JP6656233B2 - 乳癌を評価するためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
メタボロミクスは、主要な代謝産物を体系的に網羅する低分子量化合物の包括的な定量的測定であり、これにより、中間代謝経路の全範囲が示される。代謝産物の大型のアレイを分析することが可能であれば、顕性の生物学的事象の、真性の機能エンドポイントを反映する生化学的情報が抽出され、一方、その他の機能ゲノミクスの技術、例として、トランスクリプトミクスおよびプロテオミクスは、極めて高価であるにもかかわらず、単に表現型の応答の可能性がある原因を示すに過ぎない。したがって、それらは、機能の妥当性確認が追加されない限り、表現型のレベルで、薬物の効果、毒物学的応答および疾患状態を必ずしも予測できるとは限らない。
乳癌は、乳房組織、最も一般的には、乳管の内層または乳管に乳汁を供給する小葉に由来する癌のタイプである。全世界で、乳癌は、女性の全ての癌(非メラノーマ性の皮膚癌を除く)の22.9%を占める。2012年に米国では、約226,870人の女性が乳癌と診断され、これは、新たに診断された女性の癌患者全てのうちの29%に相当し、2011年には米国で、乳癌により、39,000超の死亡例が発生し、乳癌は、女性の癌死亡の第2位の原因にランクされている。乳癌については、早期診断により、長期生存率を顕著に増加させることができ、現時点では、マンモグラフィーが、乳癌の検出のための最も許容できる、最も有効なスクリーニング手順であり、U.S.Preventive Services Task Force(USPSTF)により、40歳超の女性に推奨された。しかし、このスクリーンの高い擬陽性率に起因して、2009年にUSPSTFは、マンモグラム・スクリーニングの頻度を低下させるように勧告を修正した。その他の画像法の技法、例として、超音波検査および磁気共鳴画像法もまた、乳癌のスクリーニングにおいて使用されている。残念なことに、これらの画像法の技法を取り入れても依然として、乳癌患者の約20%が検出され得ない。
最初の実施形態では、本発明のバイオマーカーおよびバイオマーカーのセットを使用して、乳癌に罹患する可能性がある対象、例として、ヒト患者のスクリーニング、およびこれらの対象内の乳癌の診断を行う。驚くべきことに、本発明において、本明細書に記載するバイオマーカーおよびバイオマーカーのセットが、多数の対象、例として、ヒト患者の迅速、容易かつハイスループットなスクリーニングを行い、乳癌を、これらの対象の血液試料から診断するのに特に有用であり、結果の精度が改善されることを見出すに至った。したがって、この実施形態では、評価することが、哺乳動物対象、好ましくは、ヒト内の乳癌をスクリーニングおよび/または診断することを含む。
(a)グルタミン、グルタミン酸およびセリンから選択される1つのアミノ酸、ならびに
1つの脂質、または
(b)グルタミンおよびグルタミン酸
を含む、使用を対象とする。
(a)グルタミン、グルタミン酸およびセリンから選択される1つのアミノ酸、ならびに
1つの脂質、または
(b)グルタミンおよびグルタミン酸
の量を測定するステップを含む、方法も対象とする。
− アラキドン酸多価不飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルの合計、
− アラキドン酸一不飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルの合計、
− アラキドン酸飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルの合計、
− アラキドン酸多価不飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルの合計/アラキドン酸一不飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルの合計の比、
− アラキドン酸一不飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルの合計/アラキドン酸飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルの合計の比、
− ホスファチジルコリン アシル−アルキル C38:1、
− ホスファチジルコリン アシル−アシル C28:1、
− スフィンゴミエリン C24:1および/またはスフィンゴミエリン C18:0、ならびに
− グルタコニルカルニチン
のうちの1つまたは複数、好ましくは、2つ以上、さらに好ましくは、3つ以上の量、または量の比を測定するステップをさらに含む。
別の実施形態では、本発明のバイオマーカーおよびバイオマーカーのセットを使用して、乳癌に罹患している患者が、ネオアジュバント化学療法に応答する可能性が高いかどうかを予測する。ネオアジュバント療法は、通常は手術である、主要な治療の前に、腫瘍を縮小させるための最初のステップとして行われる治療のモダリティである。ネオアジュバント療法の例として、化学療法(例として、シクロホスファミド、タキソール、ドキソルビシン)、放射線療法、およびホルモン療法(タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤)が挙げられる。
− セリンおよびグルタミンから選択される1つのアミノ酸、
− メチル化アルギニン、
− 1つのアシルカルニチン、ならびに
− 1つの脂質
を含む、使用を対象とする。
− セリンおよびグルタミンから選択される1つのアミノ酸、
− メチル化アルギニン、
− 1つのアシルカルニチン、ならびに
− 1つの脂質
の量を測定するステップを含む、方法も対象とする。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物対象の血液試料中に含有される代謝産物の組合せの使用であって、代謝産物の組合せが、乳癌の腫瘍活性の生化学的指標を評価するためのバイオマーカーのセットとして、少なくとも、
− グルタミン酸、グルタミン、アラニン、グリシン、セリンおよびアスパラギン酸から選択される1つのアミノ酸、ならびに
− 1つの脂質
を含む、使用を対象とする。
− グルタミン酸、グルタミン、アラニン、グリシン、セリンおよびアスパラギン酸から選択される1つのアミノ酸、ならびに
− 1つの脂質
の量を測定するステップを含む、方法も対象とする。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物対象内の乳癌腫瘍の下位分類のための、本明細書に記載するバイオマーカーおよびバイオマーカーのセットの使用を対象とする。
a)HER2陰性であるが、ER陽性および/またはPR陽性であるルミナルA型/ルミナルB型の腫瘍(ルミナルAおよびB、ER+/PR+、ER+/PR−、ER−/PR+)
b)ER陽性および/またはPR陽性であるが、またHER2陽性でもある、ルミナルB−HER2陽性の型の腫瘍(ルミナルB HER2+)
c)ER陰性およびPR陰性であるが、HER2陽性である、HER2陽性型の腫瘍
d)三種陰性型の腫瘍(ER−、PR−、HER2−)
の腫瘍のサブタイプの間での区別に適切なツールを提供する。
− 分子中に少なくとも10個の炭素原子を含有する1つのアシルカルニチン、および
− 分子中に最多で3つの不飽和を含有する1つの脂質
を含む、使用も対象とする。
− 分子中に少なくとも10個の炭素原子を含有する1つのアシルカルニチン、および
− 分子中に最多で3つの不飽和を含有する1つの脂質
の量を測定するステップを含む。
さらにまた、本発明は、上記の記載に従う方法を実施するように適合させたキットであって、1つまたは複数のウエル、および少なくとも1つの内部標準を含浸させた1つまたは複数の挿入体を含有するデバイスを含む、キットも対象とする。そのようなデバイスが、WO2007/003344およびWO2007/003343に詳細に記載されており、これらの両方の出願は参照により本明細書に組み込まれる。
患者および方法
総数64例の、治療を以前に受けたことがない、ステージIII乳癌の女性の血漿試料、および平行して3セットの対照を含めた。93例の健常女性と共に第1のセットを、発見フェーズの間に使用した。第2のセットを、独立の妥当性確認セットとして分析し、このセットは、乳癌女性から得られた30例の血漿試料、および24例の対照を有した。最後に、第3のセットは、結果の特異度を調べるために、616例のボランティアと共に使用し、これらのボランティアは、524例の健常な参加者、加えて、92例(結腸癌から得られた55例およびHIV患者から得られた37例)の試料であった。
1.非標的化ショットガン探索的MS/MS分析を、Sao Paulo、SP、ブラジルに所在するAB−Sciex Laboratoryの独立業務によって実施した。100スペクトル/秒の獲得スキャン速度および約2ppmの安定な質量精度を有するAB−Sciex 5600トリプルTOF質量分析計にカップリングさせたShimadzu Prominence LCシステム上に、血漿試料を注入した。フローインジェクション分析(FIA)を、5.0mMのギ酸アンモニウムを有するメタノール/水(90/10)を用いる均一濃度の溶出を使用して実施した。流速および注入体積はそれぞれ、0.025mL/分および50μLであった。イオン供給源およびデクラスタリング電位(50Vおよび−40V)の最適化は実施しなかった。以下のイオン化のパラメータを適用した:CUR=20psi、GS1=20psi、GS2=15psi、Temp=250oC、IS=5000V(−4000V)。0.25秒の蓄積時間で100〜1200m/zの範囲に及ぶMSスキャン、および0.03秒の蓄積時間で100〜1200m/zの範囲に及ぶプロダクトイオンのスキャンが、調査および従属するスキャンのそれぞれの間に採用したパラメータであった。
全部で183個の異なる代謝産物を検出するに至り、それらは、40個のアシルカルニチン類、19個のタンパク新生アミノ酸類、オルニチンおよびシトルリン、19個の生体アミン類、ヘキソース類の合計、76個のホスファチジルコリン類、14個のlyso−ホスファチジルコリン類、ならびに15個のスフィンゴミエリン類である。
ロジスティック回帰解析により、マーカーを発見するため、および応答と関連がある可能性がある臨床変数があればそれを同定するために、トレーニング症例を使用した。代謝産物の濃度の定量化および品質管理の評価を、MetIDQ(登録商標)ソフトウエアパッケージ(Biocrates Life Sciences AG、Innsbruck、オーストリア)を用いて実施した。内部標準は、代謝産物の濃度の計算のための参照として働く。次いで、xlsファイルをエクスポートし、このファイルは、試料名、代謝産物名、および血漿中のμmol/Lの単位で示す代謝産物の濃度を含有した。
(1)上方制御および下方制御:上方制御は、代謝産物の濃度の増加、例えば、この生化学的反応が生じる、例えば、酵素活性の変化に起因する速度の増加を意味する。下方制御は、その反対である。
1.乳癌のスクリーニングおよび/または診断
一変量および多変量探索的ROC解析
最初に、主成分解析(PCA)およびROC曲線解析を、発見(30例の患者および93例の対照)について、さらに、妥当性確認セット1(34例の患者および24例の対照)ならびに妥当性確認セット2(34例の患者および616例の対照)について実施するに至った;これらから、スクリーニングおよび診断の卓越した信頼性が明らかになり、このことを、以下の表6に示す。
全部で10例の患者(トレーニングセットにおける6例および妥当性確認セットにおける4例)が、少なくとも90%の応答を達成した;それらの患者のうちの7例が、ypT0/ypN0と定義した病理学的完全応答(pCR)に到達した。pCRおよびSDPRの総パーセントがそれぞれ、患者の11.8%(7/59)および32%(19/59)において観察された。
トレーニングセットにおいて得られたROC曲線の解析結果から、分子中に少なくとも10個の炭素原子を含有する少なくとも1つのアシルカルニチン、および分子中に最多で3つの不飽和を含有する少なくとも1つの脂質を含む、乳癌のサブタイプの下位分類のための代謝産物の最小のセットが明らかになった。ROC曲線の解析から得られた結果を、図13〜図15に示す。
したがって、本発明は、以下の好ましい実施形態に関する。
(a)グルタミン、グルタミン酸およびセリンから選択される1つのアミノ酸、ならびに
1つの脂質、または
(b)グルタミンおよびグルタミン酸
を含む、使用。
− セリンおよびグルタミンから選択される1つのアミノ酸、
− メチル化アルギニン、
− 1つのアシルカルニチン、ならびに
− 1つの脂質
を含む、使用。
− グルタミン酸、グルタミン、アラニン、グリシン、セリンおよびアスパラギン酸から選択される1つのアミノ酸、ならびに
− 1つの脂質
を含む、使用。
− 分子中に少なくとも10個の炭素原子を含有する1つのアシルカルニチン、および
− 分子中に最多で3つの不飽和を含有する1つの脂質
を含む、使用。
(a)グルタミン、グルタミン酸およびセリンから選択される1つのアミノ酸、ならびに
1つの脂質、または
(b)グルタミンおよびグルタミン酸
の量を測定するステップを含む方法。
− セリンおよびグルタミンから選択される1つのアミノ酸、
− メチル化アルギニン、
− 1つのアシルカルニチン、ならびに
− 1つの脂質
の量を測定するステップを含む方法。
− グルタミン酸、グルタミン、アラニン、グリシン、セリンおよびアスパラギン酸から選択される1つのアミノ酸、ならびに
− 1つの脂質
の量を測定するステップを含む方法。
− 分子中に少なくとも10個の炭素原子を含有する1つのアシルカルニチン、および
− 分子中に最多で3つの不飽和を含有する1つの脂質
の量を測定するステップを含む方法。
Claims (5)
- 哺乳動物対象の血液試料中に含有される代謝産物の組合せの、乳癌をスクリーニングおよび/または診断するためのバイオマーカーのセットとしての使用であって、代謝産物の組合せが、少なくとも、
(a)グルタミン、グルタミン酸およびセリンから選択される1つのアミノ酸、ならびに
1つの脂質、または
(b)グルタミンおよびグルタミン酸
を含む、使用。 - 脂質が、アラキドン酸多価不飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキル、アラキドン酸一不飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキル、およびアラキドン酸飽和ホスファチジルコリン アシル−アルキルから選択される、請求項1に記載の使用。
- 代謝産物の組合せが、スフィンゴミエリンおよびグルタコニルカルニチンのうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1または2に記載の使用。
- 代謝産物が、定量的な分析の方法、好ましくは、クロマトグラフィー、分光法および質量分析装置/質量分析に基づいて測定される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- クロマトグラフィーが、GC、CE、LC、HPLCおよびUHPLCを含み、分光法が、UV/Vis、IR、NIRおよびNMRを含み、質量分析装置/質量分析が、ESI、四重極質量分析装置、イオントラップ質量分析装置、TOF(飛行時間型)質量分析装置、オービトラップ質量分析装置、磁気セクター質量分析装置、静電気セクター質量分析装置、イオンサイクロトロン共鳴(ICR)、ならびにそれらの組合せを含み、例えばシングル四重極(Q)およびトリプル四重極(QqQ)、QqTOF、TOF−TOF、Q−オービトラップ、APCI−QqQ、APCI−QqTOF、MALDI−QqQ、MALDI−QqTOFおよびMALDI−TOF−TOFを含む、請求項4に記載の使用。
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