JP5433244B2 - 生体吸収性インプラント及びその製造方法 - Google Patents

Description

この発明は、生体吸収性インプラント及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、優れた骨癒合性と高い強度とを併せ持つ生体吸収性インプラント及びその製造方法に関する。

骨又は歯等が欠損した場合に骨又は歯等を再生させるための治療方法に用いられる生体インプラントとして、例えば、金属材料、セラミックス、ポリマーとセラミックスとの複合体等を材料とした生体インプラントが盛んに開発されている。

このような生体インプラントの一例を挙げると、例えば、「微細な連続した空孔が全体に亙って均一に分布し、かつ実用上に十分に高い強度を有するリン酸カルシウム多孔体」が特許文献１（［発明が解決しようとする問題点］欄参照。）に、また、「生吸着性重合体成分と生物活性充填材とを含む生分解性材料から形成され、前記充填材の粒子が前記成分の表面内に埋設されていることを特徴とする部材」が特許文献２に、さらに、「熱可塑性素材−セラミック組成物を含む素材を包含する生体適合性インプラント」が特許文献３（請求項１参照）に、それぞれ、記載されている。

他の例として、例えば、「ＧＰＣ法による重量平均分子量が４０万未満のラクタイド含有ポリマーを含み、ラクタイドの含有量が４０００ｐｐｍ以下である医療材料」が特許文献４に、また、「生体吸収性ポリマー及び生物活性セラミックフィラーの複合材料を含有する生体吸収性インプラントであり、インプラントの外側表面の一部はセラミックフィラーが配置されているインプラント」が特許文献５に、それぞれ、記載されている。

特許第２５９７３５５号公報 特表２００５−５０８２１９号公報 特表２００４−５３１２９２号公報 国際公開第９９／６１０８２号パンフレット 特表２００６−５１６４３５号公報

前記生体インプラントは、骨又は歯等が欠損した場合の治療方法に用いられるものであるから、骨欠損部又は歯欠損部等に補填されたときに、気孔内に骨芽細胞等の生体組織が侵入しやすく、優れた骨癒合性を発揮することが要求されると共に、例えば生体への補填時等に損壊しにくいことも要求されている。ところが、これらの特性を高い水準で両立する生体インプラントは、あまり知られていない。

例えば、特許文献１に記載された「リン酸カルシウム多孔体」は、セラミックススラリーの泡の形状がそのまま多孔体の骨格部分と成っているため、気孔の連通性に優れているものの、セラミックスであるが故に脆く、カケ等が発生するなど損壊しやすいという問題がある。

一方、前記複合体は、ポリマーとセラミックスとを含有して成るから、一般に、前記「リン酸カルシウム多孔体」と比較すると強度が高く損壊しにくい。しかし、このような複合体において、骨癒合性を向上させるために、多孔質とすると、特に、気孔率を大きくし、及び／又は、連通部分の孔径を大きくすると、一般に、その強度が著しく低下してしまい、これら複合体が本来有する高強度を損なうことになる。

この発明は、優れた骨癒合性と高い強度とを併せ持つ生体吸収性インプラント、及び、その製造方法を提供することを、目的とする。

前記課題を解決するための手段としてのこの発明は、ポリ乳酸と前記ポリ乳酸に分散したリン酸カルシウム系セラミックとを含有する多孔体から成る生体吸収性インプラントであって、前記多孔体は、気孔率が４５〜７５％であり、気孔径が３５０〜５００μｍの範囲にある気孔を８５体積％以上の割合で含有し、気孔が連通して成る連通部の径が１５０μｍ以上であり、圧縮強度が２ＭＰａ以上であることを特徴とする。

また、前記課題を解決するための手段としてのこの発明は、ポリ乳酸及びこのポリ乳酸に分散したリン酸カルシウム系セラミックを含有する複合体の顆粒と糖類の顆粒とを混合して、顆粒混合物を調製する工程と、前記顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る工程と、前記成形体を前記糖類が溶解する溶媒に浸漬して、前記糖類を溶出させる工程とを含有する生体吸収性インプラントの製造方法であって、前記複合体の顆粒は、粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０質量％以上４５質量％未満の割合で含有し、前記糖類の顆粒は、その粒径が３５５〜５００μｍである顆粒を８５質量％以上の割合で含有し、複合体の顆粒との合計体積に対して４５〜７５体積％の割合で混合されることを特徴とする。

この発明に係る生体吸収性インプラントは、４５〜７５％の気孔率、実質的に３５０〜５００μｍの範囲にある気孔径及び１５０μｍ以上の気孔同士の連通部分の径をいずれも満足する気孔を有しているにもかかわらず２ＭＰａ以上の圧縮強度を有しているので、骨癒合性と強度とを高い水準で両立することができる。したがって、この発明によれば、優れた骨癒合性と高い強度とを併せ持つ生体吸収性インプラントを提供することができる。

また、この発明に係る生体吸収性インプラントの製造方法は、前記工程を有する方法において、前記複合体の顆粒は粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０質量％以上４５質量％未満の割合で含有し、前記可溶性物質の顆粒は、その粒径が実質的に３５５〜５００μｍの範囲にあり、複合体の顆粒との合計体積に対して４５〜７５体積％の割合で複合体の顆粒に混合されるので、気孔率、気孔径、気孔同士の連通部分の径及び圧縮強度をいずれも前記範囲内にある多孔体を製造することができる。したがって、この発明によれば、優れた骨癒合性と高い強度とを併せ持つ生体吸収性インプラントの製造方法を提供することができる。

この発明に係る生体吸収性インプラントは、生体吸収性ポリマーと前記生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有して成る多孔体から形成される。この多孔体は、生体吸収性ポリマーと前記生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有して成る複合体に多数の気孔が形成された多孔体であり、換言すると、前記複合体を主骨格とする多孔体である。そして、この発明に係る生体吸収性インプラントは、この多孔体のまま、又は、この多孔体を成形等して、形成される。

前記生体吸収性ポリマーは、生体吸収性インプラントを生体内に補填後、徐々に分解及び／又は生体に吸収されうるポリマーであればよく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン及びポリブチルサクシネートの重合体、並びに、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及び、コハク酸／ブタンジオールからなる群より選択される少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体等が挙げられる。この発明において、前記生体吸収性ポリマーは、前記重合体の群より選択される少なくとも一種の重合体、及び／又は、前記少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体であるのが好ましい。前記少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体において、共重合する前記単量体のモル比、ブロック共重合体又はランダム共重合体等の単量体の重合様式等は特に限定されない。前記生体吸収性ポリマーは、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。なお、この発明において、ポリ乳酸には、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸及びポリ−ＤＬ−乳酸が含まれ、乳酸には、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びＤＬ−乳酸が含まれる。

前記生体吸収性ポリマーは、より生体吸収性に優れ、生体内でより容易に分解・吸収されより速やかに生体組織に置換される生体吸収性インプラントとすることができる点で、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ−ε−カプロラクトンの少なくとも一種の重合体であるのが好ましく、補填時の損壊等が生じにくい生体吸収性インプラントとすることができる点で、ポリ−Ｌ−乳酸が特に好ましい。

前記生体吸収性ポリマーは、使用する目的に応じて、使用するポリマーの種類及び平均分子量等によって生体吸収性インプラントの分解速度及び強度等を適宜に調整することができる。例えば、前記生体吸収性ポリマーがポリ−Ｌ−乳酸である場合には、その重量平均分子量は、３０，０００〜３００，０００であるのが好ましい。前記範囲内で重量平均分子量を調整することにより分解速度を調整することができるから、生体内で適度な速度で分解・吸収され、生体組織への置換が十分かつ速やかな生体吸収性インプラントとすることができる。また、ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度は、前記重量平均分子量と同様の理由から、３０〜７０％であるのが好ましく、３０〜６５％であるのがさらに好ましく、３０〜５５％であるのが特に好ましい。前記重量平均分子量はゲルパーミュエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された標準ポリスチレン換算分子量であり、前記結晶化度は示差走査熱量計により測定される結晶融解に伴う吸熱量及び結晶生成に伴う発熱量から算出された値である。

前記生体活性セラミックスは、生体吸収性インプラントを生体内に補填後、生体組織に結合され、置換されるセラミックスであればよく、リン酸カルシウム系セラミック、炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラス等が挙げられる。前記生体活性セラミックスは、リン酸カルシウム系セラミック及び炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラスからなる群より選択される少なくとも一種であるのが好ましく、これらの中でも、生体内で速やかに分解・吸収され、生体組織に置換される生体吸収性インプラントとすることができる点で、リン酸カルシウム系セラミックが好ましい。リン酸カルシウム系セラミックとしては、例えば、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、水酸アパタイト、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、生体内で特に速やかに分解・吸収される生体吸収性インプラントとすることができる点で、β−リン酸三カルシウムが特に好ましい。前記炭酸カルシウム系セラミックとしては、例えば、炭酸カルシウム等が挙げられ、前記バイオガラスとしては、例えば、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ｎａ_２Ｏ−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ｎａ_２Ｏ−Ｐ_２Ｏ_５−Ｋ_２Ｏ−ＭｇＯ系ガラス、及び、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ａｌ_２Ｏ_３−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス等が挙げられる。前記生体活性セラミックスは、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。

前記セラミックスは、前記生体吸収性ポリマーと実質的に均一に混合可能な点で、前記セラミックスを粉砕又は破砕等して成るセラミックス粉末であるのがよい。セラミックス粉末の形態及び平均粒径は、前記生体吸収性ポリマーと実質的に均一に混合可能な形状及び平均粒径であればよく、例えば、球状、楕円状、扁平球状及び多面体状等の形状が挙げられ、例えば、その平均粒径は０．１〜１００μｍの範囲内にあるのがよい。なお、前記の平均粒径は、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（商品名「ＬＡ−７５０」、株式会社堀場製作所製）によって測定することができる。

前記複合体は、前記生体吸収性ポリマーと前記生体活性セラミックスとに加えて、この発明の目的を損なわない範囲で、これら以外の成分例えば分散剤等を含有してもよい。

前記複合体において、前記生体活性セラミックスは、前記生体吸収性ポリマーと前記生体活性セラミックスとの合計質量に対して、２０〜７０質量％含有されているのが好ましい。前記範囲で生体活性セラミックスが生体吸収性ポリマーに含有されると生体吸収性インプラントが高い骨癒合性を発揮する。

前記複合体において、前記生体吸収性ポリマー中における前記生体活性セラミックスの分散状態は、その表面及び内部に実質的に均一に分散しているのが好ましい。前記生体活性セラミックスが前記生体吸収性ポリマー中に「実質的に均一に分散している」とは、前記複合体の表面及び内部を複数観察したときに、各観測点において、この発明の目的を達成することができる限りにおいて前記生体活性セラミックスが不均一な存在率等で分散していてもよく、前記生体活性セラミックスが正確に一定の存在率等で分散していることを要するものではない。

前記多孔体は、前記複合体を主骨格とし、前記複合体の表面及び内部に複数の気孔が形成された多孔質構造を有している。この多孔質構造は、複数の気孔が連通した連通部が形成された連通孔を有している。多孔質構造が連通孔を有していると、生体吸収性インプラントとされた多孔体内に生体組織が侵入可能になる。気孔同士の連通は規則的であっても不規則的であってよい。また、一部の気孔は独立して、すなわち、他の気孔と連通していなくてもよく、一部の気孔は数個の他の気孔と連通していてもよい。

このような多孔質構造を有する多孔体の気孔率は、４５〜７５％である。前記気孔率が４５％未満であると、後述する連通部の径が著しく小さくなって生体吸収性インプラントとされたときに高い骨癒合性を発揮することができないことがあり、一方、７５％を超えると、前記複合体量が少なくなって強度が著しく低下することがある。前記骨癒合性と前記強度とをより一層高い水準で両立することができる点で、前記気孔率は、４５〜６５％であるのが好ましく、４５〜５５％であるのが特に好ましい。多孔体の気孔率は、多孔体に含有される前記生体吸収性ポリマー及び前記生体活性セラミックスの各質量割合とそれぞれの密度とから算出される真密度と、多孔体の質量及び体積から算出される見掛け密度とから、式 （１−見掛け密度／真密度）×１００（％）により、算出される。

前記多孔体の気孔径は、実質的に３５０〜５００μｍの範囲にある。前記気孔径が実質的に３５０μｍ未満であると、後述する連通部の径が著しく小さくなって生体吸収性インプラントとされたときに高い骨癒合性を発揮することができないことがあり、一方、５００μｍを超えると、前記複合体量が少なくなって強度が著しく低下することがある。多孔体の気孔径は、多孔体の内部に形成された気孔の直径であり、通常、後述する可溶性物質の粒径と略同一の値となる。多孔体の気孔径を測定するのであれば、前記多孔体の断面を電子顕微鏡等で観察し、電子顕微鏡写真における各気孔についてその円相当直径を気孔径として測定することができる。

ここで、「実質的に」とは、多孔体の気孔径すべてが前記範囲に含まれることを意味するのではなく、この発明の目的を達成する限りにおいて前記範囲に含まれない気孔径が一部存在していてもよいことを意味する。一部とは、この発明の目的を損なわない程度であり、例えば、１５体積％以下、望ましくは１３体積％以下である。

前記多孔体の気孔径は、前記範囲内に実質的にあればよく、平均気孔径及び前記範囲内における気孔径の分散等は特に限定されない。

前記多孔体において、気孔が連通して成る連通部の径（以下、連通径と称することがある。）は１５０μｍ以上である。前記連通径が１５０μｍ以上であると、生体吸収性インプラントとされたときに多孔体に生体組織が容易に侵入して、迅速に高い骨癒合性を発現させることができる。高い骨癒合性をより一層迅速に発現させることができる点で、連通径は、１７５μｍ以上であるのが好ましく、２００μｍ以上であるのが特に好ましい。連通径の上限は、特に限定されないが、多孔体の高い強度を大きく低下させない点で、例えば、３００μｍであるのが好ましく、２５０μｍであるのが特に好ましい。前記連通径は、隣接する気孔が連通して形成された、前記気孔径よりも径の小さな部分、通常、最も径の小さくなる部分であり、水銀ポロシメーターによって平均換算直径として測定される。

前記多孔体は、その圧縮強度が２ＭＰａ以上である。前記圧縮強度が２ＭＰａ以上であると、生体吸収性インプラントとされたときに生体内に補填される部位及び多様な用途等にかかわらず損壊しにくくなる。したがって、この多孔体で形成される生体吸収性インプラントは、多様な補填部位及び多様な用途に問題なく使用することができる。前記圧縮強度は、５ＭＰａ以上であるのが好ましく、その上限値は特に限定されないが、例えば、２５ＭＰａとすることができる。圧縮強度は、直径１０ｍｍ×高さ１０ｍｍの円柱体を成す多孔体又は測定対象の多孔体と同様にして前記寸法の円柱体を成す試験体を作製し、この多孔体又は試験体をロードセルを用いて１ｍｍ／ｍｉｎの速さで圧縮応力を負荷して、応力−ひずみ曲線を作成し、この曲線において応力が最大となった点から算出される。

前記生体吸収性インプラントは、前記特性を満足する前記多孔体のままとされ、又は、前記多孔体を所望の形状に成形して製造される。したがって、この発明に係る生体吸収性インプラントもこの多孔体と同様に前記特性を満足している。前記所望の形状は、補填される部位の形状と同様の形状、又は、この形状に相当する形状例えば相似形等が挙げられ、具体的には、顆粒状、粉末状、繊維状、ブロック状又はフィルム状等が挙げられる。

この発明に係る生体吸収性インプラントは、前記多孔体から形成され、前記特性を有し、特に、前記範囲の比較的大きな連通径、気孔率及び気孔径を有しているから、生体内に埋設されると、生体組織が容易に侵入して速やかに置換され早期に癒合することができる。また、この発明に係る生体吸収性インプラントは、前記多孔体から形成され、前記特性を有し、特に、前記範囲の圧縮強度を有しているから、補填時にも、また多様な補填部位及び用途等に使用されても、損壊しにくい。したがって、この発明に係る生体吸収性インプラントは、生体内に補填される生体インプラントとして、非常に有用である。そして、前記特性を満足する前記多孔体は、優れた骨癒合性と高い強度とを併せ持つ生体吸収性インプラント又はその材料として非常に好適に用いられる。

この発明に係る生体吸収性インプラントの製造方法（以下、この発明に係る製造方法と称することがある。）は、生体吸収性ポリマー及びこの生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスを含有する複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して、顆粒混合物を調製する工程と、前記顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る工程と、前記成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる工程とを含有する生体吸収性インプラントの製造方法であり、この製造方法において、前記複合体の顆粒は、粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０質量％以上４５質量％未満の割合で含有し、前記可溶性物質の顆粒は、その粒径が実質的に３５５〜５００μｍの範囲にあり、複合体の顆粒との合計体積に対して４５〜７５体積％の割合で混合されることを特徴とする。この発明に係る製造方法は、前記特徴を有する多孔体及び生体吸収性インプラントを製造するのに特に好適な方法である。

この発明に係る製造方法においては、まず、生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスを準備する。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、前記した、この発明に係る生体吸収性インプラントにおける生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスと基本的に同様である。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、顆粒（粉末）、ペレット等の形態であってもよいが、これらを容易に混合することができる点で、顆粒であるのがよく、生体吸収性ポリマーよりも生体活性セラミックスの方が小さな粒径を有しているのがよい。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、例えば、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で顆粒とされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。生体吸収性ポリマーの顆粒は、その粒径が、例えば、１００〜５００μｍに、生体活性セラミックスの粒径は、その粒径が、例えば、０．１〜１００μｍ程度、好ましくは０．５〜１０μｍ程度にすることができる。

この発明に係る製造方法においては、このようにして準備した生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスを混合して、複合体を調製する。生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの混合は、例えば、加熱混練方法、より具体的には、ドライブレンド等によって混合した後に押出機等を用いて所定温度で溶融混練する方法が挙げられる。前記所定温度は、生体吸収性ポリマーの融点以上であると、生体吸収性ポリマー中に生体活性セラミックスが分散した複合体を調製することができる。この混合工程において、生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの混合割合は、これらの合計質量に対して、生体活性セラミックスが２０〜７０質量％であるのがよい。この範囲で生体活性セラミックスが生体吸収性ポリマーと混合されると、製造される生体吸収性インプラントが高い骨癒合性を発揮する。

この発明に係る製造方法においては、次いで、調製した複合体を粉砕又は破砕等して顆粒状にする。複合体は、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で粉砕又は破砕されて顆粒とされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。複合体の顆粒の粒径は、例えば、１００〜６００μｍにすることができる。このようにして顆粒に粉砕又は破砕された複合体は、全顆粒のうち粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０質量％以上４５質量％未満の割合で含有していることが重要である。複合体がその全顆粒のうち前記範囲内の粒径を有する顆粒を前記範囲内の含有率で含有していると、後述する可溶性物質の顆粒同士の間隙に前記範囲の粒径を有する複合体の顆粒が適度に侵入して、後述する成形体において、可溶性物質の顆粒同士の接触部分及び複合体の顆粒同士の接触部分を共に十分に確保できる。その結果、製造される多孔体及び生体吸収性インプラントは、複合体で形成される骨格部分による高い強度を大きく低下させることなく、前記範囲の気孔径及び前記連通径を有する三次元的に連通した複数の気孔が形成されることができる。簡潔にいうと、可溶性物質の顆粒よりも微細な顆粒を所定量有する複合体を用いると、高強度を発現し優れた骨癒合性を有する多孔体及び生体吸収性インプラントを製造することができる。骨癒合性と強度とを高い水準で両立することができる点で、複合体は、全顆粒のうち粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０〜４０質量％の割合で含有しているのが好ましく、３０〜３５質量％の割合で含有しているのが特に好ましい。複合体の全顆粒中における粒径が３５５μｍ未満の顆粒の割合は、例えば、篩による分級によって算出することができる。なお、複合体の顆粒は、その粒径が前記範囲内にあればよく、平均粒径及び粒度分布等は特に限定されない。また、複合体の顆粒に含まれる前記微細な顆粒は、粒径が３５５μｍ未満であればよく、その下限値、平均粒径及び粒度分布等は特に限定されない。

この発明に係る製造方法においては、このようにして調製した複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して顆粒混合物を調製する。混合方法は、複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合できれば特に限定されず、ドライブレンド法等の乾式混合等が挙げられる。

このときに混合される可溶性物質の顆粒は、複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒との合計体積に対して４５〜７５体積％の割合である。この割合でこれらの顆粒が混合されると、製造される多孔体及び生体吸収性インプラントの気孔率及び圧縮強度を共に前記範囲に調整することができ、骨癒合性と強度とを高い水準で両立することができる。製造される生体吸収性インプラントの骨癒合性と強度とをより一層高い水準で両立することができる点で、可溶性物質の顆粒は、複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒との合計体積に対して４５〜５５体積％の割合で混合されるのが好ましい。

この工程で用いられる可溶性物質は、後述する溶媒に溶解する物質であればよく、例えば、前記溶媒が水系溶媒である場合には水溶性化合物、前記溶媒が有機溶媒である場合には有機化合物等が挙げられる。前記水溶性化合物としては、例えば、糖類、セルロース類、タンパク質、無機化合物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイド、スルホン化ポリイソプレン、スルホン化ポリイソプレン共重合体等が挙げられる。前記糖類としては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、デキストリン及び澱粉等の多糖類、ショ糖、麦芽糖、乳糖及びマンニット等が挙げられ、前記セルロース類としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロース等が挙げられ、前記無機化合物としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類が挙げられる。前記有機化合物としては、例えば、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル等の樹脂等が挙げられる。これらの可溶性物質は、後述する顆粒混合物の成形時において、成形温度下で溶着する程度のガラス転移点又は融点を有していると、成形体中に気孔の連通部となる可溶性物質の溶着部である気孔形成部分が容易に形成されるので、前記可溶性物質は成形時の成形温度を考慮して選択されるのが好ましい。可溶性物質は、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。

これらの可溶性物質は、複合体と容易に混合することができる点で、粉砕又は破砕等して顆粒にされる。可溶性物質は、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で粉砕又は破砕されて顆粒にされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。可溶性物質の顆粒は、その粒径が実質的に３５５〜５００μｍの範囲内にあることが重要である。可溶性物質の顆粒を前記範囲の粒径に調整すると、可溶性物質よりも小さな粒径を有する前記複合体の顆粒が、可溶性物質の顆粒同士の間隙に適度に侵入することができ、前記したように、製造される多孔体及び生体吸収性インプラントは、骨癒合性と強度とを高い水準で両立することができる。可溶性物質の顆粒は、篩による分級でその粒径を調整することができる。なお、粒径は、例えば、前記レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定することもできる。なお、可溶性物質の顆粒は、その粒径が実質的に前記範囲内にあればよく、平均粒径及び粒度分布等は特に限定されない。

ここで、可溶性物質の顆粒の粒径が実質的に３５５〜５００μｍの範囲にあるとは、この顆粒すべてが前記範囲に含まれる粒径を有していることを意味するのではなく、この発明の目的を達成する限りにおいて、前記範囲に含まれない粒径を有する顆粒が含まれていてもよいことを意味する。例えば、可溶性物質の顆粒の全質量に対して、１５質量％以下、好ましくは１３質量％以下の割合で、前記範囲に含まれない粒径を有する顆粒が含まれていてもよい。

この発明に係る製造方法においては、次いで、得られた顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る。成形方法は、特に限定されず、例えば、金型プレス等を用いる方法が挙げられる。成形温度は、複合体の顆粒が溶融する温度以上であればよく、例えば、前記生体吸収性ポリマーのガラス転移点Ｔｇ以上である。その上限値は特に限定されず、例えば、前記生体吸収性ポリマーの融点以下に設定することができる。前記生体吸収性ポリマーとしてポリ−Ｌ−乳酸（Ｔｇ６０℃、融点１６７℃（ＤＭＡによる測定値）を用いる場合には、成形温度は、７０〜１６０℃に設定することができる。なお、生体吸収性ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＪＩＳ Ｋ７１２１により測定することができる。成形圧力は、特に限定されず、例えば、１０ＭＰａ以上とすることができ、その上限は例えば１００ＭＰａに設定することができる。

このようにして成形された成形体は、複合体の生体吸収性ポリマーが溶着してなる骨格部分と可溶性物質が溶着してなる気孔形成部分とから成り、前記骨格部分の内部又は表面に前記生体活性セラミックスが実質的に均一に分散されている。

この発明に係る製造方法においては、次いで、得られた成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる。成形体の浸漬方法は、特に限定されず、前記溶媒の中に成形体をそのまま浸漬させてもよく、また、前記溶媒を攪拌してもよい。このとき、溶媒に浸漬させる成形体は、前記可溶性物質を溶出することができる程度の量であればよく、例えば、溶媒の質量に対して１〜１０質量％の割合である。浸漬条件は特に限定されず、例えば室温下で前記可溶性物質が溶出するまで行うことができる。

この工程において用いられる溶媒は、前記可溶性物質の種類に応じて選択される。例えば、可溶性物質として水溶性化合物を用いる場合には、この水溶性化合物を溶解させる水系溶媒、例えば、水、アルコール、アルコール水等が挙げられる。一方、可溶性物質として有機化合物を用いる場合には、この有機化合物を溶解させ、かつ前記生体吸収性ポリマーを溶解させない有機溶媒、例えば、前記生体吸収性ポリマーとしてポリ−Ｌ−乳酸を用いる場合には、アセトン、イソプロパノール等が挙げられる。生体吸収性インプラントは生体内に補填されるから、前記溶媒は、水系溶媒であるのが好ましく、水であるのが特に好ましい。

成形体を前記溶媒に浸漬させると、成形体を構成する可溶性物質すなわち前記気孔形成部分が徐々に溶出して、三次元的に連通した連通孔が形成され、複合体からなる骨格部分が残存した多孔質構造を有する多孔体となる。そして、この多孔体は、前記範囲の気孔率、気孔径及び連通径を有する複数の連通気孔を有し、２ＭＰａ以上の圧縮強度を発揮する。

この発明に係る製造方法においては、所望により、浸漬処理の後に、得られた多孔体の洗浄工程、乾燥工程等の後処理を行うこともできる。乾燥工程は、例えば、２０〜６０℃での減圧乾燥、加熱乾燥を採用できる。

この発明に係る製造方法においては、このようにして製造された多孔体又は乾燥した多孔体をそのまま、この発明に係る生体吸収性インプラントとすることができる。また、この発明に係る製造方法においては、所望により、前記のようにして製造された多孔体又は乾燥した多孔体を、補填部等の形状と同様の形状等に整形して、この発明に係る生体吸収性インプラントとすることもできる。

この発明に係る製造方法においては、粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０質量％以上４５質量％未満の割合で含有する複合体の顆粒と、粒径が実質的に３５５〜５００μｍの範囲にある前記可溶性物質の顆粒とを、複合体の顆粒との合計体積に対して可溶性物質の割合が４５〜７５体積％となるように、混合して、顆粒混合物を調製するので、この顆粒混合物から得られる成形体の可溶性物質を溶出させると、気孔率、気孔径、連通径及び圧縮強度をいずれも前記範囲内にある多孔体及び生体吸収性インプラントを製造することができる。

この発明に係る生体吸収性インプラント及びその製造方法は、前記開示内容に限定されることはなく、本願発明の目的を達成することができる範囲において、種々の変更が可能である。

（実施例１）
平均粒径約３５０μｍ、重量平均分子量２８０，０００、結晶化度７０％のポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡと表記することがある。）の顆粒と、平均粒径約２μｍのβ−リン酸三カルシウム（以下、β−ＴＣＰと表記することがある。）の顆粒とを、質量比で７０：３０となるように混合し、２００℃に加熱しながら混練して、ポリ−Ｌ−乳酸にβ−ＴＣＰが分散してなる複合体を作製した。この後、この複合体を凍結粉砕にて粉砕し、２１２〜５００μｍの粒径を有する顆粒を篩分けして、複合体の顆粒を得た。この複合体の顆粒は、２１２μｍ以上３５５μｍ未満の粒径を有する顆粒を全顆粒の合計質量に対して３８質量％含有していた。なお、この割合は篩分けによる分級で算出した。

この複合体の顆粒と、３５５〜５００μｍの粒径を有する顆粒が全体の９７質量％を占める球形をなすショ糖の顆粒とを、体積比で３０：７０となるように混合して、顆粒混合物を調製した。

次いで、この顆粒混合物を１６０℃で加熱しながら、６０ＭＰａの圧力で加圧成形して、成形体を得た。そして、この成形体１ｇを１００ｍＬの純水に１２時間浸漬してショ糖を溶出させ、ポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰからなる複合体を主骨格とする多孔体を得た。この多孔体を乾燥して、実施例１の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２３０，０００、結晶化度は４１％であった。

ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量はＧＰＣにより測定した。ＧＰＣ（東ソー社製、型式「ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ」）、及び、カラムとして、商品名「ＴＳＫｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ ＨＭ−Ｈ」（東ソー社製）２本と、商品名「ＴＳＫｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ ２０００」（東ソー社製）１本とを直列に接続して使用した。測定は、クロロホルムを溶媒として、流速０．３ｍＬ／ｍｉｎ、試料濃度０．５ｍｇ／ｍＬ、試料量１０μＬ、カラム温度４０℃の条件で行った。また、ポリ−Ｌ−乳酸結晶化度は、示差走査熱量計（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）を用いて、測定温度３０〜２００℃、昇温速度５℃／ｍｉｎの条件で測定した。

（実施例２）
前記複合体の顆粒と前記ショ糖の顆粒との混合比を体積比で５０：５０に変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例２の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２４０，０００、結晶化度は３３％であった。
（実施例３）
前記複合体の顆粒の粒径を１００〜６００μｍ、成形圧を４０ＭＰａに変更した以外は、実施例１と同様にして、実施例３の生体吸収性インプラントを製造した。前記複合体の顆粒は、１００μｍ以上３５５μｍ未満の粒径を有する顆粒を全顆粒の合計質量に対して３４質量％含有していた。実施例３の生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２５０，０００、結晶化度は３７％であった。
（実施例４）
前記複合体の顆粒の粒径を１００〜６００μｍ、前記複合体の顆粒と前記ショ糖の顆粒との混合比を体積比で５０：５０に変更した以外は、実施例１と同様にして実施例４の生体吸収性インプラントを製造した。前記複合体の顆粒は、１００μｍ以上３５５μｍ未満の粒径を有する顆粒を全顆粒の合計質量に対して３４質量％含有していた。実施例４の生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２１０，０００、結晶化度は４４％であった。

（比較例１）
前記複合体の顆粒の粒径を６３〜５００μｍ、前記複合体の顆粒と前記ショ糖の顆粒との混合比を体積比で５０：５０に変更した以外は、実施例１と同様にして比較例１の生体吸収性インプラントを製造した。前記複合体の顆粒は、６３μｍ以上３５５μｍ未満の粒径を有する顆粒を全顆粒の合計質量に対して４６質量％含有していた。比較例１の生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２２０，０００、結晶化度は３５％であった。
（比較例２）
前記複合体の顆粒の粒径を３５５〜５００μｍに変更した以外は、実施例１と同様にして比較例２の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２４０，０００、結晶化度は３９％であった。

（比較例３）
前記複合体の顆粒と前記ショ糖の顆粒との混合比を体積比で６０：４０に変更した以外は、実施例４と同様にして比較例３の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２３０，０００、結晶化度は３７％であった。
（比較例４）
前記複合体の顆粒と前記ショ糖の顆粒との混合比を体積比で２０：８０に変更した以外は、実施例４と同様にして比較例４の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２５０，０００、結晶化度は４０％であった。

（比較例５）
前記ショ糖の顆粒に代えて、１００〜３５５μｍの粒径が全体の９０質量％を占める球形をなすショ糖の顆粒を使用した以外は、実施例４と同様にして比較例５の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２６０，０００、結晶化度は３５％であった。
（比較例６）
前記ショ糖の顆粒に代えて、７１０〜８５０μｍの粒径が全体の９７質量％を占める球形をなすショ糖の顆粒を使用し、前記複合体の顆粒と前記ショ糖との混合比を体積比で３０：７０に変更した以外は、実施例４と同様にして比較例６の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２４０，０００、結晶化度は３４％であった。

このようにして製造した実施例１〜４及び比較例１〜６の生体吸収性インプラントの気孔率、連通径及び圧縮強度を前記測定方法により測定し、その結果を第１表に示した。なお、連通径は、水銀ポロシメーター（マイクロメリティックス社製、型式「オートポアＩＶ ９５１０」）を用いて、測定圧力２〜２０７ＭＰａの条件で測定した。前記生体吸収性インプラントの気孔径は前記ショ糖の顆粒の粒径とほぼ同一であり、具体的には、実施例１〜４及び比較例１〜４においては、その約９７％程度が３５５〜５００μｍの範囲内にあり、比較例５においては、その約９０％程度が１００〜３５５μｍの範囲内にあり、比較例６においては、その約９７％程度が７１０〜８５０μｍの範囲内にあった。

第１表に示されるように、実施例１〜４はいずれも、粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０質量％以上４５質量％未満の割合で含有する複合体の顆粒と、粒径が実質的に３５５〜５００μｍの範囲にある前記可溶性物質の顆粒とを、複合体の顆粒との合計体積に対して可溶性物質の割合が４５〜７５体積％となるように、混合して顆粒混合物を調製し、生体吸収性インプラントを製造している。したがって、実施例１〜４の生体吸収性インプラントはいずれも、気孔率が４５〜７５％の範囲内にあり、気孔径が実質的に３５０〜５００μｍの範囲にあり、かつ、連通径が１５０μｍ以上であった。このように、これらの生体吸収性インプラントはいずれも、気孔率と気孔径と連通径とが比較的大きな値になっているから、生体内に補填されると、生体組織が容易に侵入することができ、その結果、優れた骨癒合性を発揮することが容易に推測される。また、これらの生体吸収性インプラントはいずれも、気孔率、気孔径及び連通径が比較的大きいにもかかわらず、２ＭＰａ以上の圧縮強度を有しており、補填時並びに補填後に多様な補填部位及び用途等にかかわらず損壊しにくいことが容易に推測される。

これに対して、比較例１の生体吸収性インプラントは、粒径が３５５μｍ未満の顆粒の含有割合が大きい複合体の顆粒を用いて製造されているから、この微細な顆粒が可溶性物質の顆粒同士の間隙に過度に侵入して連通径が小さくなった。このように連通径が小さいと、生体内に補填されても、生体組織が生体吸収性インプラントの内部にまで侵入しにくく、高い骨癒合性を発揮することができないと推測される。一方、比較例２の生体吸収性インプラントは、粒径が３５５μｍ未満の顆粒を含有していない複合体の顆粒を用いて製造されているから、可溶性物質の顆粒同士の間隙に侵入する複合体の顆粒がなく圧縮強度がきわめて小さかった。

比較例３の生体吸収性インプラントは、顆粒混合物中のショ糖の混合割合が小さいから、気孔率及び連通径が共に小さかった。比較例４の生体吸収性インプラントは、顆粒混合物中のショ糖の混合割合が大きいから、気孔率が高く、圧縮強度が小さかった。また、比較例５の生体吸収性インプラントは、ショ糖の粒径が小さいから、気孔径及び連通径が共に小さかった。さらに、比較例６の生体吸収性インプラントは、ショ糖の粒径が大きいから、気孔径が大きく、圧縮強度が小さかった。

このように、気孔率、気孔径及び連通径のいずれかが前記範囲内にないと、生体内に補填されても、生体組織が生体吸収性インプラントに侵入することができず、優れた骨癒合性を発揮することができないと容易に推測される。

Claims (2)

1. ポリ乳酸と前記ポリ乳酸に分散したリン酸カルシウム系セラミックとを含有する多孔体から成る生体吸収性インプラントであって、
   前記多孔体は、気孔率が４５〜７５％であり、気孔径が３５０〜５００μｍの範囲にある気孔を８５体積％以上の割合で含有し、気孔が連通して成る連通部の径が１５０μｍ以上であり、圧縮強度が２ＭＰａ以上であることを特徴とする生体吸収性インプラント。
2. ポリ乳酸及びこのポリ乳酸に分散したリン酸カルシウム系セラミックを含有する複合体の顆粒と糖類の顆粒とを混合して、顆粒混合物を調製する工程と、
   前記顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る工程と、
   前記成形体を前記糖類が溶解する溶媒に浸漬して、前記糖類を溶出させる工程とを含有する生体吸収性インプラントの製造方法であって、
   前記複合体の顆粒は、粒径が３５５μｍ未満の顆粒を３０質量％以上４５質量％未満の割合で含有し、
   前記糖類の顆粒は、その粒径が３５５〜５００μｍである顆粒を８５質量％以上の割合で含有し、複合体の顆粒との合計体積に対して４５〜７５体積％の割合で混合されることを特徴とする請求項１に記載の生体吸収性インプラントの製造方法。