
另外，现有技术和天然存在的类固醇经历代谢，通常不适合于口服施用，并且通常具有不良渗透性。这使得施用这些化合物非常困难。因此，还需要在体内不太容易代谢/降解和/或具有改善的渗透性/生物利用度的化合物。
发明内容
我们发现化合物3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟可以充当GABAA受体的拮抗剂，并且可以通过调节GABAA-R复合物的类固醇增强，例如通过调节GAMS信号传导作用作为GABA受体亚基α5的拮抗剂来实现。
根据本发明，提供了化合物3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟或其药学上可接受的盐，所述化合物和盐在下文中统称为“本发明化合物”。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
这样的酸加成盐和碱加成盐可通过常规方法形成，例如通过将式I化合物的游离酸或游离碱形式与一个或更多个当量的适当的酸或碱任选地在溶剂中或在使盐不溶的介质中反应，接着使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过例如使用合适的离子交换树脂使呈盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子进行交换来制备盐。
可提及的酸加成盐的实例包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸酯、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)，卤化物盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐)，氢卤酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐)，磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、溴苯磺酸盐或氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-萘磺酸盐或2-萘磺酸盐或者1,5-萘二磺酸盐)，或硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐或硝酸盐等。
可提及的碱加成盐的实例包括与酸如HCl、碱金属(例如Na和K盐)、碱土金属(例如Mg和Ca盐)、有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和赖氨酸)和无机碱(例如氨和氢氧化铝)形成的盐。更具体地，可提及的碱加成盐包括Mg盐、Ca盐，更特别是K盐，最特别是Na盐。
根据本发明的一个方面，提供了3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟盐酸盐。根据本发明的另一个方面，提供了3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟钠盐。
本发明的化合物可例如如下文所述来制备。
医药用途
本发明化合物被指示为药物。因此，根据本发明的另一个方面，提供了如上文所定义的化合物，其用作药物和/或用于疗法中，例如在医学中。
如下文所述，令人惊奇地表明，本发明的化合物当单独施用于含有α1,β2,γ2的GABAA受体时，可增强GABA在含有亚基组成α1,β2,γ2的GABAA受体中的作用，同时自身对氯离子通量没有直接影响。
特别是，已发现本发明的化合物可增强GABA对α1,β2,γ2受体的作用，而同时是α5,β3,γ2受体的拮抗剂。令人惊奇的是，当在通过3-α-羟基-孕甾烷-类固醇诱导的HEK细胞(人类胚胎肾，HEK)中重组表达时，用3-α-羟基-孕甾烷-类固醇和本发明化合物同时处理可抑制通过人类α5型GABAA受体的氯离子通量，但对仅GABA诱导的氯离子通量影响较小。
此外已发现，该作用可以在药理学和生理学上合适的浓度下实现。
因此，由于本发明的化合物可能会阻断3-α-羟基-孕甾烷-类固醇对人类GABAA受体的作用，因此它们可能通常在人类受试者中用于治疗类固醇相关CNS病症。
“类固醇相关CNS病症”包括癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁症、应激相关抑郁症、偏头痛、疲倦并且特别是应激相关疲倦、经前综合征、经前烦躁症、月经周期相关情绪变化、认知功能障碍(包括轻度认知功能障碍)、月经周期相关记忆变化、应激相关记忆变化、应激相关学习困难、肝性脑病、唐氏综合征、阿尔茨海默病、月经周期相关注意力集中困难、月经周期相关睡眠障碍和疲倦。还有强烈的迹象表明，肥胖和食欲增加，以及酒精和/或药物滥用的复发，某些形式的平衡紊乱/障碍、时刻障碍(moment disorder)和协调困难也与类固醇相关或是类固醇诱导的，并且“类固醇相关CNS病症”因此还包括食欲增加，暴食和肥胖，酒精和药物滥用复发。因此，本发明提供了用于治疗、减轻或预防这些病状的化合物和方法。
可能具体提及的病症包括唐氏综合征和阿尔茨海默病，特别是肝性脑病。
肝性脑病可能表现为如下症状和/或以如下症状为特征，所述症状包括睡眠-觉醒周期、认知、记忆、学习、运动协调和/或意识中的一种或多种的障碍，以及能量水平降低、个性变化、认知功能障碍、定向力障碍和/或昏迷，并且包括A型肝性脑病、B型肝性脑病、C型肝性脑病、轻微型肝性脑病和显性肝性脑病。
“A型肝性脑病”通常是指与急性肝衰竭相关，通常与脑水肿相关的肝性脑病。
“B型肝性脑病”通常是指由门-体分流引起而无相关内在性肝病的肝性脑病(旁路)。
“C型肝性脑病”通常是指在肝硬化患者中发生的肝性脑病。这种类型通常细分为“发作型”、“持续型”和“轻微型”肝性脑病。
“轻微型肝性脑病”通常是指不会导致临床上明显的认知功能障碍但可以用神经心理学研究证实的肝性脑病。
“显性肝性脑病”通常是指表现为具有大量精神和运动障碍的神经精神综合征的临床上明显的肝性脑病。显性肝性脑病可能在先前稳定的患者或可能呈现持续的神经精神异常的患者中在数小时或数天的时期内间歇性发作。
除了上述以外，尽管大多数肝移植手术使用来自其它方面健康的死亡供体的肝脏，但肝脏也可能来自活的供体(健康人肝脏的一部分)。具有例如肝硬化的患者通常经历肝性脑病和术前肝性脑病，这是移植后神经系统并发症的重要预测因素。在将要进行肝移植的患者中治疗肝性脑病包括在本发明的范围内。
术语“高氨血症”通常是指以血液中的氨进入为特征的代谢紊乱。
术语“急性或慢性肝衰竭”通常是指肝硬化急性代偿失调，至少一种器官衰竭，或属于短期死亡率高的亚组。
术语“失代偿性肝硬化”通常意在包括具有一系列临床证据如黄疸、腹水、水肿、肝性脑病、胃肠道出血、门静脉高压、细菌感染或其任何组合的晚期肝硬化。它与“代偿性肝硬化”形成对照，“代偿性肝硬化”通常是指没有任何临床证据但可能包括无症状食管或胃静脉曲张以及早期症状如疲劳和缺乏活力、食欲不振和体重减轻、恶心或腹部疼痛的肝硬化。
术语“门静脉高压”通常是指肝硬化后的肝静脉压力梯度，其中存在或不存在相关的经颈静脉肝内门体分流(TIPS)。
本发明的化合物指示用于治疗性和/或预防性治疗所有上述病状。
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗如上文所提及的类固醇相关CNS病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用药学上有效量的本发明化合物。
此外提供了一种治疗和/或预防类固醇相关或类固醇诱导的记忆和学习障碍、认知功能障碍、痴呆症和/或情绪障碍的方法，例如上述通过将本发明化合物施用至有需要的患者的那些方法。
本发明的化合物可具有如下优点：它们可预防GABAA受体的耐受性发展和/或下调。本发明的化合物可具有如下优点：它们可阻止一旦类固醇被戒断时的戒断作用。以这种方式，本发明的化合物可具有如下优点：它们可保留GABAA系统的敏感性，并且抑制在例如月经周期的黄体期内不太敏感的状态的发展，因此预防诸如偏头痛和/或癫痫发作的症状。
因此，本发明的另一个实施方案是通过将本发明的化合物施用至有需要的患者来治疗或预防类固醇耐受性发展病状或症状和/或类固醇戒断病状或症状的方法。
可提及的这些症状和/或病状的实例包括镇静，疲倦，记忆障碍，学习障碍，运动功能障碍，笨拙(例如肝性脑病中的症状)，食欲和食物渴求增加，酒精或药物滥用的复发，消极情绪如紧张、烦躁和抑郁(这是经前综合征的主要症状)以及小癫痫发作的恶化。
在较长时间框架(例如数天)暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇之后的耐受性发展引起的病状和症状是例如应激敏感性、注意力集中困难、应激或月经周期相关的注意力集中困难、睡眠障碍、疲倦、丧失冲动控制和抑郁、记忆和学习障碍。3-α-羟基-5-α/β-类固醇也增强药物依赖性。根据本发明，可以通过将本发明的化合物施用至有需要的患者来预防、减轻或治疗这些病状或症状。
连续但较短的暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇在暴露结束时产生戒断作用。这种现象在月经期间当卵巢黄体的3-α-羟基-5-α/β-类固醇产生中断时发生。在分娩后(产后)当胎盘的3-α-羟基-5-α/β-类固醇产生中断时，也可出现这种戒断现象。当应激期结束并且在应激期间由肾上腺产生的3-α-羟基-5-α/β-类固醇中断时，也注意到相同的现象。受这种戒断/禁戒现象影响的病状的实例是部分性癫痫，其中患者在大脑皮质中具有癫痫病灶，在月经期间的戒断期时在其中出现恶化。这种现象被称为“月经性癫痫”。其它实例是月经相关偏头痛和应激相关偏头痛和产后情绪变化。戒断现象是早期发展的耐受性的迹象。
本发明的一个实施方案是解决困扰众多妇女的问题，是一种在人类患者中治疗和/或预防抗炎类固醇和绝经后治疗的副作用的方法。根据本发明，可以通过将本发明的化合物施用至有需要的患者来预防、减轻或治疗这些病状或症状。
本发明的另一个实施方案是治疗和/或预防口服避孕药在人类患者中的副作用。根据本发明，可以通过将本发明的化合物施用至有需要的患者来预防、减轻或治疗这些病状或症状。在这方面，本发明的化合物可与口服避孕药一起施用，所述口服避孕药可能已被患者服用。经鼻和经皮施用也是合适的施用途径。
换句话说，本发明的化合物可用于治疗由类固醇作用于中枢神经系统的三种可能机制中的一种或多种引起的应激相关和/或应激诱导的病状：即通过：
(a)直接作用，
(b)耐受性诱导，和/或
(c)戒断作用。
此外，在上述实施方案的范围内，本发明的化合物的剂量在应激或月经期内可调节至内源性类固醇的水平。
“患者”包括哺乳动物(特别是人类)患者。
术语“有效量”是指对所治疗的患者赋予治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(即可通过某些测试或标志物测量)或主观的(即，受试者给出效果指示或感觉到效果)。
本发明的化合物通常将以药学上可接受的剂型经口、经静脉内、经皮下、经颊、经直肠、经皮肤(例如经皮)、经鼻、经气管、经支气管、经舌下、通过任何其它胃肠外途径或经由吸入施用。
本发明的化合物可如下施用：以片剂、胶囊或酏剂的形式供口服施用，以栓剂形式供直肠施用，以无菌溶液或悬浮液的形式供胃肠外(包括静脉内或肌内)施用等。
包含本发明化合物以及本领域技术人员常规使用和众所周知的合适的佐剂、载体、稀释剂和媒介物的组合物的制剂，可以适合于所选途径的化学形式，根据正常的药理学程序进行改适或调整。因此，这样的制剂可以根据标准和/或公认的制药实践来制备。
根据本发明的另一个方面，因此提供了包括如上文所定义的本发明化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂。
取决于例如本发明化合物(即活性成分)的效力和物理特性，可提及的药物制剂包括其中活性成分以至少1重量％(或至少10重量％、至少30重量％或至少50重量％)存在的那些。也就是说，药物组合物的活性成分与其它组分(即添加佐剂、稀释剂和载体)的比率以重量计为至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。
本发明还提供了如上文所定义的药物制剂的制备方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
本发明的化合物也可与可用于以下中的一种或多种的其它治疗剂组合：
(a)治疗类固醇相关CNS病症；
(b)治疗在暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇后的耐受性发展造成的病状或症状；
(c)治疗受到暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇的戒断/禁戒影响的病状；
(d)治疗抗炎类固醇的一种或多种副作用；
(e)治疗绝经后治疗的一种或多种副作用；和/或
(f)治疗口服避孕药的一种或多种副作用，
或与口服避孕药本身组合。这些治疗剂或口服避孕药在下文中一起被称为其它或另一种“如上文所定义的治疗剂”。
例如，本发明的化合物可与口服避孕药一起包括在制剂或治疗方案中，以减轻和/或消除：
(i)口服避孕药的副作用；和/或
(ii)内源性类固醇的周期性变化的任何不良作用。
本发明的其它方面提供药物组合物和多部分试剂盒，其包含治疗合适剂量的如上文所定义的其它治疗剂与治疗合适剂量的本发明化合物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种组合产品，其包含：
(A)如上文所定义的本发明化合物；和
(B)至少一种如上文所定义的其它治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
这种组合产品提供了本发明化合物与其它治疗剂一起施用，并且因此可以作为单独的制剂呈现，其中这些制剂中的至少一种包含本发明化合物，并且至少一种包含另一种治疗剂，或者可以作为组合制剂(即作为包括本发明化合物和另一种治疗剂的单一制剂呈现)而呈现(即配制)。
因此，还提供了：
(1)包括如上文所定义的本发明化合物、至少一种如上文所定义的其它治疗剂和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物制剂；和
(2)多部分试剂盒，其包含如下组分：
(a)包括如上文所定义的本发明化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂；和
(b)包括至少一种如上文所定义的其它治疗剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂，
所述组分(a)和(b)各自以适合彼此结合施用的形式提供。
本发明还提供了一种用于制备如上文所定义的组合产品的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明化合物与至少一种如上文所定义的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
“相结合”是指使两种组分适合彼此结合施用。本发明化合物可用作涉及至少一种如上文所定义的其它治疗剂的治疗中的“添加治疗”的一部分。
因此，关于通过使两种组分彼此“相结合”的如上文所定义的多部分试剂盒的制备方法，所述多部分试剂盒的两种组分可能：
(i)以单独的制剂(即彼此独立地)提供，其随后在组合疗法中彼此结合在一起使用；或
(ii)作为在组合疗法中彼此结合使用的“组合包”的单独组分包装或呈现在一起。
本发明的化合物可以不同剂量施用。对于例如胃肠外(例如静脉内)剂量，合适的间隔是约0.2至200mg/kg体重，例如约20至100mg/kg体重。剂量可以持续给予或以分开的剂量每日一次、两次、三次或四次或更多次给予。
无论如何，医生或技术人员将能够确定最适合于个体患者的实际剂量，其可能随着以下因素而改变：施用途径，待治疗的病状的类型和严重程度，以及待治疗的特定患者的物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应。上述剂量是平均情况的示例；当然，可能存在需要更高或更低剂量范围的个别情况，并且这些在本发明的范围内。
本发明的化合物具有如下优点：它们能够阻断3-α-羟基-孕甾烷-类固醇对人类GABAA受体的作用。
术语“阻断”在本文中用于定义本发明化合物阻止3-α-羟基-5-α/β-类固醇作用于GABA-R受体的作用。因此，“阻断”是与“调节”或“压制”或类似术语通常意义不同的术语，后者表明药理作用仍然发生，但程度较低或速度较慢。以这种方式，“拮抗剂”是指阻碍另一种物质(例如激动剂)诱导其作用的物质。在本申请中，术语“拮抗剂”和“阻断剂”可互换使用。
如上文所讨论，本发明的化合物还具有如下优点：它们通过同时施用而选择性阻断3-α-羟基-5α/β-孕甾烷-类固醇对GABAA受体的作用，其中对GABA效应仅具有有限作用(至多部分拮抗剂)。
除了上述优点之外，本发明的化合物还可以具有如下优点：相比于现有技术中已知的化合物，它们可能更有效，毒性更小，作用时间更长，更有效力，产生更少副作用，更容易吸收，和/或具有更好的药代动力学概况(例如更高的生物利用度，例如来自于在水性溶剂中的改善的溶解性和/或较低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是用于上述适应症还是其它方面。
无论何时在本文中使用术语“约”，例如在量(例如活性成分的剂量)或时间段的上下文中，应当理解，这些变量是近似值并且因此相比于本文中指定的数字改变±10％，例如±5％并且优选地±2％(例如±1％)。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行说明，而不以任何方式进行限制。
实施例1
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟的合成
已经确定乙炔基格氏试剂与3,20/17二酮类固醇的反应在大多数情况下对于3位具选择性，并且不需要对于其它酮官能团的保护/脱保护。形成α和β异构体，其可以通过色谱法分离并重结晶。
用于合成3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟的原料是具有3-羟基取代基和在20位具有酮基的相应类固醇。它们可以通过用IBX试剂氧化而转化成相应的二酮。反应顺利进行并且完全转化。其它适宜类固醇可以根据需要用作原料。在适宜溶剂如甲醇、乙醇、水、THF、二乙醚、二氯甲烷或本领域技术人员可公认为适宜的其它溶剂中进行反应。选择反应物以避免在可能的情况下使用诸如重金属的反应物，其即使痕量也是有毒的或者在处理程序中难以完全除去。
涉及空气或湿气敏感试剂或产物的反应在惰性气氛如氮气或氩气下在无水溶剂存在下进行。二乙醚和四氢呋喃在二苯甲酮的存在下经Na干燥。用惰性气体吹扫的注射器用于转移试剂和无水溶剂。通过使用合适的色谱技术如TLC或GC/MS监测产物形成和原料损失来确定优化的反应时间和温度。
通过使用色谱技术如快速二氧化硅色谱法或利用HPLC仪器的制备型高效液相色谱法(HPLC)来进行纯化。本领域技术人员可以认识到，可以采用替代的纯化方法，并且实验室色谱技术可以通过使用用于规模制备的色谱柱而适应于工业规模。通过使用合适的分析技术如1H-NMR、13C-NMR、质谱法、IR光谱法、X射线光谱法和本领域技术人员可以公认为适宜3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟的结构鉴定和纯度测定的任何其它测定法来进行产物鉴定。本领域技术人员将认识到，取决于底物，可以在反应中使用类似的试剂、溶剂、条件和参数。使用Bruker 400MHz光谱仪记录NMR数据。
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-酮
在室温(rt)下在氮气下将3,20-5α-孕二酮(1.580g，5.0mmol)溶解在50mL无水THF中。在室温下在搅拌下滴加乙炔基溴化镁(1.1当量)，并将溶液在室温下在氮气流下搅拌过夜。
然后用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭黄色溶液，并且用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。收集的有机相在减压下蒸发，将所得黄色油状物溶解在二氯甲烷中，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在真空下缩减溶液，并且通过二氧化硅快速柱色谱法(1:4二乙醚:二氯甲烷)纯化残余物。典型产率为72％。可通过从二乙醚进一步重结晶来消除最终痕量的副产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6):δ2.51(t,1H)；2.47(s,3H)；2.14(m,1H)；2.11(s,3H)；0.81(s,1H)；0.60(s,3H)。
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-酮
该化合物作为来自上述反应的副产物获得并通过二氧化硅快速柱色谱法分离。典型产率为13％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6):δ2.52(t,1H)；2.43(s,1H)；2.11(s,3H)；0.80(s,3H),0.60(s,3H)。
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟
在室温和空气气氛下将3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-酮(10mmol)溶解在250mL圆底烧瓶中的5mL二氯甲烷和50mL乙醇中。将4当量的NH2OH盐酸盐和4当量的乙酸钠溶解在5mL H2O中，然后添加至类固醇溶液中。添加20mL乙醇并且使混合物回流过夜。然后将混合物冷却并且减压除去溶剂。然后用50mL H2O和50mL二氯甲烷处理白色残余物，用3×30mL二氯甲烷萃取水相。收集的有机相然后经MgSO4干燥，过滤并且减压除去溶剂。通过二氧化硅快速柱色谱(二氯甲烷:二乙醚4:1)纯化最终残余物，典型产率为95-100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6):δ2.47(s,1H)；2.22(t,1H)；2.05(m,1H)；1.88(s,3H)；1.86(m,1H)；0.81(s,3H),0.62(s,3H)。
实施例2
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对GABAA受体亚型α5和α1的作用
使用利用表达功能性α1β2γ2L和α5β3γ2L GABAA受体的人类α1β2γ2 GABAA和α5β3γ2 GABAA受体永久转染的HEK-293细胞。在以下步骤中制备永久表达功能性人类GABAA受体的细胞系。将在紧邻起始密码子之前包括引入的Kozac序列的GABAA受体亚基α1(308-1727 NM_000806)、β2(214-1679 NM_000813)和γ2L(290-1785NM_198904)分别亚克隆到含有遗传霉素、潮霉素B和博来霉素(Zeocin)抗性的哺乳动物表达载体中。通过每次转染一个亚基来产生稳定表达三种GABAA受体亚基的HEK-293细胞系。转染之后接着是用适当的抗生素选择，使用亚基特异性抗体(β2和γ2)进行细胞分离，并产生单细胞集落。利用免疫细胞化学分析所产生细胞系的三种GABAA受体亚基，接着选择在针对GABA和GAMS四氢脱氧皮质酮(THDOC)的膜片钳分析(见下文)中对GABAA受体显示正常和良好反应性的合适细胞系。
用于测试3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对GABAA受体的作用的方法
在HEK-293细胞上，通过DynaflowTM系统，在不存在和存在GAMS四氢脱氧皮质酮(THDOC)的情况下，进行实验以研究3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对GABAA受体功能的作用。在这些测试中，方案被优化为与突触间隙中的生理条件相似。
细胞培养：将用人类α1β2γ2 GABAA和α5β3γ2 GABAA受体亚型永久转染的HEK-293细胞以3×104/25cm2的密度接种在cellbind培养烧瓶中。在接种后3天将转染的细胞用于膜片钳实验。当使用细胞进行膜片钳实验时，用O2鼓泡的EC溶液(见下文)将细胞洗涤两次。然后添加约5mL EC并且将细胞在温育箱中保持约15分钟。15分钟后，细胞从烧瓶底部松开，并通过用Pasteur吸管仔细抽吸几次来分离。
DynaflowTM系统：具有分析芯片的DynaflowTM系统用于所有膜片钳实验。所述分析芯片由非粘性材料制成。通道宽度为150μm并且高度为50μm。孔体积为280μL。在26μL/min的流速下的运行时间为180分钟。泵设置如下：使用内径为9.65mm的Omnifix 2mL注射器。芯片的注射泵流速为26μL/min。
类固醇和GABA：在室温中通过超声将GABA溶解在EC溶液中持续约40分钟至浓度为10mM。所有类固醇都在乙醇中溶解至浓度为6mM。所有最终溶液(包括洗涤溶液(EC)和仅具有GABA的溶液)中的乙醇浓度为0.1％。最终溶液是添加至芯片孔中的溶液。
电生理学：从不具有长丝的1.5mm O.D.、0.86mm I.D.硼硅酸盐毛细管玻璃拉制膜片电极。当填充细胞内溶液时，典型的电极具有2-5MΩ的电阻。所述细胞内溶液由以下组成(以mM计)：140葡萄糖酸铯、3.0NaCl、1.2MgCl2、1.0EGTA、10HEPES。用CsOH将pH调节至7.2。在记录期间使用的细胞外(EC)溶液含有(以mM计)：137NaCl、5.0KCl、1.0CaCl2、1.2MgCl2、10HEPES、10葡萄糖。用NaOH将pH调节至7.4。在补偿液体接界电位后，所有实验中都使用-17mV的稳定保持电位。在生理条件下，HEK-293具有-40mV的静息电位和细胞内的低浓度氯离子。通过使用-17mV的保持电位和具有低氯离子浓度的细胞内溶液，当受体被激活时，氯离子流入细胞。所有实验都在室温(21至23℃)下进行。所有实验都使用标准方案。
方案
GABA施加：通过使用Dynaflow设备，可在几乎生理学条件下期间研究转染的HEK-293。Dynaflow系统允许在短达40毫秒至数分钟的时间内施加溶液。在生理上，在突触间隙中，GABA以mM范围释放约2毫秒，这对于α1受体是有效的。在额外的突触位点中，GABA水平较低，但保持较长时间，这对于α5受体是有效的。在利用α1β2γ2L的实验中，我们施加GABA±类固醇达40毫秒；在利用α5β3γ2L的实验中，施加GABA±类固醇达6秒。发现在几乎所有的细胞中，第一次GABA施加比第二次GABA施加产生较小的响应。第二次GABA施加与第三次GABA施加之间的响应无差异。因此，第一次GABA施加总是重复两次，并且将第二次响应用于分析。
洗脱：GABA极易溶于水并且容易从受体中洗脱。洗脱时间设定为在仅GABA施加后1分钟。另一方面，类固醇难溶于水并且也难以从受体中洗脱。在实验中，我们使用THDOC作为GABA激动剂。利用2分钟洗脱时间，200nM THDOC已完全洗脱，如通过既无累积也无脱敏效应所示。
温育：为了解类固醇的作用并获得稳定的结果，我们发现在施加GABA之前，必须在受体上温育类固醇。这一发现得到THDOC的结合位点位于受体上细胞内的暗示的支持(Hosie等,2006)。研究不同的温育时间以获得达到稳定结果的最佳时间并最小化洗脱时间。20秒的温育时间显示是2分钟洗脱时间的最佳时间。
优化结论：优化方案如下：20秒类固醇温育，40毫秒或6秒GABA±类固醇施加，2分钟洗脱。第一次GABA施加重复两次，第一次施加与第二次施加之间的洗脱时间为1分钟。
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对于GABAA受体α1β2γ2L和α5β3γ2的测试结果
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟在两种不同的GABAA受体亚型α1β2γ2L和α5β3γ2L中的膜片钳测试结果给出了意想不到且令人惊讶的结果。如表2所示，在α1β2γ2L受体中，3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟针对THDOC(实验中使用的GAMS)的增强效果没有拮抗作用。仅3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对氯离子通量没有增强或拮抗作用。3α-乙炔基,3β-羟基,5α--孕甾烷-20-肟对α1β2γ2L GABAA受体的GABA开放具有轻微的激动作用。这种激动作用如此小，以致于其不具有相关性并且在媒介物范围内。
令人惊讶的是，在所用利用GAMS和GABA的测试情况(表2)下，3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对于α5β3γ2L受体亚型都是一种拮抗剂。3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟因此显示取决于受体亚型的特异性。3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟因此在其作用中显示出选择性并且因此适合作为药物。因为3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟具特异性并且对α1β2γ2L受体无活性，所以3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟由于更一般的α1受体而具有较少的副作用。作为拮抗剂的作用的抑制比作为激动剂的类似的阳性变化具有更大的影响。
表2.关于由穿过表达α1和α5亚基的GABAA受体的氯离子通量介导的电流响应的研究。本研究中使用了膜片钳技术与DynaflowTM施用系统，该系统提供物质的快速施用和去除。“化合物”是指3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟。“GAMS”是指“GABAA受体调节类固醇”，在这种情况下是四氢脱氧皮质酮(THDOC)。
α1β2γ2-GABAA受体
1μM 3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟将α1β2γ2L-GABAA受体的GABA介导的电流响应增加约10％(表2)。在不存在GABA的情况下，1μM3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟没有直接激活GABAA受体。本研究结果表明，3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟不会针对α1β2γ2-GABAA受体负性调节GABA诱发电流。此外，针对α1亚基类型所观察到的GABA诱发电流的10％增加应被认为是较小影响。总之，针对α1β2γ2L-GABAA受体，3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对GABA诱发电流没有任何重大影响。
α5β3γ2-GABAA受体
检测到3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对于200nM GAMS(THDOC)和0.3μMGABA诱发电流的明显的浓度依赖性拮抗作用(表3)。3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟对于200nM THDOC诱发电流也具有拮抗作用，即GAMS直接激活GABAA受体。该拮抗作用与针对200nM THDOC和0.3μM GABA诱发电流的拮抗作用具有相同量值。
表3.在200nM THDOC+0.3μM GABA存在下的0.1-3μM 3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟(“化合物”)。相对于对照200nM THDOC+0.3μM GABA(设定为0)的相对作用。
实施例3
3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟及其差向异构体对于GABAA受体亚型α5的比较作用
通过使用上文实施例2中所述的程序，对3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟及其差向异构体3β-乙炔基,3α-羟基,5α-孕甾烷-20-肟测试其对于GABAA受体亚型α5的作用。
与实施例2相比，所用程序中唯一的方法差异在于，将类固醇溶解在乙醇中至储备溶液中浓度为2mM，所有溶液中最终乙醇浓度都是0.1％。结果列于下表4中。
表4.测试浓度为1μM的所测试UC-类固醇3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟(“化合物”)和3β-乙炔基,3α-羟基,5α-孕甾烷-20-肟(“比较物”)针对GABA-类固醇THDOC的作用，以流过α5β3γ2L GABAA受体的氯离子变化测量。
结果表明，本发明化合物充当GABA受体亚基α5的拮抗剂，而差向异构体充当激动剂。

Claims (16)

1.一种3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-肟或其药学上可接受的盐。
2.一种药物制剂，其包含根据权利要求1所述的化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其用于疗法中。
4.根据权利要求1所述的化合物，其用于如下的治疗方法中：
(a)类固醇相关CNS病症；
(b)在暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇之后的耐受性发展造成的病状或症状；
(c)受到暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇的戒断/禁戒影响的病状；
(d)抗炎类固醇的一种或多种副作用；
(e)绝经后治疗的一种或多种副作用；和/或
(f)口服避孕药的一种或多种副作用。
5.一种根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于制造供治疗如下的药物：
(a)类固醇相关CNS病症；
(b)在暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇之后的耐受性发展造成的病状或症状；
(c)受到暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇的戒断/禁戒影响的病状；
(d)抗炎类固醇的一种或多种副作用；
(e)绝经后治疗的一种或多种副作用；和/或
(f)口服避孕药的一种或多种副作用。
6.一种治疗方法，其用于以下：
(a)类固醇相关CNS病症；
(b)在暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇之后的耐受性发展造成的病状或症状；
(c)受到暴露于3-α-羟基-5-α/β-类固醇的戒断/禁戒影响的病状；
(d)抗炎类固醇的一种或多种副作用；
(e)绝经后治疗的一种或多种副作用；和/或
(f)口服避孕药的一种或多种副作用，
所述方法包括向罹患所述病状或易患上所述病状的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
7.根据权利要求4所述使用的化合物，根据权利要求5所述的用途，或根据权利要求6所述的方法，其中所述类固醇相关CNS病症选自癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁症、应激相关抑郁症、偏头痛、疲倦并且特别是应激相关疲倦、经前综合征、经前烦躁症、月经周期相关情绪变化、轻度认知功能障碍、认知功能障碍、月经周期相关记忆变化、应激相关记忆变化、应激相关学习困难、肝性脑病、唐氏综合征、阿尔茨海默病、月经周期相关注意力集中困难、月经周期相关睡眠障碍和疲倦、食欲增加、暴食和肥胖、酒精和药物滥用复发、平衡障碍、时刻障碍和协调困难。
8.根据权利要求7所述使用的化合物、用途或方法，其中所述病症是肝性脑病。
9.根据权利要求8所述使用的化合物、用途或方法，其中所述肝性脑病是A型肝性脑病、B型肝性脑病、C型肝性脑病、轻微型肝性脑病或显性肝性脑病。
10.根据权利要求7所述使用的化合物、用途或方法，其中所述病症是唐氏综合征或阿尔茨海默病。
11.一种组合产品，其包含：
(A)根据权利要求1所述的化合物；和
(B)至少一种可用于治疗类固醇相关CNS病症的其它治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
12.根据权利要求11所述的组合产品，其包含包括根据权利要求1所述的化合物、至少一种可用于治疗类固醇相关CNS病症的其它治疗剂和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物制剂。
13.根据权利要求11所述的组合产品，其包含多部分试剂盒，所述多部分试剂盒包含如下组分：
(a)包含根据权利要求1所述的式I化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂；和
(b)包含至少一种可用于治疗类固醇相关CNS病症的其它治疗剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物的药物制剂，
所述组分(a)和(b)各自以适合彼此结合施用的形式提供。
14.一种用于制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括3α-乙炔基,3β-羟基,5α-孕甾烷-20-酮与羟胺的反应。
15.一种用于制备根据权利要求3所述的药物制剂的方法，所述方法包括使根据权利要求1所述的化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
16.一种用于制备根据权利要求11至13中的任一项所述的组合产品的方法，所述方法包括使根据权利要求1所述的化合物与可用于治疗类固醇相关CNS病症的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
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