JP2020143088A - 二本鎖ポリリボヌクレオチドとポリアルキレンイミンとの複合体を含む粒子を含む新規な医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
を伴わない、ポリマー、ポリ(I:C)及び/又は二本鎖DNAによって形成される、マイクロメートル未満の範囲の様々な三元複合体又は四元複合体を更に開示する(非特許文献10、特許文献14、特許文献15、非特許文献11)。しかしながら、これらのアプローチは、癌細胞の選択的な殺傷ではなく、生存可能性を維持しながら、本質的に細胞へDNAを投与する薬剤を提供することを目的としている。
イミダゾール又はシクロデキストリンを含有するポリマー、ポリ(ベータ−アミノエステル)等のカチオン性ポリマー、及び関連するデンドリマーに基づくことが多い癌治療に対する薬物送達システムと共にポリ(I:C)分子を含む構造上複雑な抗癌性複合体を産生することによって、薬物としてポリ(I:C)分子の臨床開発を制限している落とし穴(pitfalls)、及びその規制要件とのコンプライアンシー(compliancy)を克服できる可能性がある。これらのポリマーシステム(ポリプレックス(Polyplex)とも呼ばれる)は、脂質ベースのシステム(リポプレックス(Lipoplex)とも呼ばれる)及び核酸の局所又は全身の送達に対して同様に使用されるハイブリッドシステム(リポポリプレックス(Lipopolyplex)とも呼ばれる)とは構造的また機能的に異なる(非特許文献12、非特許文献13)。ポリプレックスの中でも、PEIは、直鎖/分岐鎖の構造及びサイズ、化学結合、分解性、並びに誘導体化のレベルで変更可能であり(非特許文献14)、細胞によるリポプレックス内部移行とは異なって、クラスリン媒介とカベオラ媒介との両方のエンドサイトーシスによって内部移行される(非特許文献15)特定の目的のカチオン性ポリマーである。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、
(ii)上記粒子の少なくとも95%又は少なくとも90%は600nm以下、好ましくは300nm以下(例えば140nm〜250nm)の直径を有し、
(iii)上記粒子は、特にISO22412によって測定される200nm以下、好ましくは150nm以下のz平均径を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を作製することによって形成され、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有し、
上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率2.5以上で上記粒子が形成される、
組成物に関する。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液を作製すること、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤、及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を形成すること、
(iii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって上記混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成すること、
また、任意に、
(iv)得られた水性組成物を600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して濾過し、濾液を形成する、又は22480m/s2以上で得られた水性組成物を遠心分離し、上清を形成する、及び/又は、
(v)得られた水性組成物、濾液、又は上清を凍結乾燥すること、
を含む、方法に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドがポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]又はポリアデニル−ポリウリジル酸[ポリ(A:U)]であり、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも60%が少なくとも850塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%が400塩基対〜5000塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%が400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンが少なくとも95%のポリエチレンイミンを含み、上記ポリアルキレンイミンの重量平均分子量が17kDa〜23kDaであり、多分散性指数が1.5未満であり、上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率が2.5〜5.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%が600nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子が30nm〜150nmのz平均径を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドは、ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]であり、上記ポリ(I:C)の少なくとも60%が少なくとも850塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の少なくとも70%が400塩基対〜5000塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の20%〜45%が400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンがポリエチレンイミン(PEI)であり、ここで、上記PEIの重量平均分子量が17.5kDa〜22.6kDaであり、多分散性指数が1.5未満であり、上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率が2.5〜4.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%が500nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子が60nm〜130nmのz平均径を有し、
(iv)上記粒子が75nm〜150nmの中位径(D50%)を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、
(ii)上記粒子の少なくとも95%は600nm以下、好ましくは300nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子は、特にISO22412に従って測定される200nm以下、好ましくは150nm以下のz平均径を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有する、
組成物に関する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を作製することによって形成され、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有し、
上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率2.5以上で上記粒子が形成される、
組成物に関する。
いて、上記粒子がマンニトール又はグルコースのような賦形剤等の更なる成分を含んでもよいように、下記開示による追加の特徴を提示してもよく、又は癌を標的とする官能性又は他の部分及びリンカー等の更なる要素が存在しなくてもよい。粒子が上記組成物中に[すなわち、液体(水性)又は凍結乾燥された製剤中に]提供され分析される場合、例えば30nm〜150nmの特定の範囲に含まれる単峰性の粒度分布を有すると定義される場合、又は、組成物が一本鎖ポリリボヌクレオチド分子の欠如(低いハイパークロミック効果(hyperchromic effect)又はその不在によって確立される)を特徴とする場合等の更
なる好ましい実施形態において、追加の特徴を規定してもよい。規制上の承認に必要な国際的に確立されている基準及び/又は優良医薬品製造基準(Good Manufacturing Processes)に従って規定される他の特徴を以下に開示する。
(i)二本鎖ポリリボヌクレオチドの5%〜60%(好ましくは10%〜30%)は400未満の塩基対を有し、
(ii)二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%(又は15%〜30%であるが、好ましくは20%〜30%)は400塩基対〜850塩基対を有し、
(iii)二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜70%(好ましくは50%〜60%)は850塩基対〜5000塩基対を有し、及び/又は、
(iv)二本鎖ポリリボヌクレオチドの0%〜10%(好ましくは1%以下)は5000超の塩基対を有する。
ミスマッチ塩基対を含んでもよく、より好ましくは最大1%の上記鎖の大多数のリボヌクレオチドとは異なるリボヌクレオチド、及び/又は最大1%のミスマッチ塩基対を含んでもよい。また、選択されるポリリボヌクレオチド及び/又は上記複合体を生成するプロセスに応じて、複合体に含まれるポリリボヌクレオチドの画分は、一本鎖(すなわち、対にならなかった)ポリリボヌクレオチドを含んでもよい。
性指数を、ISO16014:2012、好ましくはISO16014−2:2012によるゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)に従って、上記ポリアルキレンイミンのポリアルキレンオキシド前駆体について特定した。多分散性指数は、Mw/Mn(重量平均分子量/数平均分子量)として計算され、1.5未満である。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩又はその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を作製することによって形成され、ここで上記二本鎖ポリリボヌクレオチドがポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、上記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量が17kDa〜23kDaであり、
(ii)上記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子はISO22412に従って測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)上記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有し、
2.5以上、より好ましくは2.5〜5.5、更により好ましくは2.5〜4.5、更に一層好ましくは2.5〜3.5の上記組成物中の上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率で上記粒子が形成される、組成物に関する。更に好ましい実施形態では、上記組成物は、上記組成物の総(すなわち最終)容積1mL当たり少なくとも0.5mgのポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]から、より好ましくは上記組成物の総容積1mL当たり少なくとも2.0mgのポリ(I:C)から複合体を作製することにより形成される。したがって、本発明の特に好ましい実施形態では、二本鎖ポリリボヌクレオチドは、ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]又はポリアデニル−ポリウリジル酸[ポリ(A:U)]であり、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも60%が少なくとも850塩基対(bp)を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%が400塩基対〜5000塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%が400塩基対〜850塩基対を有し、ポリアルキレンイミンが少なくとも95%のポリエチレンイミンを含み、ここで、上記ポリアルキレンイミンの重量平均分子量が17kDa〜23kDaであり、多分散性指数が1.5未満であり、上記組成物の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)が2.5〜5.5である。
記組成物の形成に使用される上記ポリ(I:C)のリンのモル数に対する上記ポリエチレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)が2.5〜4.5である。
arithmetic average hydrodynamic diameter)を指す。さらに、工業規格ISO224
12:2008は、多分散性指数の形式の粒径(粒度)分布の基準を提供し、D50%(それ未満に50%の試料輝度(sample intensity)が含まれる最大粒径、中位径としても知られる)、D90%(それ未満に90%の試料輝度が含まれる最大粒径)、D95%(それ未満に95%の試料輝度が含まれる最大粒径)、及びD99%(それ未満に99%の試料輝度が含まれる最大粒径)として知られるパーセンタイル(D値)の計算を可能にする。したがって、ISO22412において提示される方法論に基づき、本発明の組成物に含まれる粒子の少なくとも95%(D95)又は好ましくは90%(D90)が600nm以下、より好ましくは300nm以下の直径を有し、上記粒子が200nm以下、より好ましくは150nm未満のz平均径を有することを確認することができる。
波制御、又は氷霧等)をBO−11X製剤の取り扱い及び製造に適合させてもよく、また、pH、風乾速度(drying air speed)、時間、湿度、圧又は温度等のパラメーターを変更することによって適合させてもよい。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドは、ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]又はポリアデニル−ポリウリジル酸[ポリ(A:U)]であり、ここで、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも60%は少なくとも850塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%は400塩基対〜5000塩基対を有し、上記二本鎖ポリリボヌクレオチドの20%〜45%は400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンは少なくとも95%のポリエチレンイミンを含み、ここで、上記ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、多分散性指数は1.5未満あり、上記組成物の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)は2.5〜5.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%は600nm以下の直径を有し、好ましくは上記粒子の少なくとも95%は400nm以下の直径を有し、
(iii)上記粒子は30nm〜150nmのz平均径を有する。
(i)上記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、ここで、
(a)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]であり、ここで、上記ポリ(I:C)の少なくとも60%は少なくとも850塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の少なくとも70%は400塩基対〜5000塩基対を有し、上記ポリ(I:C)の20%〜45%は400塩基対〜850塩基対を有し、
(b)上記ポリアルキレンイミンはポリエチレンイミン(PEI)であり、ここで、上
記PEIの重量平均分子量は17.5kDa〜22.6kDaであり、多分散性指数は1.5未満であり、上記組成物の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)は2.5〜4.5であり、
(ii)上記粒子の少なくとも99%は500nm以下の直径を有し、好ましくは上記粒子の少なくとも95%又は90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)上記粒子は60nm〜130nmのz平均径を有し、
(iv)上記粒子は75nm〜150nmの中位径(D50%)を有する。
(i)2〜4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、
(iii)水に対して言及される、上記水性組成物が水中5%(重量/容積)のD−グルコースを含む場合の20℃、589nmの波長における、+1500度.mL.g−1.dm−1〜+3750度.mL.g−1.dm−1の比旋光度、及び/又は、
(iv)30mV以上(例えば、35mV〜50mVに含まれる)のゼータ電位、
を有する水性組成物である。
(i)2〜4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、及び/又は、(iii)30mV以上(例えば、35mV〜50mVに含まれる)のゼータ電位、
を有する水性組成物である。
(i)2〜4のpH、及び/又は、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、
を有する、グルコース又はマンニトールを含む水性組成物である。
(i)2.7〜3.4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜340mOsm/kgのモル浸透圧濃度、及び/又は、(iii)35mV〜50mV又は38mV〜45mV、更に好ましくは40mV〜45mVに含まれるゼータ電位、
を有する、グルコースを含む水性組成物である。
(i)2.7〜3.4のpH、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、及び/又は、(iii)35mV〜50mV又は38mV〜45mV、更に好ましくは40mV〜45mVに含まれるゼータ電位、
を有する、マンニトールを含む水性組成物である。
治療的処置又は標準治療(放射線療法又は化学療法等)との併用適用を含んでもよい。併用適用は、相加的な治療効果だけでなく、同様の治療的利益を達成するのに必要な他の薬物の投与量を減らす、副作用を低減する、又は腫瘍及び癌細胞に対して長期間継続する及び/又は相乗的な効果を提供するといった他の価値のある効果を提供する場合がある。したがって、同様に、本発明はまた、ヒト細胞又は動物細胞の生育異常を特徴とする細胞増殖障害の治療に対する医薬の製造に対する、本明細書に開示される組成物の使用に関する。本発明について、生育異常は制御されていない細胞の分裂及び/又は分化を特徴とする。
腎癌又は腎癌(renal);白血病;肝臓癌(liver cancer);肺癌(例えば、小細胞肺癌
、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌);黒色腫;骨髄腫;神経芽細胞腫;口腔癌(例えば唇、喉頭、舌、口又は咽頭の癌);膵癌;前立腺癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫;呼吸器系の癌;唾液腺癌;皮膚癌;扁平上皮癌;精巣癌;甲状腺癌;子宮、子宮内膜、子宮頸部、外陰部、卵巣、又は他の婦人科の癌;尿路系の癌;B細胞リンパ腫、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫(NHL;低悪性度/濾胞状、小リンパ球性、中悪性度/濾胞状、中悪性度びまん性、高悪性度免疫芽球性、高悪性度リンパ芽球性、高悪性度小型非切れ込み核細胞性、又は巨大腫瘤病変NHL等の特定の種類を含む);マントル細胞リンパ腫及びエイズ関連リンパ腫;慢性リンパ性白血病;急性リンパ芽球性白血病;毛様細胞白血病;慢性骨髄芽球白血病;同様に他の癌腫及び肉腫;移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、また同様に、母斑症又は浮腫と関連する(脳腫瘍と関連するもの等)血管増殖異常の1以上であることが好ましい。より好ましくは、上記癌は、膀胱癌;骨癌;脳及び中枢神経系の癌;乳癌;消化器系癌(食道、胃、結腸、直腸、又は他の消化器癌を含む);頭頸部癌;膠芽腫;肝癌;肝細胞腫;腎臓癌、副腎癌又は腎癌;白血病;肝臓癌;肺癌;黒色腫;骨髄腫;神経芽細胞腫;膵癌;前立腺癌;呼吸器系の癌;皮膚癌;精巣癌;甲状腺癌;子宮、子宮内膜、子宮頸部、外陰部、卵巣、又は他の婦人科の癌;尿路系の癌;リンパ腫又は白血病の1以上から選択される。更に好ましくは、上記癌は、癌腫、神経膠腫、黒色腫又は肉腫の1以上、より一層好ましくは、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、乳癌又は膵癌、或いは黒色腫又は膵癌から選択される。
癌腫等の癌の治療等に対する)医学的関心のある効果を提供する、成分の組み合わせ及び他の物理化学的な特徴を提示することができる。特に、BO−11X産生段階は、欧州(具体的には添付13)、米国、日本及び/又は他の国々で施行されている優良医薬品製造基準の要件、及び/又は治験薬概要書(IMPD)の承認に対する要件の厳密な遵守において行われる。BO−11X製剤は、無菌、純度、安定性及び生物学的安全性(エンドトキシン、ウイルス、細菌、化学物質、金属、又はヒトにおける使用に不適合な他の汚染物質がない、又は実質的にそれらを含まない)に対する試験に合格しなくてはならない。例えば、エンドトキシンレベルは、公式に承認された検出キットを使用して1.0EU/mg以下又は1μg/mL以下でなくてはならない。
(i)任意の更なる有機化合物(溶媒等)、無機化合物、核酸、アプタマー、(例えばそれらの製作中に)粒子自体に含まれる医学的関心のあるペプチド又はタンパク質を含む若しくはそれを含まない、又は、その後、これらの粒子を含む組成物に添加される、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び/又はアジュバントを含む組成物、
(ii)特に17kDa〜23kDa、より好ましくは17.5kDa〜22.6kDaの重量平均分子量を有するポリアルキレンイミン(直鎖PEI等)によって形成される粒子;
(iii)上記組成物の総(すなわち最終)容積1mL当たり少なくとも0.5mg(例えば、0.5mg/mlから最大0.7mg/mL、0.9mg/ml、2mg/mL以上)の濃度の二本鎖ポリリボヌクレオチドを使用して複合体を作製することにより形成される粒子を含む組成物;
(iv)上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率(すなわち、上記粒子の形成に使用される上記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する上記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率)2.5以上、より好ましくは2.5〜5.5、より一層好ましくは2.5〜4.5、更に好ましくは2.5〜3.5で形成される、ポリアルキレンイミンと二本鎖ポリリボヌクレオチドとを含む粒子;
(v)本明細書に定義され、ISO22412に従って測定される、好ましくは200nm未満、より好ましくは150nm未満、より一層好ましくは150nm〜30nm(150nm〜50nm、150nm〜75nm、100nm〜50nm、150nm〜100nm、又は60nm〜130nm等)に含まれる範囲のZ平均径を伴う単峰性の径分布を有する粒子;
(vi)D値 D50%(それ未満に50%の試料輝度が含まれる最大粒径、中位径としても知られる)75nm〜150nm、及びD90%(それ未満に90%の試料輝度が含まれる最大粒径)140nm〜250nmによって表される、ISO22412による径分布から特定される、単峰性の径分布を有する粒子;
(vii)粒子の少なくとも95%は600nmの直径、好ましくは500nmの直径、より好ましくは400nmの直径、更に一層好ましくは300nmの直径を有する。粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有することが更により好ましい;
(viii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgに含まれるモル浸透圧濃度を提示する組成物、好ましくは200mOsm/kg〜400mOsm/kg、より好ましくは260mOsm/kg〜340mOsm/kgに含まれるモル浸透圧濃度を提示する、5%(重量/容積)のグルコースを含む水性組成物;
(ix)2.7〜3.4に含まれるpHを提示する組成物;
(x)水に対して言及される、20℃、589nmの波長における+1500度.mL.g−1.dm−1〜+3750度.mL.g−1.dm−1の比旋光度を提示する水中5%(重量/容積)のD−グルコースを含む水性組成物、及び/又は、
(xi)本明細書に定義され、ISO13099に従って測定される、30mV以上、例えば38mV、好ましくは35mV〜50mVに含まれる、又はより好ましくは約40mV〜45mV(例えば43mV)に含まれるゼータ電位を提示する組成物。
の生育を抑制する、治療の領域において、癌の生育、生存、転移、上皮間葉転換、免疫学的回避又は再発を軽減、改善、又は阻止する方法のために使用されることが好ましい。BO−11X製剤は、癌腫、神経膠腫、黒色腫又は肉腫等の固形腫瘍を治療する方法のために使用されることがより好ましい。特に、BO−11X製剤は、全身、又は腫瘤の縁、周辺の上皮細胞、リンパ管若しくは血管(例えば、腫瘍内又は腫瘍周囲への注射)、又は雌性哺乳動物の生殖器の異常に生育している細胞等において腫瘍内に直接に又は腫瘍に近い場所のいずれかに投与される。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製すること、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製すること、
(iii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成すること、
また、任意に、
(iv)600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して得られた水性組成物を濾過し、濾液を形成する、又は得られた水性組成物を22480m/s2以上で遠心分離して上清を形成すること、
及び/又は、
(v)得られた水性組成物、濾液又は上清を凍結乾燥すること、
を含む、方法に関する。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
(iv)任意に得られた水性組成物を凍結乾燥することと、
を含む、方法に関し得る。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
(iv)600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して得られた水性組成物を濾過し、濾液を形成する、又は得られた水性組成物を22480m/s2以上で遠心分離して上清を形成することと、
(v)任意に得られた濾液又は上清を凍結乾燥することと、
を含む、方法に関し得る。
代替的には、その後、上清を形成する又は収集するために得られた水性組成物の任意の遠心分離が、22480m/s2超(半径0.082mを有するローターで5000rpm)、好ましくは27202m/s2超(半径0.082mを有するローターで5500rpm)、より好ましくは32372m/s2超(半径0.082mを有するローターで6000rpm)、更により好ましくは44062m/s2(半径0.082mを有するローターで7000rpm)で行われてもよい。特に好ましい一実施形態は、本発明の組成物が本発明の方法の(i)〜(iii)の工程によって達成されない場合、すなわち、上記水性組成物に含まれる粒子の95%未満が600nm以下の直径を有するような速度で添加が行われる場合、及び/又は上記粒子が200nm超のz平均粒径を有する場合、より好ましくは上記粒子が単峰性の径分布を有しない場合、工程(iv)は必須である。これは、添加が1mL/分〜20mL/分の速度で、特に0.5mL〜20mLの反応チャンバーにおいて行われる場合にあたり得る。最後に、得られた水性組成物、濾液、又は上清を凍結乾燥に供して、微粒子固体として本発明の組成物を得てもよい。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を200nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に20mL/分〜100mL/分の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は20mL/分〜100mL/分の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
ここで、上記混合チャンバーが0.2mL〜10mLの容積を有し、
(iv)得られた水性組成物を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して濾過して濾液を形成する、又は得られた水性組成物を32372m/s2以上(半径0.082mを有するローター上6000rpm)で遠心分離して上清を形成することと、
(v)任意に得られた濾液又は上清を凍結乾燥することと、
を含む。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩又はその溶媒和物の水溶液を作製することと、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントを更み、
(ii)各溶液を200nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を作製することと、
(iiii)混合チャンバーにおいて上記溶液の一方をもう一方の溶液に30mL/分〜100mL/分の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は30mL/分〜100mL/分の速度で任意に注入によって混合チャンバーへ上記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することと、
ここで、上記混合チャンバーが0.5mL〜8mLの容積を有し、
(iv)任意に得られた水性組成物を凍結乾燥することと、
を含む。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくは溶媒和物の水溶液を、任意にいずれかの溶液に存在する、薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントと共に、作製することと、
(ii)上記溶液を混合することと、
(iii)得られた混合物を、600nm以下の細孔径を有するフィルタに通して濾過する、又は22480m/s2超で遠心分離することと、
を含む。
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液を、任意にいずれかの溶液に存在する、薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤及び/又はアジュバントと共に、作製することと、
(ii)各溶液を別々に濾過することによって滅菌することと、
(iii)該組成物の保存、凍結乾燥、及び/又は使用のため、容器内の上記溶液を、流速1mL/分〜50mL/分で50rpm超の注入速度にて、最初にいずれかの溶液を添加し、その後他の溶液を添加することによって混合することと、
(iv)容器を密閉することと、
を含む。
本発明による組成物は、相加的又は更には相乗的効果を提供しない場合、適合性であることが知られている他の化合物又は治療を含む組み合わせで使用することができる。例えば、ポリ(I:C)分子は、種々の抗癌薬、抗体、放射線療法若しくは化学療法と組み合わせて(Le U et al., 2008;Le U et al., 2009;Taura M et al., 2010;Matijevic T et al., 2011;Levitzki A, 2012;Yoshino H and Kashiwakura I, 2013;非特許文献1)、又は種々の長さのポリ(I:C)分子(Zhou Y et al., 2013)と組み合わせて使用す
ることができる。また、癌抗原又は細胞溶解物によるワクチン接種(Ammi R et al., 2015)、PD−1/PD−L1経路を遮断する薬剤(Nagato T and Celis E, 2014)、TL
R9アゴニストCpG ODN等の他のTLRアゴニスト(Zhang Y et al., 2014)、ジクロロ酢酸(Ohashi T et al., 2013)、IL27(Chiba Y et al., 2013)、ソラフェ
ニブ等のキナーゼ阻害剤(Ho V et al.,2015)、NS1等のアポトーシス促進性タンパク質(Gupta S et al. 2016)、ゾレドロン酸(非特許文献7)、又は全トランス型レチノ
イン酸(Szabo A et al., 2012)等の他の薬剤と合わせた場合において、ポリ(I:C)分子は、アジュバント又は相乗的に作用する薬剤として使用されてきた。BO−11X製剤の他の使用は、前脂肪細胞に対して、分化及び脂肪細胞における分化を阻害する(Yu L
et al., 2016)、間葉系幹細胞に対して免疫抑制性の効果を増強する(Cho K. et al., 2016;Vega-Letter A et al., 2016)、又はNK細胞の活性化(Perrot I et al., 2010
)等の、in vitroアッセイを少なくとも使用して、最近実証された特定細胞型に対するポリ(I:C)分子の活性を考慮して明らかになる場合がある。
与、及びCPI若しくは他の免疫賦活剤の全身投与を可能とする他の手段によってBO−11X製剤を投与することを含んでもよい。BO−11X製剤の腫瘍内又は腫瘍周囲への注射は、皮膚のレベルで、すなわち、皮膚に対して(例えば、黒色腫の治療のため、又はワクチンとの組み合わせと関連して)、又は内臓若しくは組織のレベルで、すなわち該内臓若しくは組織内に対して(例えば、肝臓癌を治療するための肝臓内への注射、又は膀胱癌に対する小胞内への投与によって)行われてもよい。BO−11X製剤のかかる局所投与は、好ましくは免疫賦活剤の投与の後に行われるか、又は(好ましくは)その後に免疫賦活剤の投与が続く。
更なる実施形態では、本発明は、病原体又は望ましくない生物学的因子に対する免疫応答を増加させるため、特に、免疫調節剤としてそれ自体が作用する可能性がある抗腫瘍免疫応答を増強するためのBO−11X製剤の投与を含む医薬としての使用及び方法を提供する。かかる効果を、関連する細胞型及び亜集団(例えば樹状細胞、制御性T細胞、T細胞及び/又はNK細胞)、及び/又は免疫学的バイオマーカー(例えば、ケモカイン、成長因子、サイトカイン、及びそれらの受容体)のレベルで腫瘍部位及び腫瘍微小環境への(又は、血流、他の体液、及び組織において)腫瘍関連免疫応答を測定することによりモニターすることができる。
また、BO−11X製剤と1以上の薬学的に許容可能なそのアジュバント、希釈剤、担体、又は賦形剤とを混合することによって、BO−111又はBO−112(及び/又は他のBO−11X製剤)の医薬組成物を作製する方法を提供する。かかる成分を具体的な医学的適応症(例えば、固形癌又は血液癌)、及び/又は例えば注射による(腫瘍周囲、腫瘍内、肝臓内、膵臓内、又は皮下注射)、吸入による、若しくは経口の投与手段に対して適合させることができる。
投与に先立って免疫系を活性化し得る腫瘍内又は腫瘍周囲への注射によって投与することができる。代替的にはBO−11X製剤を、抗癌ワクチン接種の効果を増強するためのCpG分子若しくはレシキモド(Sajadian A et al., 2014)又は樹状細胞(Fujimura T et
al., 2006)等のTLRアゴニスト又はリガンドである他の治療用化合物と共に投与することができる(together with)。
BO−11X製剤を1以上の免疫調節剤と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、共刺激分子又は共阻害分子(例えば、非限定的に、T細胞及びNK細胞等の1以上の免疫細胞)である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、例えば、CD3、CD4、CD8、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、CD137、CD96、CD73、CD90、CD47、CD69、CD26、TIM3及びLAG3に関してアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することによってCD4及び/又はCD8のT細胞を調節する薬剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、例えば、CD3、NKp46、CD16、NKG2D、NKp44及びNKp30に関してアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することによってNK細胞を調節する薬剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、例えば、CD45、PD−L1、PD−L2、PTEN及びCD31に関してアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することによって腫瘍間質バイオマーカー及び腫瘍内皮バイオマーカーを調節する薬剤である。
2008;UniProt:Q15116)を指す。PD−1は、B7ファミリーのメンバ
ーでもある、PD−L1(CD274又はB7−H1としても知られる)及びPD−L2(CD273又はB7−DCとしても知られる)を結合する。実施形態では、PD−L1は、任意の天然起源の対立遺伝子、スプライス変異体、及びそれらのプロセシング形態と共に、ヒトPD−L1(例えばGenBank:AF233516を参照されたい)を指し、PD−L2はヒトPD−L2(例えばNCBI参照配列:NM_025239)を指す。
の実施形態では、BO−11X製剤は、ホジキンリンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群及び非ホジキンリンパ腫の治療に対して、ペンブロリズマブと併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、悪性神経膠腫の治療に対して、ピディリズマブと併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、黒色腫の治療に対して、ニボルマブ(任意に、イピリムマブ、並びに複数のクラス1ペプチド及びモンタニド(montanide
)ISA 51 VGの1以上;並びに任意にイピリムマブと連続して)及びペンブロリズマブの1以上と併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、黒色腫及びNSCLCの治療に対して、ペンブロリズマブと併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、NSCLCの治療に対して、ニボルマブ(任意にゲムシタビン/
シスプラチン、ペメトレキセド/シスプラチン、カルボプラチン/パクリタキセル、ベバシズマブ、エルロチニブ及びイピリムマブの1以上と)及びペンブロリズマブの1以上と併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は膵癌の治療に対してピディリズマブと(任意にゲムシタビンと)併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、前立腺癌の治療に対して、ピディリズマブと(任意にシプリューセル−T(sipleucel-T)及びシクロホスファミドの1以上と)併用される。いくつかの実施形態では、
BO−11X製剤は、RCCの治療に対して、ニボルマブ(任意にスニチニブ、パゾパニブ及びイピリムマブの1以上と)、ペンブロリズマブ(任意にパゾパニブと)及びピディリズマブ(任意に樹状細胞/RCC融合細胞ワクチンと)の1以上と併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、固形腫瘍の治療に対して、抗LAG3(BMS−986016、任意にニボルマブと)、ニボルマブ(任意にインターロイキン−21と)及びAMP−554の1以上と併用される。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、固形腫瘍の治療に対してペンブロリズマブと併用される。
)併用する。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、非限定的には、イピリムマブ(MDX−010、MDX−101、ヤーボイ(Yervoy)、BMS)及び/又はトレメリムマブ(Pfizer)等の抗体である。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤を、黒色腫、前立腺癌及び肺癌の1以上の治療に対してイピリムマブと(任意にバビツキシマブと)併用する。
BO−11X製剤(本発明による、また実施例においてBO−111及びBO−112により例示される)の治療的効力の前臨床での検証を細胞系アッセイにおいて、また最も興味深いことには、BO−11X製剤を単独で又は候補の若しくは承認された抗癌薬と組み合わせて使用し、治療効果を効果的に達成する最も適切な条件を確立するために種々の実験基準を試験し、比較することができる、動物モデルにおいて行うことができる。これらの基準は、効力、安全性及び/又は臨床用途の観点から、BO−11X製剤の(単独の、又は候補若しくは承認された抗癌薬と相乗的な)治療的使用に対してどれがより良好な条件かを識別する範囲でいずれかの化合物の用量、投与経路、投与の順番及び/又は頻度を含む。
善)、正常な組織及び機能に対する腫瘍に関連する有害事象の減少、免疫応答及び/又は特定の活性及び特徴を有する免疫細胞の調節、その増加(又は減少)が一般的に癌治療効果、特に動物モデル、場合によっては癌患者の生存と関連していると文献において知られている、生体材料中のバイオマーカー若しくは特定の細胞集団の同定(例えば、癌細胞の調製物、腫瘍生検材料、又は体液に存在する)を含む。可能な場合は常に、かかるエンドポイントは、特定の投与経路及び/又は医薬製剤を使用して、各試験化合物の投与、又は所与の用量及び/又は投薬計画における化合物の組み合わせ試験の後に、中間及び最終の時点で測定される。
れた細胞培養物に基づくいくつかの細胞系モデルの1つにおいて、BO−11X製剤の治療効果を評価することができる。BO−11X製剤を検証するための癌細胞株の例は、黒色腫(ヒトのSK−Mel−19細胞、SK−Mel−103細胞及びUACC62細胞;ネズミ科B16細胞)、癌腫(マウスHepa1−6細胞;ラットFAO細胞)、乳癌(ヒトのBT483細胞、HCC1143細胞、HCC1937細胞、MDA−MB−231細胞、MDA−MB−415細胞、MDA−MB−468細胞及びBT549細胞)、膵癌(ヒトのMiaPaCa2細胞、IMIM−PC2細胞、Panc1細胞、Panc0203細胞、Panc3.27細胞又はBxPc3細胞)、又はATCC、他の公的若しくは学術的なリポジトリ、又は商業的な提供者を通して入手可能な他の関連する細胞株のように癌の種類に従って定義することができる。BO−11X製剤の抗癌効果は、増殖、死、バイオマーカーの発現のレベルで、及び/又はより生理学的な条件において確認されるBO−11X製剤の関連する可能性のある効果を示すシグナル伝達分子(ケモカイン又はインターフェロンベータ等)の放出の阻止を有するのに必要な期間、頻度、及び/又は用量で評価され得る。
クローンRMP1−14、又は他の提供元によって入手可能な同様のもの)を皮下、血管内、腹腔内、腫瘍周囲、又は腫瘍内に(モデル及び腫瘍分子及び病理学的特徴に応じて)
、動物の重量に関して決定された濃度(例えば、0.01mg/kg〜2.5mg/kg)、注射容量中の濃度(例えば、0.01mL〜0.5mL)、及び/又は各投薬中の含有量(例えば、1用量当たり0.01μg〜250μg)で注射する。特に、固定された抗PD−1抗体用量と併用される種々の濃度のBO−112の用量反応(又はその逆)は、他の化合物との併用による、投与されるいずれかの化合物の量の著しい減少の結果としての任意の有利な効果(例えば、影響されない、又は更に改善された効能及び/又は安全性のプロファイル;異なる、治療していない場所の腫瘍におけるアブスコパル効果)を判定することを可能とし得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、BO−11X製剤と1以上の免疫調節剤とを投与することによる投与を含む、癌の生育、生存、転移、上皮間葉転換、免疫回避又は再発を治療、減少、改善、又は予防する方法に関する。癌は腫瘍学的疾患であってもよい。癌は、癌の転移によって生じ得る潜伏腫瘍であってもよい。また、潜伏腫瘍は、腫瘍の外科的摘出から取り残される場合もある。癌の再発は、例えば、腫瘍再成長、肺転移、又は肝転移であってもよい。
又は1以上の免疫抑制剤を可能とする場合があり、それによりいずれかの薬剤の治療濃度域を増加する。いくつかの実施形態では、用量の低下は、効能を失うことなく(又は最小限の喪失で)1以上の副作用を軽減する。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤及び/又は免疫調節剤を使用して、難治性癌(treatment-refractory cancer)を有する被
験体を治療する。いくつかの実施形態では、BO−11X製剤を使用して、1以上の免疫調節剤、特にBO−11X製剤と実際に併用されるものに対して不応性である被験体を治療する。
いくつかの実施形態では、本発明は、BO−11X製剤及び免疫調節剤(また任意に1以上の追加の治療剤)による特定の癌の治療レジメンに備える。例えば、いくつかの実施形態では、BO−11X製剤、例えばBO−111又はBO−112を、第1に任意に低酸素症の軽減又は除去によって腫瘍血管新生を正常化するため患者に投与する。BO−11X製剤、例えばBO−111又はBO−112のかかる第1の投与は、Tリンパ球(例えば、CD4+及びCD8+のT細胞)及び/又はNK細胞腫瘍を賦活及び/又は増加し、及び/又は免疫抑制細胞(例えば骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)、調節性T細胞(Treg);腫瘍関連好中球(TAN)、M2マクロファージ及び腫瘍関連マクロファージ(TAM))の腫瘍への補充を阻害及び/又は減少し得る。いくつかの実施形態では、本発明の治療法は、M1マクロファージを支援するように、腫瘍部位におけるM2マクロファージに対するM1マクロファージの比率を変更し得る。特に、例えば抗血管新生分子と異なり、BO−11X製剤は、いくつかの実施形態では、長期間継続する(すなわち、一時的よりも大きな)血管の正常化を誘導する。例えば、BO−11X製剤の血管正常化は、1日、又は2日、又は3日、又は4日、又は5日、又は6日、又は7日、又は14日、又は21日を超えて継続し得る。したがって、いくつかの実施形態では、この長期間継続するBO−11X製剤の血管正常化は、1以上の免疫調節剤に対して反応性となる可能性がより高い持続性で寛容な腫瘍微小環境を可能とする。すなわち、いくつかの実施形態では、BO−11X製剤は、免疫調節剤療法を増強する。
治療量以下の用量又は量は、承認された全用量の80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、又は更には10%未満であり、例えば、20%〜90%、30%〜80%、40%〜70%、又は本明細書において提供される値に含まれる別の範囲である。
又は初回の治療に加えて与えられる治療である。非限定的な例として、アジュバント療法は、通常、全ての検出可能な疾患が除去されたが、潜在性疾患による再発の統計学的リスクが残る場合の手術の後に与えられる追加的な治療であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤を癌の治療におけるアジュバント療法として使用する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療剤を切除に先立ってネオアジュバント療法として適用する。或る特定の実施形態では、ネオアジュバント療法は、任意の手術に先立って腫瘍を縮小及び/又はダウングレード(downgrade)する治療法を指す。いく
つかの実施形態では、ネオアジュバント療法は、本明細書に記載される治療剤を手術又は腫瘍の切除を可能とする他の手技に先立って癌患者に投与することを意味する。
FOX、FOLFIRI、IFL、FL(Mayo)、QUASAR、Machoverスケジュール、CAF、CMF、ECF、及びFEC)と組み合わせることを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬剤と、薬学的に許容可能なエステル、プロドラッグ、塩、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、活性代謝産物、共結晶、及びそれらの他の生理学的に機能性の誘導体とを提供する。
012)に記載される。
てもよい。一実施形態では、医薬組成物はカプセル剤の形態である。別の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。
チレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含んでもよい。非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、肝臓内、膵臓内、腹腔内、皮下、及び関節内の注射及び点滴)に適した剤形として、例えば、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン等が挙げられる。また上記の剤形は、使用の直前に無菌の注射用媒質に溶解又は懸濁され得る無菌の固体組成物(例えば凍結乾燥組成物)の形態で製造されてもよい。上記剤形は、例えば、当該技術分野で知られている懸濁剤、又は分散剤を含んでもよい。非経口注射用の本発明の医薬組成物は、使用の直前に無菌注射用の溶液又は分散液への再構成用の無菌粉末と同様に、薬学的に許容可能な無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョンを含む。好適な水性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、及びそれらの好適な混合物、植物油(オリーブ油等)、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合に必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
mg〜約10mgで毎日[例えば、ここで、上記個々の毎日のBO−11X製剤は約0.01mg〜約1000mg、好ましくは約0.01mg〜10mgのポリ(I:C)から複合体を作製することにより形成される](それらの間の全ての値及び範囲を包含する)投与する。
また本発明は、本明細書に記載される薬剤及び/又は医薬組成物の投与を単純化することができるキットを提供する。キットは、本明細書に記載される薬剤を少なくとも1つ含む材料又は構成要素の集合である。キットにおいて構成される構成要素の正確な性質はその意図される目的に依存する。一実施形態では、キットはヒト被験体を治療する目的で構成される。
とを意図し、前に述べられ、添付の特許請求の範囲の通りの本質的な特徴に応用され得ることが理解されるであろう。
材料及び方法
BO−111製剤(2−バイアルプロセス)
二本鎖ポリイノシン−ポリシチジル酸[ポリ(I:C)]分子]を生成するため使用した一本鎖ポリイノシン酸[ポリ(I)]分子及びポリシチジル酸[ポリ(C)]分子をTide Group、Carbogen、又はInvivogen等の商業上の提供者から得た。供給元及びバッチに
応じて、ポリ(C)分子に対する粒度分布は次のように定義される:400塩基未満、20%〜82%(例えば、33%、43%又は50%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);400塩基〜850塩基、15%〜40%(例えば、27%、30%又は37%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);850塩基〜5000塩基、3%〜50%(例えば、13%、30%又は34%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);5000塩基超、1%以下(通常は存在しない)。供給元及びバッチに応じて、ポリ(I)分子に対する粒度分布は次のように定義される:400塩基未満、80%〜95%(例えば、86%及び91%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);400塩基〜850塩基、5%〜20%(例えば、8%又は12%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);850塩基〜5000塩基、0%〜5%(例えば、1%以下を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);5000塩基超、1%以下(通常は存在しない)。また、ポリ(I)及びポリ(C)の粉体又は溶液に適用するBO−111製剤を製造するための判定基準は、最大吸光度(ポリ(I)及びポリ(C)に対してそれぞれ248±1nm及び268±1nmの波長において)、エンドトキシン含有量(10EU/mg以下)、pH(6.0〜8.0)及び沈降係数(4S以上)を含む。
)使用して、濾過の追加工程を実行してもよい。これらの濾過工程の浸透物(permeates
)は濃縮され、30kDaのメンブレン(Pellicon 2カセット、Millipore)
上でモノマー等の小型の不純物を含まない。各溶液に対して得られた被保持物(retentate)を濃縮バッファー溶液(10倍PBS等)と混合する。両方の溶液について、後のア
ニーリング工程のため1:1の化学量論をもとに濃度を計算するため、光学密度を特定し、結果的にアニーリング工程前に総容積を調整する。55℃〜62℃で30分間に亘りポリ(I)溶液をポリ(C)溶液分子と混合し、撹拌する。得られた溶液を、一本鎖分子をアニーリングし、ポリ(I:C)分子を生成するためおよそ3時間かけてゆっくりと室温まで冷却し、最終的にG3ガラスポアフィルタ(細孔径およそ15μm〜40μm)により濾過した。
ムを、2つのフィードポンプ、UV検出器、サンプリングバルブ及びコンピューターからなる分取HPLC装置に設置した。アニーリングによる反応混合物をカラムに装填し、40mMのリン酸ナトリウムバッファー(フロー=50mL/分、pH=6.9)で溶出した。UVシグナルが100mV〜1250mVである場合に標的画分を得て、4回の希釈の脱塩サイクルを使用する更なる処理、及び接線流装置(TFF、MilliporeのPell
icon 2、再生セルロース、各々0.1m2の3本のメンブレンカセットを備える、300kDaカットオフ)を使用する濃縮のために貯蔵した。貯蔵したクロマトグラフィー画分を含む第1のガラスビンにインレット及びアウトレットを接続した。最終被保持物及び洗浄溶液をメンブレンにより濾過し、透明で無色の溶液を得て、イソプロパノールを使用してこれを脱塩し、凍結乾燥し(freeze-dried)、室温で凍結乾燥(およそ5日間に亘り1mbarにて)した(lyophilized)。
−111溶液を製造業者の指示書に従って1回又は2回濾過することにより産生された。代替的には、遠心分離機5415D/5415R(Eppendorf)用の固定角ローターFA
−45−24−11を使用して、当初のBO−111調剤を指定の速度で15分間遠心分離した。メンブレン濾過の通過画分及び遠心分離の上清をそれぞれ、UVによって特定される0.5mg/mL〜0.8mg/mLのポリ(I:C)濃度で4℃にて使用まで保存した。その後、各実験の前にポリ(I:C)濃度を再度計算し、各条件に対して同じ用量の試料を調製した。
った詳細な試験による);850塩基〜5000塩基、20%〜70%(例えば、52%又は53%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による);5000塩基超、0%〜9%(例えば、1%又は0%を提示する調剤を使用して行った詳細な試験による)。
別々のBO−111調剤(0.5mg/mL〜0.8mg/mL、ポリ(I:C)濃度1.0μg/mLで細胞系及び他のアッセイのため希釈される)におけるJetPEI/ポリ(I:C)粒子のゼータ平均(z平均)径及び多分散性指数に対する値を、上記粒子が球形であるという仮定に基づき、製造業者の指示に従ってZetasizer Nano ZSを使用し、ISO22412に従って決定した。一般に、動的光散乱(ナノサイザー技術)はv7.11ソフトウェアを使用して適用される。
BO−110複合体の特性を記載する文献に従って(非特許文献16;非特許文献17;特許文献16)、種々のBO−111調剤をヒト黒色腫細胞、ヒト膵細胞又はヒトメラノサイトを使用して試験した。簡潔には、細胞の生存率アッセイを処理の少なくとも12時間前に付着細胞に対して行った。指定の時間及び処理濃度での細胞死のパーセンテージを、貯蔵され、0.4%トリパンブルー溶液(米国ニューヨーク州グランドアイランドのGibco Laboratories)で染色され、光学顕微鏡下で採点された(1つの処理当たり最低100個〜500個の細胞を計数した)浮遊細胞及び付着細胞に対する標準的なトリパンブルー排除アッセイによって推定した。各調剤を12時間〜48時間に含まれる期間について、0.1μg/mL〜2.5μg/mLに含まれた種々の調剤におけるポリ(I:C)分子の濃度で試験した。
文献(非特許文献16;非特許文献17;特許文献16)に記載されるBO−110複合体を作製する既存のプロセスは実験室規模で確立され、より大きな前臨床の規模で試験された後、臨床評価され得る材料の生成に対する要件に関していくつかの重要な制限、すなわち、濃度の制限(0.05mg/mLを超えない)及び、アップスケーリング可能性の制限、また同時に、製造プロセスをGMP準拠にすることを有する。特に、この製造プロセスによって、関連する前臨床モデル及び薬物毒物学アッセイにおけるそれらの生物学的効果及び医学的使用を正確に評価するため、別の調剤との間で可能な限り均一な物理化学的特徴(無菌、粒度分布、安定性、目視可能な及び目視可能でない(sub-visible)粒
子の欠如、並びに少なくとも0.5mg/mLの濃度等)を有するポリ(I:C)含有粒子を含む製剤のバッチを産生することが可能であるものとする。
な目視可能な粒子を含む(又は存在しない)、粒子の急速な形成を促進するのに十分な乱流を生成する。BO−111調剤の活性、再現性、安定性及び/又は均質性のレベルの更なる増加を提供するため、例えば、塩を抽出すること、生産残渣を排除すること、大きな細孔径(例えば1μm〜5μmの範囲)を有するフィルタにより溶液を濾過すること、2つの溶液をファストピペッティング又はボルテックスすること、シリンジのサイズ/直径を選択すること、JetPEI溶液にポリ(I:C)溶液を素早く添加すること(この逆でない)、又はグルコース若しくはマンニトールのような化合物を賦形剤として使用して調剤を凍結乾燥することによって、BO−111製造プロセスの具体的な技術的細目を適合させてもよい。
たり0.16μLのJetPEIの毒性の問題を回避する)。かかる比率N/Pを1.8から5.2に増加させる場合、別のBO−111調剤は、黒色腫細胞と正常なメラノサイトとの両方に対して用量反応性の細胞毒性効果を示した。実際に、中間範囲(およそ3の比率N/P)でのみ、黒色腫細胞に対する細胞毒性は正常なメラノサイトに対するものより十分に優れ、非処理細胞と比較した場合、後者の細胞の生存可能性は、この特定のBO−111調剤によってわずかに影響されるにすぎない(図2B)。
マイクロメートル)を有する相当量の粒子を提供する可能性がある。所望の無菌の濃縮されたBO−111調剤(より小さく、より狭く分布したおよそ100nmの均一な直径の機能的複合体を提示する)を提供するために必要とされ得る追加の(またおそらくは部分的にのみ効率的な)濾過工程は、メンブレンフィルタに保持される大量の材料を喪失する結果を有する場合がある。したがって、たとえ当初のアプローチが、BO−111複合体の直径とその治療的活性との逆相関を伴う小規模なBO−111調剤の確立を可能としても、狭く制御された粒度分布を有するポリ(I:C)系複合体を含むGMPに準拠した安定な医薬製剤のバルク製造に都合がよく、その後、制御された匹敵する特徴[上記製剤のポリ(I:C)含有量、複合体の安定性及び生物学的活性等]を各々が有するいくつかのバイアルを産生するのに使用され得るように、ポリ(I:C)分子とJetPEI溶液とを確立し、混合するためには、更なる技術的な改善が必要である。
材料及び方法
BO−112調剤の製造(1−バイアルプロセス)
濃度、分子粒度分布を有する溶液として、実施例1に記載されるプロトコルに従って、ポリ(I:C)調剤を生産した。しかしながら、1つのバッチでは、ポリ(I:C)それ自体を次の例示的プロセスによって得た:ポリ(C)溶液を、これをポリ(I)溶液と混合する前に61℃〜66℃で1.5時間に亘って加熱し、55℃〜58℃で70分間撹拌し、その後、該混合物を冷却して0.2μmのメンブレンにより濾過した。クロマトグラフィー及び/又は濾過工程に適用可能ないくつかの条件、凍結工程の不在又は存在を、バッファー及びアニーリング時間と共に、更なる溶液粘度の減少又は複合体の沈澱に対して適合させた。マンニトール又はグルコースのいずれかを最終製剤における賦形剤として使用する。JetPEIを含有する溶液1は、濃縮した液体調剤中のJetPEIを使用すること、又はJetPEI(17kDa〜23kDaに含まれる分子量を有する)の固体バルク調剤を150mMに達するように或る量の注射用滅菌水に可溶化し、均質な溶液を得るために混合することのいずれかによって得られる。最終のバイアル中の5.62mMまでの最終希釈の前に11.25mMの濃度に達するように、更なる稀釈工程を行う。溶液2はポリ(I:C)分子と、JetPEIと混合した後に5%グルコース(重量/上記組成物の総容積)及び上記組成物の総容積1mL当たり0.5mg〜0.7mgのポリ(I:C)を添加することによって形成される溶液を提供する量のグルコース一水和物とを含有し、それによって、上記JetPEIとの上記ポリ(I:C)複合体が、1つのバイアル当たり溶液中に108〜1010の粒子を有するBO−112組成物をもたらす。
を通して濾過してもよい。バイアルを無菌の発熱物質を含まないゴム栓で密閉してアルミニウムカプセルで圧着し、個別にラベルを付した。
ポリ−ICLCは、ポリリジン及びカルボキシメチルセルロースで安定化されるポリ(I:C)調剤である(Ewel C et al., 1992;特許文献12)。LyoVec−HMW(
カタログ番号tlrl−piclv)及びLyoVec−LMW(カタログ番号tlrl−picwlv)、及び対応する高分子量(HMW;カタログ名tlrl−pic)及び低分子量(LMW;カタログ名tlrl−picw)を有するポリ(I:C)調剤はInvivogenから入手可能である。
BO−112の直径及び分布の分析を標準的な動的光散乱設備を使用し、実施例1に従って行った。
BO−11X調剤の定義は、(実施例1において示されるように、50nm〜100nm、300nmを超えない、更には200nmを超えないピークのz平均径によって定義される)小さく、分布の狭い粒子径の範囲を有する複合体を生成するため、PEIのようなポリマーを含有する溶液と、ポリ(I:C)分子を含有する溶液とを適切に混合することにより得られる医薬組成物に当てはまる。BO−111調剤が更なる使用の直前に手動で行なわれる混合工程(すなわち「2−バイアルプロセス」)から生じる場合、GMP関連及び他の工業上の要件(例えばプロセスの自動化に対する)を、要求される薬学的規格に準拠し、注入される準備ができているBO−11X製剤を提供する「1−バイアルプロセス」を確立するため考慮に入れた。この領域では、2つの溶液が別々に作製され(また1以上の賦形剤を含むポリ(I:C)溶液の場合に)、混合の速度及び時間が各バイアルについて管理され、維持される自動化システムで混合される前に濾過によって滅菌される。
で、目視可能な粒子はなく、モル浸透圧濃度は260mOsm/kg〜340mOsm/kgに含まれ、pHは2.7〜3.4に含まれ、+1500〜+3750の旋光度、30mV以上のゼータ電位、30nm〜150nm、しかしながら好ましくは60nm〜130nmのZ平均径(nm)を有する粒子の単峰性の径分布を提示し、0.85Kbを超えるサイズを有するかかる二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも40%又は50%において、また、かかる二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも70%において0.4Kb〜5Kbに含まれるサイズを有する、ポリ(I:C)分子を含む。溶液1及び溶液2の両方に対する種々のフロー速度と組み合わせてTピースミキサーを使用することにより、粒子の径分布等の特徴を修飾してもよい。かかる速度が20mL/分を上回る(例えば30mL/分)場合、得られたBO−112調剤の濁度は、この値周辺のZ平均粒径及び径分布の減少と並行して減少されるのに対し、おそらくはフローレジム(flow regime)の変
化により、単峰性を維持する。
スのものとは明らかに異なるサイズ範囲を包含する(HMWはほぼ完全に0.85kbを上回り、LMWはほぼ完全に0.85kbを下回る;図6A)。ポリ(I:C)分子のこのサイズ差は、異なる製造プロセス及び/又は複合体においてポリ(I:C)分子と会合される担体に依存し得る。ポリ−ICLC(ポリリジン及びカルボキシメチルセルロースを含む)及びLyoVec−HMW/LyoVec−LMW(製造業者によれば、カチオン性脂質系トランスフェクション試薬のジ−テトラデシルホスホリル−N,N,N−トリメチルメタンアミニウムクロリド、すなわちDTCPTA、及び中性脂質の1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、すなわちDiPPEを含む)に含まれるポリ(I:C)系複合体内の複合体のZ平均値を、BO−112製剤のものと比較して、これらの市販の製剤が、少なくとも二峰性分布を伴うLyovec−LMWについて、はるかに大きい(大多数が200nmより大きい)複合体を含むことを示す(図6B)。
材料及び方法
ポリ(I:C)製剤
ポリ(I:C)製剤を実施例2に記載される通り得た。
実施例1及び本明細書に引用される文献に記載される通り、0.3μg/mL〜2.5μg/mL(0.85μg/mLが最も関連する基準値である)の範囲のポリ(I:C)分子を含有する濃度でポリ(I:C)製剤を使用し、12時間〜48時間に含まれる期間に亘って細胞を曝して、ヒト黒色腫細胞株SK−MEL−103及びヒト膵癌細胞株PANC02.03を使用した。
、並びに黒色腫及び膠芽腫に由来する細胞株で試験し、単離した成分、すなわちポリ(I:C)分子及び直鎖PEI(JetPEI;Polyplus)と比較した。正常なメラノサイトを無症候性ドナーの包皮から単離した。黒色腫細胞SK−Mel−28、SK−Mel−103、及びUACC62(それぞれ、p53、NRAS、及びBRAFに突然変異を有する)をATCC又はメモリアルスローンケタリング癌センター(Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)(米国)の樹立されたコレクションから得て、細胞株認証のためショートタンデムリピート(STR)プロファイリング(GenePrint(商標)10 System)に供した。細胞を96ウェルプレートに播種した(6000細胞/ウェル)。0.5μg/mL又は1μg/mLのポリ(I:C)のみ、BO−110又はBO−112の製剤による24時間又は40時間の処理で1つの実験当たり3回。
実施例1及び実施例2は、BO−11X製剤の当初の開発及び特性評価に関する実験データを示し、BO−110と比較して、癌細胞に対するBO−11X製剤の増加した細胞毒性を導く。これらのデータを、BO−11Xの製造プロセス及び得られたポリ(I:C)含有調剤と、文献に開示されるプロセス及び調剤とを比較することにより、更に統合することができる。
材料及び方法
BO−11X製剤及び他の化合物
実施例2に記載される通りBO−112製剤を得て、5%グルコースPBS溶液(ビヒクル;参照:BE14−516F、フランス国Lonza)で、それぞれ0.05mg/Kg
、0.5mg/Kg及び2.5mg/Kgの動物の体重1キログラム当たりの投薬量に従って、3つの異なる濃度に希釈した。
BO−112製剤のin vivoでの抗癌の効力を、マウス黒色腫細胞を移植した免疫応答性マウス系統においてin vivoで調べた。マウスをPBS溶液、又はネズミ
科抗PD−L1抗体(好ましくは静脈内で投与される)と組み合わせて、3つの異なる濃度(好ましくは腫瘍内に投与される0.05mg/kg、0.5mg/kg又は2.5mg/kg)のBO−112製剤のいずれかで治療し、3週間に亘り、ビヒクル単独と比較した(図10A)。ビヒクルと組み合わせた抗PD−L1抗体は、ビヒクル単独と比較した場合、顕著には生存を増加しなかった。抗PD−L1(また、おそらくはかかる抗体から独立して)で試験した3つ全てのBO−112製剤の組み合わせは、ビヒクル又は抗PD−L1単独と比較してマウスの生存を著しく増加した。さらに、生存は、より低用量のBO−112製剤と比較して、2.5mg/kgのBO−112製剤+抗PD−L1の組み合わせで著しく増加した。これらの結果は、これらの群において測定された腫瘍サイズと相関した。
の生物学的経路及び作用機構の同定は、最も適切な投薬量、投薬計画、他の薬物又は治療法との組み合わせ、及びBO−11X製剤に対する適応症を導く可能性がある。この目的のため、Duewell P et al., 2015は、本発明の組成物を試験するため使用され得る疾患の代替的な動物モデルを開示する。
Claims (25)
- 粒子を含む水性組成物であって、
(i)前記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を含み、前記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、前記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)前記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)前記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)前記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有する、
組成物。 - 前記粒子の少なくとも90%が30nm〜150nmの単峰性の径分布を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子に含まれる前記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも40%が少なくとも850塩基対を有し、前記粒子に含まれる前記二本鎖ポリリボヌクレオチドの少なくとも50%が400塩基対〜5000塩基対を有する、請求項1又は2に記載の組成物。
- 35mV〜50mVに含まれるゼータ電位を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記直鎖ポリアルキレンイミンが水溶性、直鎖ホモポリアルキレンイミン又はヘテロポリアルキレンイミンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記直鎖ポリアルキレンイミンが直鎖ポリエチレンイミンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 粒子径の多分散指数が1.5未満である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも0.5mg/mLの濃度のポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤、及び/又はアジュバントを更に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 有機化合物、無機化合物、核酸、アプタマー、ペプチド、又はタンパク質から選択される少なくとも1つの化合物を更に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 1%〜10%(重量/体積)の濃度のグルコース又はマンニトールを更に含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- (i)pH2〜4、及び/又は、
(ii)200mOsm/kg〜600mOsm/kgのモル浸透圧濃度、
を有する水性組成物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の粒子を含む水性組成物であって、
(i)前記粒子の各々は、少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物と、少なくとも1つの直鎖ポリアルキレンイミン又はその塩及び/又はその溶媒和物との複合体を作製することによって形成され、前記二本鎖ポリリボヌクレオチドはポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]であり、前記直鎖ポリアルキレンイミンの平均分子量は17kDa〜23kDaであり、
(ii)前記粒子の少なくとも90%は300nm未満の単峰性の径分布を有し、
(iii)前記粒子はISO22412によって測定される150nm以下のz平均径を有し、
(iv)前記組成物はISO13099による30mV以上のゼータ電位を有し、
前記組成物中の前記二本鎖ポリリボヌクレオチドのリンのモル数に対する前記ポリアルキレンイミンの窒素のモル数の比率2.5以上で前記粒子が形成される、
組成物。 - 該組成物の総容積1mL当たり少なくとも0.5mgのポリイノシン−ポリシチジン酸[ポリ(I:C)]から複合体を作製することによって形成される、請求項13に記載の組成物。
- 1%〜10%(重量/前記組成物の総容積)の濃度のグルコース又はマンニトールを更に添加することによって形成される、請求項13又は14に記載の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の水性組成物を凍結乾燥することにより得られうる組成物。
- 医薬として使用される請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬が、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び/又はアジュバントを任意に含む注射用水性組成物である、請求項17に記載の組成物。
- ヒト又は動物の細胞の生育異常を特徴とする細胞増殖障害の治療のために使用される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞増殖障害が、癌又は雌性哺乳動物の生殖器の細胞の生育異常を特徴とする婦人科障害である、請求項19に記載の組成物。
- 腫瘍内又は腫瘍周囲に注射するために使用される、請求項19又は20に記載の組成物。
- 皮膚レベルで又は内臓若しくは組織に注射するために使用される、請求項19又は20に記載の組成物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
(i)少なくとも1つの二本鎖ポリリボヌクレオチド又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液、及び少なくとも1つのポリアルキレンイミン又はその塩若しくはその溶媒和物の水溶液を作製すること、
ここで、いずれか又は両方の溶液が任意に薬学的に許容可能な担体、有機溶媒、賦形剤、及び/又はアジュバントを更に含み、
(ii)各溶液を500nm以下の細孔径を有するフィルタを通して別々に濾過し、滅菌溶液を形成すること、
(iii)混合チャンバーにおいて前記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することによって、又は1mL/分以上の速度で任意に
注入によって混合チャンバーへ前記溶液の各々を同時に添加することによって、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成すること、
また、任意に、
(iv)得られた水性組成物を600nm以下の細孔径を有するフィルタを通して濾過し、濾液を形成する、又は22480m/s2以上で得られた水性組成物を遠心分離し、上清を形成すること、及び/又は、
(v)得られた水性組成物、濾液、又は上清を凍結乾燥すること、
を含む、方法。 - 前記方法が工程(iv)又は工程(v)を含まず、前記組成物が水性組成物である、請求項23に記載の方法。
- 前記方法が工程(v)を含まず、前記組成物が水性組成物であり、前記工程(iii)が、混合チャンバーにおいて前記溶液の一方をもう一方の溶液に1mL/分以上の速度で、任意に注入によって添加することにより、得られた滅菌溶液を混合チャンバーで混合し、水性組成物を形成することを含む、請求項23に記載の方法。
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