JP6609311B2 - 多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法 - Google Patents
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、請求項1の前文による多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法、および請求項39の前文による多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒に関する。
Liuらの米国特許第5,462,722号明細書によれば、硫酸カルシウムの粒子を変換するための方法であって、少なくとも10のpHを有するリン酸塩の予熱されたアルカリ性水溶液中での前記硫酸カルシウムの粒子の1回のインキュベーション工程を含む、上記方法が公知である。Liuらは、それらの1回のインキュベーションの前における硫酸カルシウム顆粒の孔の存在、したがってそれらの寸法についても一切言及していない。Liuらは、顆粒の微細構造に関するいかなる情報も開示していない。
CSH
これは、硫酸カルシウム半水化物(CaSO4・1/2H2O)である。これは、アルファ−CSHであってもよいし、またはベータ−CSHであってもよい。アルファ−CSHは、熱水条件(例えばオートクレーブ)によってCSDから得られ、ベータ−CSHは、CSDを乾燥させること(例えば約120℃で)によって得られる。
これは、硫酸カルシウム無水物(CaSO4)である。これには、3つのタイプ:ガンマ−CSA(約150から300℃で得られる)、ベータ−CSA(300℃より高い温度で得られる)、アルファ−CSA(1180℃より高い温度で得られる)がある。
これは、硫酸カルシウム二水和物(CaSO4・2H2O)である。
これは、一般式Ca(10−x)(PO4)(6−x)(HPO4)x(OH)(2−x)[式中xは、0より大きい(最大2である)]を有するあらゆるヒドロキシアパタイトである。
これは、比表面積である
特別な実施態様において、硫酸カルシウム無水物(CSA)の顆粒のみが、工程(a)で使用される。
(i)好ましくは毛細管力による、乾燥;
(ii)好ましくは接着特性を有する添加剤を使用することによる、接着;
(iii)水溶液と共にCSHを使用する場合、セメント化反応(cementing reaction);または
(iv)好ましくは液体窒素中での、凍結、それに続く凍結乾燥
から選ぶことができる。
実施例1
300gのCSD(d50:22±18μm)を、280mlの脱塩水、120gのコーンスターチ(d50:12±4μm)および8.4gのデュラマックス(Duramax)B−1000と共に、好適な粘度のスラリーが得られるまで5分混合した。このスラリーを流し込んで長方形の形態にし、乾燥棚において80℃で48時間乾燥させた。次いで材料をハンマーとのみで約2×2×2cmのサイズに予備的に粉砕し、その後、空気中で750℃で熱処理して、有機物を分解し、焼結した。次いでβ−CSA相を得た。ジョークラッシャーを使用して、好適な顆粒サイズを得た。CSA顆粒について、多孔率は60±2%に達した。
90gのγ−CSA(CSDを160℃で16時間にわたり乾燥させることにより得られた)を、ターブラーミキサーで、5.6gのステアリン酸および100gの孔形成剤(50gのポリエチレングリコール(200〜400μmのサイズ)および50gのマンニトール(5〜30μmのサイズ))と共に混合した。粉末を流し込んである形態にし、最大200barでプレスした。次いで結果得られた形態をハンマーとのみで約2×2×2cmのサイズに予備的に粉砕し、800℃で熱処理した。次いでジョークラッシャーを使用して、好適なβ−CSA顆粒のサイズを得た。インキュベーション後、物質組織学(materialography)分野の画像分析によって決定したところ、50±7%の多孔率および2から350μmの孔径が得られた。
12gのα−CSH(CSDを120℃で1時間オートクレーブ処理することにより得られた)を、6gのコーンスターチ(d50:12±4μm)と共に手動で混合し、一方で50gのパラフィンおよび4滴のスパン(span)85をプロペラで混合した。次いで8mLの0.01MのCaSO4を粉末上に流し込み、プロペラで混合した。次いでパラフィン+スパン85の混合物を添加した。結果得られたペーストを、好適な液滴サイズが得られるまで1000RPMで攪拌した。液滴を1時間30分インキュベートして、CSHをCSDに変換させ、それに伴い液滴を硬化させた。次いで顆粒(=硬化された液滴)を30mLの石油スピリットで洗浄し、ろ過した。十分な顆粒の量が得られるまでこれらの工程を繰り返した。次いで顆粒を800℃で熱処理し、β−CSA相を得た。孔径および多孔率は、それぞれ5から30μmの間および44から60%の間と決定された。
実施例4
188mLの4.4Mの(NH4)2HPO4と6mLの1.5MのNaOHとの混合物(溶液のpH:8.4)を、500mLの密閉容器中で80℃で予備加熱した。次いで、50gのβ−CSA顆粒を添加した。硫酸塩に対するリン酸塩のモル比は、約2.2であった。
実施例4における変換の程度は、リン酸イオンと硫酸イオンとの比率に依存する。より高い比率の場合に、より速い変換速度が観察された。しかしながら、様々なインキュベーション時間および温度で、等価なCDHA含量を得ることができる。第1のインキュベーション溶液は、43mLの2Mの(NH4)2HPO4溶液と2mLの0.5MのNaOH溶液との混合物からなっていた。この溶液を使用して、500mLの密閉容器中で振盪しながら50gの顆粒をインキュベートした。これらの条件において、硫酸塩に対するリン酸塩のモル比は約0.8であった。
[発明の態様]
[1]
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法であって、
(a)硫酸カルシウム無水物(CSA)、硫酸カルシウム二水和物(CSD)または硫酸カルシウム半水化物(CSH)の顆粒を、10未満のpH値を有しPO 4 3− イオンを含有するアルカリ性水溶液中での第1のインキュベーションに供する工程であって、ここで、該顆粒は3マイクロメートルの最小平均直径を有する相互連結した孔を含む、工程;
(b)該顆粒を、10より高いpH値を有し、任意選択でPO 4 3− イオンを有するアルカリ性水溶液中での第2のインキュベーションに供する工程;
(c)得られたカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトの多孔質顆粒をろ過して乾燥させる工程
を含み、ここで、
(d)第1および第2のインキュベーション中に存在するPO 4 3− イオンの量の合計が、工程(a)のために使用される該顆粒のSO 4 2− イオンの量と少なくとも同程度である、上記方法。
[2]
硫酸カルシウム無水物(CSA)の顆粒のみが、工程(a)で使用されることを特徴とする、[1]の方法。
[3]
工程(a)の前記アルカリ性水溶液が、(NH 4 )(H 2 PO 4 )、(NH 4 ) 2 (HPO 4 )、または(NH 4 ) 3 (PO 4 )のいずれかと、NaOHまたはKOHのいずれかとを含むことを特徴とする、[1]または[2]の方法。
[4]
工程(b)の前記アルカリ性水溶液が、NaOHまたはKOHを含むことを特徴とする、[1]〜[3]の方法。
[5]
工程(a)の第1のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で15ml/g、好ましくは最大で10ml/gであることを特徴とする、[1]〜[4]の方法。
[6]
工程(b)における液体と粉末との比率が、15ml/gより低いかまたはそれに等しく、好ましくは10ml/gより低いかまたはそれに等しいことを特徴とする、[1]〜[5]の方法。
[7]
工程(a)の第1のインキュベーションおよび/または工程(b)の第2のインキュベーションが、60℃から100℃、好ましくは70℃から90℃の間の温度で実行されることを特徴とする、[1]〜[6]の方法。
[8]
工程(a)の第1のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、[1]〜[7]の方法。
[9]
工程(b)の第2のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、[1]〜[8]の方法。
[10]
硫酸カルシウム無水物(CSA)、硫酸カルシウム二水和物(CSD)または硫酸カルシウム半水化物(CSH)の前記多孔質顆粒が、噴霧乾燥プロセスによって得られることを特徴とする、[1]〜[9]方法。
[11]
前記噴霧乾燥プロセスが、200μmより小さい平均直径を有する球状の顆粒が製造されるように制御されることを特徴とする、[10]の方法。
[12]
CSA、CSH、またはCSDの前記多孔質顆粒が、第1に、CSA、CSH、またはCSDの粉末と水性または非水性溶液との混合物からなるスラリーを凝固させること、および第2に、結果得られたブロックを壊して顆粒化することによって得られることを特徴とする、[1]〜[9]の方法。
[13]
凝固プロセスが、
(i)好ましくは毛細管力による、乾燥;
(ii)好ましくは接着特性を有する添加剤を使用することによる、接着;
(iii)水溶液と共にCSHを使用する場合、セメント化反応;または
(iv)好ましくは液体窒素中での、凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、[12]の方法。
[14]
前記凝固プロセスにおいて、結合剤が使用されることを特徴とする、[1]〜[13]の方法。
[15]
CSA、CSDまたはCSHの多孔質顆粒が、高剪断ミキサーで成形され、か焼されることを特徴とする、[1]〜[14]の方法。
[16]
CSA、CSDまたはCSHの多孔質顆粒が、好ましくは微結晶性セルロースを使用した、押出しとそれに続く造粒によって成形されることを特徴とする、[1]〜[15]の方法。
[17]
[12]の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、650℃から1100℃の範囲で、好ましくは680℃から800℃の間で実行されることを特徴とする、[12]〜[16]の方法。
[18]
前記追加の焼結工程の滞留時間が、1時間より長いことを特徴とする、[17]の方法。
[19]
工程(a)において前記顆粒中に孔を得るために、孔形成剤が使用されることを特徴とする、[1]〜[18]の方法。
[20]
前記孔形成剤が、1マイクロメートルから700マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、[19]の方法。
[21]
前記孔形成剤が、3マイクロメートルから20マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、[20]の方法。
[22]
前記孔形成剤が、100マイクロメートルから500マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、[20]の方法。
[23]
前記孔形成剤が、十分な可燃性を有する材料で作製されることを特徴とする、[19]〜[22]の方法。
[24]
前記孔形成剤が、溶解によって、好ましくは溶媒による脱バインダー方法によって除去されることを特徴とする、[19]〜[22]の方法。
[25]
前記孔形成剤が、50ppm未満の重金属を含むことを特徴とする、[19]〜[24]の方法。
[26]
前記孔形成剤が、多糖類であり、好ましくは、以下の材料の群:穀粉、糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースから選択されることを特徴とする、[19]〜[25]の方法。
[27]
前記孔形成剤が、ポリオールであり、好ましくは、以下の材料の群:マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリ−(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリビニルアルコールから選択されることを特徴とする、[19]〜[25]の方法。
[28]
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも0.5重量%、好ましくは少なくとも10重量%の量で使用されることを特徴とする、[19]〜[27]の方法。
[29]
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の最大で60重量%、好ましくは最大で40重量%、好ましくは少なくとも10重量%の量で使用されることを特徴とする、[19]〜[28]の方法。
[30]
工程(a)において前記顆粒中に孔を得るために、発泡剤が使用されることを特徴とする、[12]〜[29]の方法。
[31]
工程(a)において前記顆粒中に孔を得るために、過酸化水素が使用されることを特徴とする、[12]〜[30]の方法。
[32]
第1および/または第2のインキュベーションが、前記溶液中に前記顆粒を攪拌することを含むことを特徴とする、[1]〜[31]の方法。
[33]
CDHAへの完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることが、60℃より高い温度で、好ましくは60℃から100℃の間の温度で加熱する工程を含むことを特徴とする、[1]〜[32]の方法。
[34]
第1のインキュベーションの前に測定された前記顆粒の多孔率が、40%より大きく、好ましくは50%より大きいことを特徴とする、[1]〜[33]の方法。
[35]
第1および第2のインキュベーション中に存在するPO 4 3− イオンの量の合計が、前記顆粒中のSO 4 2− イオンの量より少なくとも2倍多いことを特徴とする、[1]〜[34]の方法。
[36]
前記CDHA顆粒が、50マイクロメートルより大きい直径を有することを特徴とする、[1]〜[35]の方法。
[37]
前記CDHA顆粒が、3000マイクロメートルより小さい直径を有することを特徴とする、[1]〜[36]の方法。
[38]
工程(a)で使用される硫酸カルシウム無水物(CSA)、硫酸カルシウム二水和物(CSD)または硫酸カルシウム半水化物(CSH)の顆粒が、1重量%未満、好ましくは0.2重量%未満の炭素残留物を含むことを特徴とする、[1]〜[37]の方法。
[39]
a)顆粒が、3マイクロメートルの最小平均直径を有する複数の微小孔を含むこと;および
b)該微小孔が、1マイクロメートルより大きい平均直径を有するチャネルによって相互連結されていること
を特徴とする、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
[40]
前記顆粒が、20マイクロメートルより小さい平均直径を有する複数の微小孔を含むことを特徴とする、[39]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
[41]
前記顆粒が、30m 2 /gより高いSSA、好ましくは50m 2 /gより高いSSAを有することを特徴とする、[39]または[40]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
[42]
前記顆粒が、120m 2 /gより低いSSAを有することを特徴とする、[39]〜[41]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
[43]
前記顆粒が、Ca (10−x) (PO 4 ) (6−x) (HPO 4 ) x (OH) (2−x) [式中xは、0から2まで変動し得る]に相当する組成を有することを特徴とする、[39]〜[42]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
[44]
前記顆粒が、1.51から1.59の範囲のCa:P比を有することを特徴とする、[39]〜[43]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
[45]
[39]〜[44]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を600℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより得られる多孔質顆粒。
[46]
[39]〜[44]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を1000℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより得られる多孔質顆粒。
[47]
生物学的に活性な物質のための、特定にはタンパク質のための担体としての、[39]〜[46]の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
Claims (67)
- (a)硫酸カルシウム無水物(CSA)、硫酸カルシウム二水和物(CSD)または硫酸カルシウム半水化物(CSH)の顆粒を、10未満のpH値を有しPO4 3−イオンを含有するアルカリ性水溶液中での第1のインキュベーションに供する工程であって、該顆粒は3マイクロメートル以上の範囲の平均直径を有する相互連結した孔を含む、工程;
(b)該顆粒を、10より高いpH値を有し、任意にPO4 3−イオンを含む、アルカリ性水溶液中での第2のインキュベーションに供する工程;
(c)得られたカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトの多孔質顆粒をろ過して乾燥させる工程
を含み、ここで、
(d)第1および第2のインキュベーション中に存在するPO4 3−イオンの量の合計が、工程(a)のために使用される該顆粒のSO4 2−イオンの量と同じまたはそれより多い、
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法。 - 硫酸カルシウム無水物(CSA)の顆粒のみが、工程(a)で使用されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)の前記アルカリ性水溶液が、(NH4)(H2PO4)、(NH4)2(HPO4)、または(NH4)3(PO4)のいずれかと、NaOHまたはKOHのいずれかとを含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(b)の前記アルカリ性水溶液が、NaOHまたはKOHを含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の第1のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で15ml/gであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の第1のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で10ml/gであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)における液体と粉末との比率が、15ml/gより低いかまたはそれに等しいことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)における液体と粉末との比率が、10ml/gより低いかまたはそれに等しいことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の第1のインキュベーションおよび/または工程(b)の第2のインキュベーションが、60℃から100℃の間の温度で実行されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の第1のインキュベーションおよび/または工程(b)の第2のインキュベーションが、70℃から90℃の間の温度で実行されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の第1のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の第2のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 硫酸カルシウム無水物(CSA)、硫酸カルシウム二水和物(CSD)または硫酸カルシウム半水化物(CSH)の前記多孔質顆粒が、噴霧乾燥プロセスによって得られることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴霧乾燥プロセスが、200μmより小さい平均直径を有する球状の顆粒が製造されるように制御されることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- CSA、CSH、またはCSDの前記多孔質顆粒が、第1に、CSA、CSH、またはCSDの粉末と水性または非水性溶液との混合物からなるスラリーを凝固させること、および第2に、結果得られたブロックを壊して顆粒化することによって得られることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 凝固プロセスが、
(i)乾燥;
(ii)接着;
(iii)水溶液と共にCSHを使用する場合、セメント化反応;または
(iv)凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、請求項15に記載の方法。 - 凝固プロセスが、
(i)毛細管力による乾燥;
(ii)接着特性を有する添加剤を使用することによる接着;
(iii)水溶液と共にCSHを使用する場合、セメント化反応;または
(iv)液体窒素中での凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、請求項15に記載の方法。 - 前記凝固プロセスにおいて、結合剤が使用されることを特徴とする、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- CSA、CSDまたはCSHの多孔質顆粒が、高剪断ミキサーで成形され、か焼されることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- CSA、CSDまたはCSHの多孔質顆粒が、押出しとそれに続く造粒によって成形されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- CSA、CSDまたはCSHの多孔質顆粒が、微結晶性セルロースを使用した、押出しとそれに続く造粒によって成形されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項15に記載の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、650℃から1100℃の範囲で実行されることを特徴とする、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項15に記載の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、680℃から800℃の間で実行されることを特徴とする、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の焼結工程の滞留時間が、1時間より長くないことを特徴とする、請求項22または23に記載の方法。
- 工程(a)において前記顆粒中に孔を得るために、孔形成剤が使用されることを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、1マイクロメートルから700マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、3マイクロメートルから20マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、100マイクロメートルから500マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、十分な可燃性を有する材料で作製されることを特徴とする、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、溶解によって除去されることを特徴とする、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、溶媒による脱バインダー法によって除去されることを特徴とする、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、50ppm未満の重金属を含むことを特徴とする、請求項25〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が多糖類である、請求項25〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、穀粉、糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、およびセルロースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項25〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤がポリオールであることを特徴とする、請求項25〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリ−(2−エチル−2−オキサゾリン)、およびポリビニルアルコールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項25〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも0.5重量%の量で使用されることを特徴とする、請求項25〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも10重量%の量で使用されることを特徴とする、請求項25〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の最大で60重量%の量で使用されることを特徴とする、請求項25〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の最大で40重量%の量で使用されることを特徴とする、請求項25〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)において前記顆粒中に孔を得るために、発泡剤が使用されることを特徴とする、請求項15〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)において前記顆粒中に孔を得るために、過酸化水素が使用されることを特徴とする、請求項15〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 第1および/または第2のインキュベーションが、前記溶液中に前記顆粒を攪拌することを含むことを特徴とする、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト(CDHA)への完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることが、60℃より高い温度で加熱する工程を含むことを特徴とする、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト(CDHA)への完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることが、60℃から100℃の間の温度で加熱する工程を含むことを特徴とする、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のインキュベーションの前に測定された前記顆粒の多孔率が、40%より大きいことを特徴とする、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のインキュベーションの前に測定された前記顆粒の多孔率が、50%より大きいことを特徴とする、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 第1および第2のインキュベーション中に存在するPO4 3−イオンの量の合計が、前記顆粒中のSO4 2−イオンの量より少なくとも2倍多いことを特徴とする、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CDHA顆粒が、50マイクロメートルより大きい直径を有することを特徴とする、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CDHA顆粒が、3000マイクロメートルより小さい直径を有することを特徴とする、請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で使用される硫酸カルシウム無水物(CSA)、硫酸カルシウム二水和物(CSD)または硫酸カルシウム半水化物(CSH)の顆粒が、1重量%未満の炭素残留物を含むことを特徴とする、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で使用される硫酸カルシウム無水物(CSA)、硫酸カルシウム二水和物(CSD)または硫酸カルシウム半水化物(CSH)の顆粒が、0.2重量%未満の炭素残留物を含むことを特徴とする、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。
- a)顆粒が、3マイクロメートル以上の範囲の平均直径を有する複数の微小孔を含むこと;
b)該微小孔が、1マイクロメートルより大きい平均直径を有するチャネルによって相互連結されていること;および
c)該微小孔が、20マイクロメートルより小さい平均直径を有すること
を特徴とする、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。 - 前記顆粒が、30m2/gより高い比表面積(SSA)を有することを特徴とする、請求項53に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
- 前記顆粒が、50m2/gより高いSSAを有することを特徴とする、請求項53に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
- 前記顆粒が、120m2/gより低い比表面積(SSA)を有することを特徴とする、請求項53〜55のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
- 前記顆粒が、Ca(10−x)(PO4)(6−x)(HPO4)x(OH)(2−x)[式中xは、0<x≦2]に相当する組成を有することを特徴とする、請求項53〜56のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
- 前記顆粒が、1.51から1.59の範囲のCa:P比を有することを特徴とする、請求項53〜57のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
- 多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を600℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより二相系リン酸カルシウムの多孔質顆粒を得るための、請求項53〜58のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
- 多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を1000℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより二相系リン酸カルシウムの多孔質顆粒を得るための、請求項53〜58のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
- 前記顆粒は、直径が50マイクロメートルより大きい、請求項53〜58のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
- 前記顆粒は、直径が3000マイクロメートルより小さい、請求項53〜58および61のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
- 生物学的に活性な物質のための担体としての、請求項53〜58および61〜62のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
- タンパク質のための担体としての、請求項53〜58および61〜62のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
- 請求項53〜58および61〜62のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を600℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することによって得られる多孔質顆粒の生物学的に活性な物質のための担体としての使用。
- 請求項53〜58および61〜62のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を1000℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することによって得られる多孔質顆粒の生物学的に活性な物質のための担体としての使用。
- 生物学的に活性な物質はタンパク質である、請求項65または66に記載の使用。
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