JP6710415B6 - 二本鎖ポリリボヌクレオチドとポリアルキレンイミンとの複合体を含む粒子を含む新規な医薬組成物 - Google Patents
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Description
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、
(ii)上記粒子の少なくとも95%又は少なくとも90%は600nm以下、好ましくは300nm以下(例えば140nm〜250nm)の直径を有し、
(iii)上記粒子は、特にISO22412によって測定される200nm以下、好ましくは150nm以下のz平均径を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を作製することによって形成され、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有し、
上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率2.5以上で上記粒子が形成される、
組成物に関する。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液を作製すること、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤、及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を形成すること、
(iii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって上記混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成すること、
また、任意に、
(iv)得られた水性組成物を600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して濾過し、濾液を形成する、又は22480m/s2以上で得られた水性組成物を遠心分離し、上清を形成する、及び/又は、
(v)得られた水性組成物、濾液、又は上清を凍結乾燥すること、
を含む、方法に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドがポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]又はポリアデニル−ポリウリジル酸[ポリ(A:U)]であり、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも60%が少なくとも850塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%が400塩基対〜5000塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%が400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンが少なくとも95%のポリエチレンイミンを含み、上記ポリアルキレンイミンの重量平均分子量が17kDa〜23kDaであり、多分散性指数が1.5未満であり、上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率が2.5〜5.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%が600nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子が30nm〜150nmのz平均径を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドは、ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]であり、上記ポリ(I:C)の少なくとも60%が少なくとも850塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の少なくとも70%が400塩基対〜5000塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の20%〜45%が400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンがポリエチレンイミン(PEI)であり、ここで、上記PEIの重量平均分子量が17.5kDa〜22.6kDaであり、多分散性指数が1.5未満であり、上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率が2.5〜4.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%が500nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子が60nm〜130nmのz平均径を有し、
(iv)上記粒子が75nm〜150nmの中位径(D50%)を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、
(ii)上記粒子の少なくとも95%は600nm以下、好ましくは300nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子は、特にISO22412に従って測定される200nm以下、好ましくは150nm以下のz平均径を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を作製することによって形成され、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有し、
上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率2.5以上で上記粒子が形成される、
組成物に関する。
(i)二本鎖ポリリボヌクレオチドの5%〜60%(好ましくは10%〜30%)は400未満の塩基対を有し、
(ii)二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%(又は15%〜30%であるが、好ましくは20%〜30%)は400塩基対〜850塩基対を有し、
(iii)二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜70%(好ましくは50%〜60%)は850塩基対〜5000塩基対を有し、及び/又は、
(iv)二本鎖ポリリボヌクレオチドの0%〜10%(好ましくは1%以下)は5000超の塩基対を有する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩又はその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を作製することによって形成され、ここで上記二本鎖ポリリボヌクレオチドがポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量が17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412に従って測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有し、
2.5以上、より好ましくは2.5〜5.5、更により好ましくは2.5〜4.5、更に一層好ましくは2.5〜3.5の上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率で上記粒子が形成される、組成物に関する。更に好ましい実施形態では、上記組成物は、上記組成物の総(すなわち最終)容積1mL当たり少なくとも0.5mgのポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]から、より好ましくは上記組成物の総容積1mL当たり少なくとも2.0mgのポリ(I:C)から複合体を作製することにより形成される。したがって、本発明の特に好ましい実施形態では、二本鎖ポリリボヌクレオチドは、ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]又はポリアデニル−ポリウリジル酸[ポリ(A:U)]であり、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも60%が少なくとも850塩基対(bp)を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%が400塩基対〜5000塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%が400塩基対〜850塩基対を有し、ポリアルキレンイミンが少なくとも95%のポリエチレンイミンを含み、ここで、上記ポリアルキレンイミンの重量平均分子量が17kDa〜23kDaであり、多分散性指数が1.5未満であり、上記組成物の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)が2.5〜5.5である。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドは、ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]又はポリアデニル−ポリウリジル酸[ポリ(A:U)]であり、ここで、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも60%は少なくとも850塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%は400塩基対〜5000塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%は400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンは少なくとも95%のポリエチレンイミンを含み、ここで、上記ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、多分散性指数は1.5未満あり、上記組成物の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)は2.5〜5.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%は600nm以下の直径を有し、好ましくは上記粒子の少なくとも95%は400nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子は30nm〜150nmのz平均径を有する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]であり、ここで、上記ポリ(I:C)の少なくとも60%は少なくとも850塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の少なくとも70%は400塩基対〜5000塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の20%〜45%は400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンはポリエチレンイミン(PEI)であり、ここで、上記PEIの重量平均分子量は17.5kDa〜22.6kDaであり、多分散性指数は1.5未満であり、上記組成物の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)は2.5〜4.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%は500nm以下の直径を有し、好ましくは上記粒子の少なくとも95%又は90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子は60nm〜130nmのz平均径を有し、
(iv)上記粒子は75nm〜150nmの中位径(D50%)を有する。
(i)2〜4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、
(iii)水に対して言及される、上記水性組成物が水中5%(重量/容積)のD−グルコースを含む場合の20℃、589nmの波長における、+1500度.mL.g−1.dm−1〜+3750度.mL.g−1.dm−1の比旋光度、及び/又は、
(iv)30mV以上(例えば、35mV〜50mVに含まれる)のゼータ電位、
を有する水性組成物である。
(i)2〜4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、及び/又は、
(iii)30mV以上(例えば、35mV〜50mVに含まれる)のゼータ電位、
を有する水性組成物である。
(i)2〜4のpH、及び/又は、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、
を有する、グルコース又はマンニトールを含む水性組成物である。
(i)2.7〜3.4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜340mOsm/kgのモル浸透圧濃度、及び/又は、
(iii)35mV〜50mV又は38mV〜45mV、更に好ましくは40mV〜45mVに含まれるゼータ電位、
を有する、グルコースを含む水性組成物である。
(i)2.7〜3.4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、及び/又は、
(iii)35mV〜50mV又は38mV〜45mV、更に好ましくは40mV〜45mVに含まれるゼータ電位、
を有する、マンニトールを含む水性組成物である。
(i)任意の更なる有機化合物(溶媒等)、無機化合物、核酸、アプタマー、(例えばそれらの製作中に)粒子自体に含まれる医学的関心のあるペプチド又はタンパク質を含む若しくはそれを含まない、又は、その後、これらの粒子を含む組成物に添加される、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び/又はアジュバントを含む組成物、
(ii)特に17kDa〜23kDa、より好ましくは17.5kDa〜22.6kDaの重量平均分子量を有するポリアルキレンイミン(直鎖PEI等)によって形成される粒子;
(iii)上記組成物の総(すなわち最終)容積1mL当たり少なくとも0.5mg(例えば、0.5mg/mlから最大0.7mg/mL、0.9mg/ml、2mg/mL以上)の濃度の二本鎖ポリリボヌクレオチドを使用して複合体を作製することにより形成される粒子を含む組成物;
(iv)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)2.5以上、より好ましくは2.5〜5.5、より一層好ましくは2.5〜4.5、更に好ましくは2.5〜3.5で形成される、ポリアルキレンイミンと二本鎖ポリリボヌクレオチドとを含む粒子;
(v)本明細書に定義され、ISO22412に従って測定される、好ましくは200nm未満、より好ましくは150nm未満、より一層好ましくは150nm〜30nm(150nm〜50nm、150nm〜75nm、100nm〜50nm、150nm〜100nm、又は60nm〜130nm等)に含まれる範囲のZ平均径を伴う単峰性の径分布を有する粒子;
(vi)D値 D50%(それ未満に50%の試料輝度が含まれる最大粒径、中位径としても知られる)75nm〜150nm、及びD90%(それ未満に90%の試料輝度が含まれる最大粒径)140nm〜250nmによって表される、ISO22412による径分布から特定される、単峰性の径分布を有する粒子;
(vii)粒子の少なくとも95%は600nmの直径、好ましくは500nmの直径、より好ましくは400nmの直径、更に一層好ましくは300nmの直径を有する。粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有することが更により好ましい;
(viii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgに含まれるモル浸透圧濃度を提示する組成物、好ましくは200mOsm/kg〜400mOsm/kg、より好ましくは260mOsm/kg〜340mOsm/kgに含まれるモル浸透圧濃度を提示する、5%(重量/容積)のグルコースを含む水性組成物;
(ix)2.7〜3.4に含まれるpHを提示する組成物;
(x)水に対して言及される、20℃、589nmの波長における+1500度.mL.g−1.dm−1〜+3750度.mL.g−1.dm−1の比旋光度を提示する水中5%(重量/容積)のD−グルコースを含む水性組成物、及び/又は、
(xi)本明細書に定義され、ISO13099に従って測定される、30mV以上、例えば38mV、好ましくは35mV〜50mVに含まれる、又はより好ましくは約40mV〜45mV(例えば43mV)に含まれるゼータ電位を提示する組成物。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製すること、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製すること、
(iii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成すること、
また、任意に、
(iv)600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して得られた水性組成物を濾過し、濾液を形成する、又は得られた水性組成物を22480m/s2以上で遠心分離して上清を形成すること、
及び/又は、
(v)得られた水性組成物、濾液又は上清を凍結乾燥すること、
を含む、方法に関する。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
(iv)任意に得られた水性組成物を凍結乾燥することと、
を含む、方法に関し得る。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
(iv)600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して得られた水性組成物を濾過し、濾液を形成する、又は得られた水性組成物を22480m/s2以上で遠心分離して上清を形成することと、
(v)任意に得られた濾液又は上清を凍結乾燥することと、
を含む、方法に関し得る。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を200nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に20mL/分〜100mL/分の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は20mL/分〜100mL/分の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
ここで、上記混合チャンバーが0.2mL〜10mLの容積を有し、
(iv)得られた水性組成物を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して濾過して濾液を形成する、又は得られた水性組成物を32372m/s2以上(半径0.082mを有するローター上6000rpm)で遠心分離して上清を形成することと、
(v)任意に得られた濾液又は上清を凍結乾燥することと、
を含む。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更み、
(ii)各溶液を200nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に30mL/分〜100mL/分の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は30mL/分〜100mL/分の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
ここで、上記混合チャンバーが0.5mL〜8mLの容積を有し、
(iv)任意に得られた水性組成物を凍結乾燥することと、
を含む。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくは溶媒和物の水溶液を、任意にいずれかの溶液に存在する、薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントと共に、作製することと、
(ii)上記溶液を混合することと、
(iii)得られた混合物を、600nm以下の細孔径を有するフィルタに通して濾過する、又は22480m/s2超で遠心分離することと、
を含む。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液を、任意にいずれかの溶液に存在する、薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントと共に、作製することと、
(ii)各溶液を別々に濾過することによって滅菌することと、
(iii)該組成物の保存、凍結乾燥、及び/又は使用のため、容器内の上記溶液を、流速1mL/分〜50mL/分で50rpm超の注入速度にて、最初にいずれかの溶液を添加し、その後他の溶液を添加することによって混合することと、
(iv)容器を密閉することと、
を含む。
本発明による組成物は、相加的又は更には相乗的効果を提供しない場合、適合性であることが知られている他の化合物又は治療を含む組み合わせで使用することができる。例えば、ポリ(I:C)分子は、種々の抗癌薬、抗体、放射線療法若しくは化学療法と組み合わせて(Le U et al., 2008;Le U et al., 2009;Taura M et al., 2010;Matijevic T et al., 2011;Levitzki A, 2012;Yoshino H and Kashiwakura I, 2013;非特許文献1)、又は種々の長さのポリ(I:C)分子(Zhou Y et al., 2013)と組み合わせて使用することができる。また、癌抗原又は細胞溶解物によるワクチン接種(Ammi R et al., 2015)、PD−1/PD−L1経路を遮断する薬剤(Nagato T and Celis E, 2014)、TLR9アゴニストCpG ODN等の他のTLRアゴニスト(Zhang Y et al., 2014)、ジクロロ酢酸(Ohashi T et al., 2013)、IL27(Chiba Y et al., 2013)、ソラフェニブ等のキナーゼ阻害剤(Ho V et al.,2015)、NS1等のアポトーシス促進性タンパク質(Gupta S et al. 2016)、ゾレドロン酸(非特許文献7)、又は全トランス型レチノイン酸(Szabo A et al., 2012)等の他の薬剤と合わせた場合において、ポリ(I:C)分子は、アジュバント又は相乗的に作用する薬剤として使用されてきた。BO−11X製剤の他の使用は、前脂肪細胞に対して、分化及び脂肪細胞における分化を阻害する(Yu L et al., 2016)、間葉系幹細胞に対して免疫抑制性の効果を増強する(Cho K. et al., 2016;Vega-Letter A et al., 2016)、又はNK細胞の活性化(Perrot I et al., 2010)等の、in vitroアッセイを少なくとも使用して、最近実証された特定細胞型に対するポリ(I:C)分子の活性を考慮して明らかになる場合がある。
更なる実施形態では、本発明は、病原体又は望ましくない生物学的因子に対する免疫応答を増加させるため、特に、免疫調節剤としてそれ自体が作用する可能性がある抗腫瘍免疫応答を増強するためのBO−11X製剤の投与を含む医薬としての使用及び方法を提供する。かかる効果を、関連する細胞型及び亜集団(例えば樹状細胞、制御性T細胞、T細胞及び/又はNK細胞)、及び/又は免疫学的バイオマーカー(例えば、ケモカイン、成長因子、サイトカイン、及びそれらの受容体)のレベルで腫瘍部位及び腫瘍微小環境への(又は、血流、他の体液、及び組織において)腫瘍関連免疫応答を測定することによりモニターすることができる。
また、BO−11X製剤と1以上の薬学的に許容可能なそのアジュバント、希釈剤、担体、又は賦形剤とを混合することによって、BO−111又はBO−112(及び/又は他のBO−11X製剤)の医薬組成物を作製する方法を提供する。かかる成分を具体的な医学的適応症(例えば、固形癌又は血液癌)、及び/又は例えば注射による(腫瘍周囲、腫瘍内、肝臓内、膵臓内、又は皮下注射)、吸入による、若しくは経口の投与手段に対して適合させることができる。
BO−11X製剤を1以上の免疫調節剤と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、共刺激分子又は共阻害分子(例えば、非限定的に、T細胞及びNK細胞等の1以上の免疫細胞)である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、例えば、CD3、CD4、CD8、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、CD137、CD96、CD73、CD90、CD47、CD69、CD26、TIM3及びLAG3に関してアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することによってCD4及び/又はCD8のT細胞を調節する薬剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、例えば、CD3、NKp46、CD16、NKG2D、NKp44及びNKp30に関してアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することによってNK細胞を調節する薬剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、例えば、CD45、PD−L1、PD−L2、PTEN及びCD31に関してアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することによって腫瘍間質バイオマーカー及び腫瘍内皮バイオマーカーを調節する薬剤である。
BO−11X製剤(本発明による、また実施例においてBO−111及びBO−112により例示される)の治療的効力の前臨床での検証を細胞系アッセイにおいて、また最も興味深いことには、BO−11X製剤を単独で又は候補の若しくは承認された抗癌薬と組み合わせて使用し、治療効果を効果的に達成する最も適切な条件を確立するために種々の実験基準を試験し、比較することができる、動物モデルにおいて行うことができる。これらの基準は、効力、安全性及び/又は臨床用途の観点から、BO−11X製剤の(単独の、又は候補若しくは承認された抗癌薬と相乗的な)治療的使用に対してどれがより良好な条件かを識別する範囲でいずれかの化合物の用量、投与経路、投与の順番及び/又は頻度を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、BO−11X製剤と1以上の免疫調節剤とを投与することによる投与を含む、癌の生育、生存、転移、上皮間葉転換、免疫回避又は再発を治療、減少、改善、又は予防する方法に関する。癌は腫瘍学的疾患であってもよい。癌は、癌の転移によって生じ得る潜伏腫瘍であってもよい。また、潜伏腫瘍は、腫瘍の外科的摘出から取り残される場合もある。癌の再発は、例えば、腫瘍再成長、肺転移、又は肝転移であってもよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、BO−11X製剤及び免疫調節剤(また任意に1以上の追加の治療剤)による特定の癌の治療レジメンに備える。例えば、いくつかの実施形態では、BO−11X製剤、例えばBO−111又はBO−112を、第1に任意に低酸素症の軽減又は除去によって腫瘍血管新生を正常化するため患者に投与する。BO−11X製剤、例えばBO−111又はBO−112のかかる第1の投与は、Tリンパ球(例えば、CD4+及びCD8+のT細胞)及び/又はNK細胞腫瘍を賦活及び/又は増加し、及び/又は免疫抑制細胞(例えば骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)、調節性T細胞(Treg);腫瘍関連好中球(TAN)、M2マクロファージ及び腫瘍関連マクロファージ(TAM))の腫瘍への補充を阻害及び/又は減少し得る。いくつかの実施形態では、本発明の治療法は、M1マクロファージを支援するように、腫瘍部位におけるM2マクロファージに対するM1マクロファージの比率を変更し得る。特に、例えば抗血管新生分子と異なり、BO−11X製剤は、いくつかの実施形態では、長期間継続する(すなわち、一時的よりも大きな)血管の正常化を誘導する。例えば、BO−11X製剤の血管正常化は、1日、又は2日、又は3日、又は4日、又は5日、又は6日、又は7日、又は14日、又は21日を超えて継続し得る。したがって、いくつかの実施形態では、この長期間継続するBO−11X製剤の血管正常化は、1以上の免疫調節剤に対して反応性となる可能性がより高い持続性で寛容な腫瘍微小環境を可能とする。すなわち、いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、免疫調節剤療法を増強する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬剤と、薬学的に許容可能なエステル、プロドラッグ、塩、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、活性代謝産物、共結晶、及びそれらの他の生理学的に機能性の誘導体とを提供する。
また本発明は、本明細書に記載される薬剤及び/又は医薬組成物の投与を単純化することができるキットを提供する。キットは、本明細書に記載される薬剤を少なくとも1つ含む材料又は構成要素の集合である。キットにおいて構成される構成要素の正確な性質はその意図される目的に依存する。一実施形態では、キットはヒト被験体を治療する目的で構成される。
材料及び方法
BO−111製剤(2−バイアルプロセス)
二本鎖ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]分子]を生成するため使用した一本鎖ポリイノシン酸[ポリ(I)]分子及びポリシチジル酸[ポリ(C)]分子をTide Group、Carbogen、又はInvivogen等の商業上の提供者から得た。供給元及びバッチに応じて、ポリ(C)分子に対する粒度分布は次のように定義される:400塩基未満、20%〜82%(例えば、33%、43%又は50%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);400塩基〜850塩基、15%〜40%(例えば、27%、30%又は37%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);850塩基〜5000塩基、3%〜50%(例えば、13%、30%又は34%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);5000塩基超、1%以下(通常は存在しない)。供給元及びバッチに応じて、ポリ(I)分子に対する粒度分布は次のように定義される:400塩基未満、80%〜95%(例えば、86%及び91%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);400塩基〜850塩基、5%〜20%(例えば、8%又は12%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);850塩基〜5000塩基、0%〜5%(例えば、1%以下を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);5000塩基超、1%以下(通常は存在しない)。また、ポリ(I)及びポリ(C)の粉体又は溶液に適用するBO−111製剤を製造するための判定基準は、最大吸光度(ポリ(I)及びポリ(C)に対してそれぞれ248±1nm及び268±1nmの波長において)、エンドトキシン含有量(10EU/mg以下)、pH(6.0〜8.0)及び沈降係数(4S以上)を含む。
別々のBO−111調剤(0.5mg/mL〜0.8mg/mL、ポリ(I:C)濃度1.0μg/mLで細胞系及び他のアッセイのため希釈される)におけるJetPEI/ポリ(I:C)粒子のゼータ平均(z平均)径及び多分散性指数に対する値を、上記粒子が球形であるという仮定に基づき、製造業者の指示に従ってZetasizer Nano ZSを使用し、ISO22412に従って決定した。一般に、動的光散乱(ナノサイザー技術)はv7.11ソフトウェアを使用して適用される。
BO−110複合体の特性を記載する文献に従って(非特許文献16;非特許文献17;特許文献16)、種々のBO−111調剤をヒト黒色腫細胞、ヒト膵細胞又はヒトメラノサイトを使用して試験した。簡潔には、細胞の生存率アッセイを処理の少なくとも12時間前に付着細胞に対して行った。指定の時間及び処理濃度での細胞死のパーセンテージを、貯蔵され、0.4%トリパンブルー溶液(米国ニューヨーク州グランドアイランドのGibco Laboratories)で染色され、光学顕微鏡下で採点された(1つの処理当たり最低100個〜500個の細胞を計数した)浮遊細胞及び付着細胞に対する標準的なトリパンブルー排除アッセイによって推定した。各調剤を12時間〜48時間に含まれる期間について、0.1μg/mL〜2.5μg/mLに含まれた種々の調剤におけるポリ(I:C)分子の濃度で試験した。
文献(非特許文献16;非特許文献17;特許文献16)に記載されるBO−110複合体を作製する既存のプロセスは実験室規模で確立され、より大きな前臨床の規模で試験された後、臨床評価され得る材料の生成に対する要件に関していくつかの重要な制限、すなわち、濃度の制限(0.05mg/mLを超えない)及び、アップスケーリング可能性の制限、また同時に、製造プロセスをGMP準拠にすることを有する。特に、この製造プロセスによって、関連する前臨床モデル及び薬物毒物学アッセイにおけるそれらの生物学的効果及び医学的使用を正確に評価するため、別の調剤との間で可能な限り均一な物理化学的特徴(無菌、粒度分布、安定性、目視可能な及び目視可能でない(sub-visible)粒子の欠如、並びに少なくとも0.5mg/mLの濃度等)を有するポリ(I:C)含有粒子を含む製剤のバッチを産生することが可能であるものとする。
材料及び方法
BO−112調剤の製造(1−バイアルプロセス)
濃度、分子粒度分布を有する溶液として、実施例1に記載されるプロトコルに従って、ポリ(I:C)調剤を生産した。しかしながら、1つのバッチでは、ポリ(I:C)それ自体を次の例示的プロセスによって得た:ポリ(C)溶液を、これをポリ(I)溶液と混合する前に61℃〜66℃で1.5時間に亘って加熱し、55℃〜58℃で70分間撹拌し、その後、該混合物を冷却して0.2μmのメンブレンにより濾過した。クロマトグラフィー及び/又は濾過工程に適用可能ないくつかの条件、凍結工程の不在又は存在を、バッファー及びアニーリング時間と共に、更なる溶液粘度の減少又は複合体の沈澱に対して適合させた。マンニトール又はグルコースのいずれかを最終製剤における賦形剤として使用する。JetPEIを含有する溶液1は、濃縮した液体調剤中のJetPEIを使用すること、又はJetPEI(17kDa〜23kDaに含まれる分子量を有する)の固体バルク調剤を150mMに達するように或る量の注射用滅菌水に可溶化し、均質な溶液を得るために混合することのいずれかによって得られる。最終のバイアル中の5.62mMまでの最終希釈の前に11.25mMの濃度に達するように、更なる稀釈工程を行う。溶液2はポリ(I:C)分子と、JetPEIと混合した後に5%グルコース(重量/上記組成物の総容積)及び上記組成物の総容積1mL当たり0.5mg〜0.7mgのポリ(I:C)を添加することによって形成される溶液を提供する量のグルコース一水和物とを含有し、それによって、上記JetPEIとの上記ポリ(I:C)複合体が、1つのバイアル当たり溶液中に108〜1010の粒子を有するBO−112組成物をもたらす。
ポリ−ICLCは、ポリリジン及びカルボキシメチルセルロースで安定化されるポリ(I:C)調剤である(Ewel C et al., 1992;特許文献12)。LyoVec−HMW(カタログ番号tlrl−piclv)及びLyoVec−LMW(カタログ番号tlrl−picwlv)、及び対応する高分子量(HMW;カタログ名tlrl−pic)及び低分子量(LMW;カタログ名tlrl−picw)を有するポリ(I:C)調剤はInvivogenから入手可能である。
BO−112の直径及び分布の分析を標準的な動的光散乱設備を使用し、実施例1に従って行った。
BO−11X調剤の定義は、(実施例1において示されるように、50nm〜100nm、300nmを超えない、更には200nmを超えないピークのz平均径によって定義される)小さく、分布の狭い粒子径の範囲を有する複合体を生成するため、PEIのようなポリマーを含有する溶液と、ポリ(I:C)分子を含有する溶液とを適切に混合することにより得られる医薬組成物に当てはまる。BO−111調剤が更なる使用の直前に手動で行なわれる混合工程(すなわち「2−バイアルプロセス」)から生じる場合、GMP関連及び他の工業上の要件(例えばプロセスの自動化に対する)を、要求される薬学的規格に準拠し、注入される準備ができているBO−11X製剤を提供する「1−バイアルプロセス」を確立するため考慮に入れた。この領域では、2つの溶液が別々に作製され(また1以上の賦形剤を含むポリ(I:C)溶液の場合に)、混合の速度及び時間が各バイアルについて管理され、維持される自動化システムで混合される前に濾過によって滅菌される。
材料及び方法
ポリ(I:C)製剤
ポリ(I:C)製剤を実施例2に記載される通り得た。
実施例1及び本明細書に引用される文献に記載される通り、0.3μg/mL〜2.5μg/mL(0.85μg/mLが最も関連する基準値である)の範囲のポリ(I:C)分子を含有する濃度でポリ(I:C)製剤を使用し、12時間〜48時間に含まれる期間に亘って細胞を曝して、ヒト黒色腫細胞株SK−MEL−103及びヒト膵癌細胞株PANC02.03を使用した。
実施例1及び実施例2は、BO−11X製剤の当初の開発及び特性評価に関する実験データを示し、BO−110と比較して、癌細胞に対するBO−11X製剤の増加した細胞毒性を導く。これらのデータを、BO−11Xの製造プロセス及び得られたポリ(I:C)含有調剤と、文献に開示されるプロセス及び調剤とを比較することにより、更に統合することができる。
材料及び方法
BO−11X製剤及び他の化合物
実施例2に記載される通りBO−112製剤を得て、5%グルコースPBS溶液(ビヒクル;参照:BE14−516F、フランス国Lonza)で、それぞれ0.05mg/Kg、0.5mg/Kg及び2.5mg/Kgの動物の体重1キログラム当たりの投薬量に従って、3つの異なる濃度に希釈した。
BO−112製剤のin vivoでの抗癌の効力を、マウス黒色腫細胞を移植した免疫応答性マウス系統においてin vivoで調べた。マウスをPBS溶液、又はネズミ科抗PD−L1抗体(好ましくは静脈内で投与される)と組み合わせて、3つの異なる濃度(好ましくは腫瘍内に投与される0.05mg/kg、0.5mg/kg又は2.5mg/kg)のBO−112製剤のいずれかで治療し、3週間に亘り、ビヒクル単独と比較した(図10A)。ビヒクルと組み合わせた抗PD−L1抗体は、ビヒクル単独と比較した場合、顕著には生存を増加しなかった。抗PD−L1(また、おそらくはかかる抗体から独立して)で試験した3つ全てのBO−112製剤の組み合わせは、ビヒクル又は抗PD−L1単独と比較してマウスの生存を著しく増加した。さらに、生存は、より低用量のBO−112製剤と比較して、2.5mg/kgのBO−112製剤+抗PD−L1の組み合わせで著しく増加した。これらの結果は、これらの群において測定された腫瘍サイズと相関した。
Claims (26)
- 一個又は複数個の粒子を含む水性組成物であって、
(a)前記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、
(i)前記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、
前記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも60%が少なくとも850塩基対を有し、前記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%が400塩基対〜5000塩基対を有し、前記二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%が400塩基対〜850塩基対を有し、
(ii)前記ポリアルキレンイミンが少なくとも95%のポリエチレンイミンを含み、
前記ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、前記ポリアルキレンイミンの多分散性指数は1.5未満であり、
前記組成物中の前記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する前記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率が2.5〜3.5であり、かつ
(b)前記粒子は、ISO22412によって測定される30nm〜150nmのz平均径を有する、水性組成物。 - 前記粒子の少なくとも99%は600nm未満の単峰性の径分布を有する、請求項1に記載の組成物。
- 35mV〜50mVに含まれるゼータ電位を有する、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する前記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率が約3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも0.5mg/mLの濃度のポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- (a)少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤、及び/又はアジュバント、及び/又は
(b)有機化合物、無機化合物、核酸、アプタマー、ペプチド、及びタンパク質から選択される少なくとも1つの化合物
を更に含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記組成物の体積あたり1重量%〜10重量%の濃度のグルコース又はマンニトールを更に含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- (a)pH2〜4、及び/又は、
(b)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、
を有する水性組成物である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物であって、
該組成物の総容積1mL当たり少なくとも0.5mgのポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]から複合体を作製することによって形成される、組成物。 - 前記組成物の体積あたり1重量%〜10重量%の濃度のグルコース又はマンニトールを更に添加することによって形成される、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の水性組成物を凍結乾燥することにより得られうる組成物。
- 医薬として使用され、前記医薬が、更に、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び/又はアジュバントを任意に含む注射用水性組成物であってもよい、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト又は動物の細胞の生育異常を特徴とする細胞増殖障害の治療のために使用され、前記細胞増殖障害が、癌又は雌性哺乳動物の生殖器の細胞の生育異常を特徴とする婦人科障害である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 腫瘍内又は腫瘍周囲に注射するために、又は皮膚中に若しくは内臓若しくは組織に注射するために使用される、請求項12に記載の組成物。
- 癌の生育、生存、転移、上皮間葉転換、免疫学的回避又は再発を治療、軽減、改善、又は阻止するために投与される、請求項12〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記癌が、癌腫、神経膠腫、黒色腫及び肉腫から選択される固形癌である、請求項15に記載の組成物。
- 癌の前記再発が、腫瘍再成長、肺転移、又は肝転移である、請求項15又は16に記載の組成物。
- 前記癌が、ステージI、ステージII、ステージIII、又はステージIVの癌である、請求項15〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 全身投与、腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、又は皮膚への投与のために用いられる、請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 放射線療法、化学療法、凍結療法、腫瘍アブレーション、光線力学療法、又は免疫調節剤と併用するために用いられる、請求項15〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 同時に又は順次に、かつ任意の順、又は連続する投与サイクルで投与されるために用いられる、請求項20に記載の組成物。
- 前記免疫調節剤が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、抗CTLA−4抗体及び抗CD137抗体から選択される、請求項20又は21に記載の組成物。
- 抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、抗CTLA−4抗体及び抗CD137抗体から選択される免疫調節剤による副作用を軽減する、請求項22に記載の組成物。
- 前記癌が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、抗CTLA−4抗体及び抗CD137抗体から選択される免疫調節剤に耐性を示す、請求項22に記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の水性組成物を製造する方法であって、
(a)(i) 少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び (ii) 少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液を提供すること、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤、及び/又はアジュバントを更に含み、
(b)前記工程(a)の各水溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを別々に通して濾過し、溶液をそれぞれ形成すること、及び
(c)混合チャンバーに、それぞれの前記滅菌溶液を1mL/分以上の速度で、任意に注入によって、同時に添加することによって、又は1mL/分以上の速度で、任意に注入によって、混合チャンバー内の一方の前記滅菌溶液に他方の前記滅菌溶液を逐次的に添加することによって、得られたそれぞれの滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、請求項1〜11のいずれか一項に記載の水性組成物を形成すること、
また、任意に、
(d)前記工程(c)で得られた水性組成物を600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して濾過し、濾液を形成する、又は22480m/s2以上で得られた水性組成物を遠心分離し、上清を形成すること、
を含む、方法。 - さらに、
(e)得られた水性組成物、濾液、又は上清を凍結乾燥することを含む、請求項25に記載の方法。
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