KR20170063506A - 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 제조 방법 - Google Patents

다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 제조 방법 Download PDF

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알렉스 드 가스파로
노에미에 반 가르더렌
마르크 보너
하워드 시허먼
에릭 반더플로그
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마티스 아게 베트라하
바이오벤터스 엘엘씨
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Abstract

방법은 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 제조를 위한 것이고, 하기 단계: (a) 10 미만의 pH-값을 가지며 PO4 3- 이온을 함유하는 알칼리성 수성 용액 중에서 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 인큐베이션하고; 여기서 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립이 3 마이크로미터의 최소 평균 직경을 갖는 상호연결된 세공을 포함하는 것인 단계; (b) 단계 a)의 인큐베이션 후에 수득된 과립을 물로 세척하는 단계; (c) 수득된 칼슘 결핍 히드록시아파타이트의 다공성 과립을 건조시키는 단계를 포함하고, 여기서 (d) 단계 a)의 인큐베이션에 존재하는 PO4 3- 이온의 양이 적어도 단계 (a)를 위해 사용되는 과립의 SO4 2- 이온의 양만큼 많다. 본 발명에 의해 수득되는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립은 생물학적 활성 물질, 특히 단백질을 위한 담체로서 의미있게 사용될 수 있다.

Description

다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING POROUS CALCIUM DEFICIENT HYDROXYAPATITE GRANULES}
본 발명은 청구항 제1항의 전문에 따른 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 제조 방법 및 제45항의 전문에 따른 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립에 관한 것이다.
US 5,462,722 (Liu et al.)로부터, 적어도 10의 pH를 갖는 포스페이트 염의 예열된 알칼리성 수성 용액 중에서 칼슘 술페이트 입자를 위한 단일 인큐베이션 단계를 포함하는, 칼슘 술페이트 입자의 전환 방법이 공지되어 있다. Liu 등은 그들의 단일 인큐베이션 전에 칼슘 술페이트 과립의 임의의 세공의 존재 및 그의 치수에 관해 언급하고 있지 않다. Liu 등은 과립의 미세구조에 관해 어떠한 정보도 개시하고 있지 않다.
발명의 요약
본 발명의 목적은, 생물학적 활성 물질을 위한 담체로서 특히 유용한 미리 결정된 미세구조를 갖는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 제조 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 추가의 목적은 3 마이크로미터의 최소 평균 직경을 갖는 복수의 미세세공을 포함하고 1 마이크로미터 초과의 평균 직경을 갖는 채널에 의해 상호연결되는, 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립을 제공하는 데 있다.
본 발명은 청구항 제1항의 특징을 포함하는 방법 및 제45항의 특징을 포함하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립으로 상기 제시된 문제점을 해결한다.
정의
CSH
칼슘 술페이트 반수화물 (CaSO4·1/2 H2O). 이것은 알파-CSH 또는 베타-CSH일 수 있다. 알파-CSH는 열수 조건 (예, 오토클레이브)에 의해 CSD로부터 수득되고, 베타-CSH는 CSD를 건조 (예를 들어, 약 120℃에서)시킴으로써 수득된다.
CSA
무수 칼슘 술페이트 (CaSO4). 이것은 3개 유형으로 존재할 수 있다: 감마-CSA (약 150 내지 300℃로부터 수득됨), 베타-CSA (300℃ 초과의 온도에서 수득됨), 알파-CSA (1180℃ 초과의 온도에서 수득됨).
CSD
칼슘 술페이트 이수화물 (CaSO4·2H2O).
CDHA
는 화학식 Ca(10-x)(PO4)(6-x)(HPO4)x(OH)(2-x) (여기서, x는 0 초과 (최대 2)이다)를 갖는 임의의 히드록시아파타이트이다.
SSA
는 비표면적이다.
종횡비
기하 형태의 종횡비는 상이한 치수서의 크기의 비율이고, 2개 숫자를 콜론으로 분리한 것 (x:y)으로서 표현된다. 값 x 및 y는 기하 형태의 실제 치수를 나타내지 않는다. 2개 초과의 치수의 사물에서, 종횡비는 최장 차원 대 최단 차원의 비율로서 정의될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 높은 비표면적을 갖는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립을 제조할 수 있다. 이 매개변수는 본 발명에 따른 과립을 생물학적 활성 물질, 특히 단백질을 위한 담체로서 사용할 때 중요하다.
본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서의 인큐베이션은 칼슘 술페이트를 칼슘 포스페이트로 전환하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 더욱 유리한 실시양태는 다음과 같이 설명될 수 있다:
추가의 실시양태에서, 단계 a)에서 수득된 과립을 10 초과의 pH-값을 가지며 임의로 PO4 3- 이온을 포함하는 알칼리성 수성 용액 중에서 2차 인큐베이션한다. 2차 임의적 인큐베이션은 (i) 원하지 않는 이온 종 (예를 들어, 암모늄 이온)으로부터 과립을 정화하고, (ii) 과립의 잔류 pH 값을 증가시키고, (iii) 하기 반응식: 9 CaSO4 + 9 (NH4)2HPO4 + 6 NaOH → Ca9(HPO4)(PO4)5OH + 9 (NH4)2SO4 + 3 Na2HPO4 + 5 H2O에 따라 남을 수 있는 CSA 잔기를 DDHA로 변형시키는 목적을 갖는다.
추가의 실시양태에서, 세공생성 물질과 혼합되고 세공생성 물질의 분해 및 소결을 가능하게 하는 열 처리에 의해 다공성으로 된 CSD 입자로부터, 단계 a)에서 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 수득한다.
단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용된 CSD 입자의 대부분은 바늘-형태 입자를 포함할 수도 있다.
단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용된 CSD 입자의 대부분은 소판-형태 입자를 포함할 수도 있다.
바람직하게는 단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용된 CSD 입자의 대부분은 바늘-형태 및 소판-형태 입자의 혼합물을 포함할 수도 있다. 바늘-유사 형태 입자 및 소판-유사 형태 입자의 혼합물이다.
추가의 실시양태에서, 단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용된 CSD 입자의 대부분은 2.5 내지 6.0의 범위, 바람직하게는 3 내지 5의 범위의 평균 종횡비를 갖는다.
단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용된 CSD 입자는 10 ㎛를 초과하는 평균 길이를 갖는다.
특별한 실시양태에서, 무수 칼슘 술페이트 (CSA)의 과립만이 단계 (a)에서 사용된다.
또한, 단계 (a)의 알칼리성 수성 용액은 (NH4)(H2PO4), (NH4)2(HPO4) 또는 (NH4)3(PO4), 및 NaOH 또는 KOH를 포함할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 단계 (a)의 1차 인큐베이션에서 분말에 대한 액체의 비율은 15 ml/g 이하, 바람직하게는 10 ml/g 이하이다. 추가의 실시양태에서, 2차 인큐베이션에서 분말에 대한 액체의 비율은 15 ml/g 이하, 바람직하게는 10 ml/g 이하이다.
추가의 실시양태에서, 단계 (a)의 인큐베이션을 60℃ 내지 100℃, 바람직하게는 70℃ 내지 90℃의 온도에서 수행한다.
추가의 실시양태에서, 2차 인큐베이션을 60℃ 내지 100℃, 바람직하게는 70℃ 내지 90℃의 온도에서 수행한다. 추가로, 2차 인큐베이션 후에 과립을 물로 세척할 수도 있다.
추가의 실시양태에서, 분무 건조 방법에 의해 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 다공성 과립을 수득한다. 425 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 구형 과립을 제조하기 위하여 분무 건조 방법을 조절할 수 있다.
추가의 실시양태에서, CSA, CSH 또는 CSD 분말의 혼합물 및 수성 또는 비-수성 용액으로 구성된 슬러리를 먼저 고화시키고, 두 번째로 얻어진 블록을 과립으로 분쇄함으로써 CSA, CSH 또는 CSD의 다공성 과립을 수득한다. 고화 방법은 다음으로부터 선택될 수 있다:
(i) 바람직하게는 모세관력에 의한, 건조;
(ii) 바람직하게는 접착 성질을 갖는 첨가제를 사용하는 것에 의한, 접착;
(iii) CSH를 수성 용액과 함께 사용할 경우의 시멘팅 반응; 또는
(iv) 동결에 이은, 바람직하게는 액체 질소 중에서의 동결-건조.
추가의 실시양태에서, 고화 방법에서 결합제가 사용된다.
CSA, CSD 또는 CSH 다공성 과립을 고 전단 믹서로 성형하고 하소시킬 수도 있다. 압출에 이어서, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스를 사용한 구형화(spheronization)에 의해 CSA, CSD 또는 CSH 다공성 과립을 성형할 수도 있다.
추가의 실시양태에서, 650℃ 내지 1100℃, 바람직하게는 680℃ 내지 800℃ 범위에서 제19항의 과립화 단계 전 또는 후에 추가의 소결 단계를 수행한다.
추가의 실시양태에서, 단계 a)를 위한 과립에서 세공을 수득하기 위하여 세공생성제를 사용한다. 세공생성제는 1 내지 700 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 입자를 포함할 수도 있다. 이것은 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립에서 상호연결된 세공을 수득할 뿐만 아니라 CDHA 과립 내에서 조밀한 CDHA 코어를 형성할 위험을 감소시킬 수 있다.
세공생성제는 3 내지 20 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 입자를 포함할 수도 있다. 대안적으로, 세공생성제는 100 내지 500 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 입자를 포함할 수도 있다.
세공생성제는 완전 연소성 물질로 만들어질 수 있다.
추가로, 세공생성제는 용해에 의해, 바람직하게는 용매 탈지(debinding) 방법에 의해 제거될 수도 있다. 용매 탈지 방법에 이어서, 분해를 마치거나 매트릭스의 소결을 가능하게 하고 기계적 강도를 증가시키기 위한 열적 단계를 수행할 수 있다. 초임계 탈지가 또한 사용될 수 있다.
세공생성제는 바람직하게는 50 ppm 미만의 중금속을 포함해야 한다. 세공생성제는 폴리사카라이드일 수도 있고, 바람직하게는 하기 물질의 군: 곡분, 당, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스로부터 선택된다. 세공생성제는 폴리올일 수도 있고, 바람직하게는 하기 물질의 군: 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리-(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리비닐 알콜로부터 선택된다.
세공생성제는 칼슘 술페이트 및 세공생성제를 포함하는 고체 함량의 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 적어도 10 중량%의 양으로 사용될 수도 있다. 세공생성제는 칼슘 술페이트 및 세공생성제를 포함하는 고체 함량의 60 중량% 이하, 바람직하게는 40 중량% 이하, 바람직하게는 적어도 10 중량%의 양으로 사용될 수도 있다.
추가의 실시양태에서, 단계 a)를 위한 과립에서 세공을 수득하기 위하여 발포제를 사용한다.
추가의 실시양태에서, 단계 a)를 위한 과립에서 세공을 수득하기 위하여 과산화수소를 사용한다.
추가의 실시양태에서, 1차 및/또는 2차 인큐베이션은 용액 중에서의 과립의 교반을 포함한다.
추가의 실시양태에서, CDHA로의 완전 전환 후 수득된 과립의 건조는 60℃ 초과, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃의 온도에서의 가열 단계를 포함한다. 완전 전환은 과립의 95% 초과가 CDHA를 함유하고, 나머지가 CSA, DCPD (브루사이트; CaHPO4·2H2O) 및/또는 DCP (모네타이트; CaHPO4)임을 의미한다.
추가의 실시양태에서, 1차 인큐베이션 전에 측정된 과립의 다공도는 40% 초과, 바람직하게는 50% 초과이다.
바람직하게는, 단계 a)의 인큐베이션 (및 바람직하게는 2차 인큐베이션)에 존재하는 PO4 3- 이온의 양의 합은 과립 중의 SO4 2- 이온의 양보다 적어도 2배 더 많다.
추가의 실시양태에서, 단계 (a)에서 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립은 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.2 중량% 미만의 탄소 잔기를 포함한다.
본 발명은 또한 a) 과립이 3 마이크로미터의 최소 평균 직경을 갖는 복수의 미세세공을 포함하며; b) 미세세공이 1 마이크로미터 초과의 평균 직경을 갖는 채널에 의해 상호연결되는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립에 관한 것이다.
특별한 실시양태에서, 과립은 20 마이크로미터 미만의 평균 직경을 갖는 복수의 미세세공을 포함한다. 바람직하게는, 과립이 30 m2/g 초과, 더욱 바람직하게는 50 m2/g 초과의 SSA를 갖는다.
바람직하게는, 과립은 120 m2/g 미만의 SSA를 갖는다. 과립은 단백질 담체로서 사용되는 것을 목적으로 하기 때문에, 고 비표면적은 표면 상에 단백질의 존재를 향상시킬 것이다. 고온에서의 열 처리가 수행되지 않아도 되기 때문에 베타-TCP에 비하여 높은 값 (30 m2/g 초과)이 수득되며, 이는 SSA 값의 저하를 유도한다.
추가의 실시양태에서, 과립은 Ca(10-x)(PO4)(6-x)(HPO4)x(OH)(2-x) (여기서, x는 0 < x ≤ 2의 범위에서 변할 수 있다)에 상응하는 조성을 갖는다.
바람직하게는, 과립은 1.51 내지 1.59 범위의 Ca:P 비율을 갖는다.
추가의 실시양태에서, 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립은 산성 잔기를 포함한다.
추가의 실시양태에서, CDHA 과립은 50 마이크로미터 초과의 직경이다. 바람직하게는 CDHA 과립은 3000 마이크로미터 미만의 직경이다.
추가의 실시양태에서, 다공성 과립은 600℃ 초과의 온도에서 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립을 소결시켜 칼슘-결핍 히드록시아파타이트를 2상성 칼슘 포스페이트로 변형시킴으로써 수득된다. 2상성 칼슘 포스페이트는 β-트리칼슘 포스페이트 및 히드록시아파타이트의 혼합물이다.
다공성 과립은 1000℃ 미만의 온도에서 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립을 소결시켜 칼슘-결핍 히드록시아파타이트를 2상성 칼슘 포스페이트로 변형시킴으로써 수득될 수도 있다.
본 발명에 의해 수득되는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립은 생물학적 활성 물질, 특히 단백질을 위한 담체로서 의미있게 사용될 수도 있다.
본 발명의 몇 가지 실시양태는 실시예에 의해 그리고 첨부된 도면을 참조하여 하기에서 설명될 것이다:
도 1은 실시예 2로부터의 과립의 2차 인큐베이션 후에 구조물 주위의 섬유성 층의 형성을 도시한다.
도 2a는 CSA 미세구조를 나타낸다.
도 2b는 바늘의 형성 및 이 현상에 기인한 세공 크기의 감소를 갖는 CDHA 미세구조를 나타낸다.
도 3은 2차 인큐베이션 후에 과립의 미세구조를 나타낸다.
도 4는 0.1M HCl 침출을 갖는 구조물의 개방을 나타낸다.
도 5a는 1.5h의 1차 인큐베이션 후에 NaOH 인큐베이션 시간 (1.5, 6 및 48h)의 영향을 나타낸다.
도 5b는 120h의 1차 인큐베이션 후에 NaOH 인큐베이션 시간 (1.5, 6 및 48h)의 영향을 나타낸다.
도 6a는 각각의 인큐베이션 단계 후에 SSA 값에 대한 인큐베이션 온도의 효과를 나타낸다.
도 6b는 각각의 인큐베이션 단계 후에 CDHA 함량에 대한 인큐베이션 온도의 효과를 나타낸다.
도 7은 과립의 잔류 pH 값 및 SSA 값 사이의 관계를 나타낸다.
도 8은 본 발명에 따른 방법의 단계 (a)에서 사용되는 과립의 제조를 위해 사용되는 원료의 하나를 나타낸다. 바늘/판상 형태를 갖는 이러한 원료는 실시예 1에 기재된 CSD 입자에 상응한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 더욱 상세히 설명한다.
A) 본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서 사용되는 추출물을 합성하기 위한 실시예
실시예 1
300 g의 CSD (d50: 22 ± 18 ㎛) 입자 (도 8에 나타냄)을 280 ml 탈염수, 120 g 옥수수 전분 (d50: 12 ± 4 ㎛) 및 8.4 g 듀라맥스 B-1000과 함께 슬러리의 적절한 점도가 수득될 때까지 5분 동안 혼합하였다. 이 슬러리를 직사각형 형태로 붓고 건조 컵보드에서 80℃에서 48시간 동안 건조시켰다. 이어서 유기물의 분해 및 소결이 가능하도록 물질을 공기 중에서 750℃에서 열 처리 전에 망치 및 끌로 약 2×2×2 cm의 크기로 예비-분쇄하였다. 이어서 β-CSA 상이 수득되었다. 적절한 과립 크기를 수득하기 위해 조 크러셔를 사용하였다. β-CSA 과립에 대하여 60 ± 2%의 다공도에 도달하였다.
본 발명에 따른 방법의 단계 a)를 위한 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용된 CSD 입자의 대부분은, 16 마이크로미터에 근접한 평균 길이, 6 마이크로미터에 근접한 표준 편차, 및 4 내지 100 마이크로미터의 넓은 범위를 갖는, 도 8에 나타낸 것과 같은 바늘/판상 유사 형태를 갖는다.
도 8에 나타낸 35개 입자의 폭을 측정하면 5.1의 평균 값 (2.8의 표준 편차), 1.12 마이크로미터의 최소 치수 및 15.5 마이크로미터의 최대 치수가 얻어진다. 그 결과, 평균 종횡비 길이/폭은 3에 근접할 수도 있다. 그러나, 결정의 일부가 소판의 형태이고 - 소판이 편평할 수 있기 때문에 - 평균 종횡비는 5 만큼 높을 수도 있다. 이를 입증하기 위하여, 제조 후에 샘플의 영상을 분석하였고, 3 내지 41 마이크로미터 범위의 길이 및 0.9 내지 6.2 마이크로미터 범위의 두께로 더 높은 종횡비 (16.1/2.9 = 대략 5)가 계산되었다.
실시예 2
90 g의 γ-CSA (160℃에서 16h 동안 CSD를 건조시킴으로써 수득됨)을 튜블라(Turbula) 믹서에서 5.6 g 스테아르산 및 100 g 세공 형성제 (50 g 폴리에틸렌 글리콜 (200 - 400 ㎛의 크기) 및 50 g의 만니톨 (5 - 30 ㎛의 크기))와 함께 혼합하였다. 분말을 형태로 붓고 200 bar 이하로 가압하였다. 얻어진 형태를 망치 및 끌로 약 2×2×2 cm의 크기로 예비-분쇄하고 800℃에서 열 처리하였다. 적절한 β-CSA 과립 크기를 수득하기 위하여 조 크러셔를 사용하였다. 인큐베이션 후에, 머테리얼로그래피 구획의 영상 분석에 의해 결정되듯이, 50 ± 7 %의 다공도 및 2 내지 350 ㎛의 세공 크기를 수득하였다.
실시예 3
50 g의 파라핀 및 4 방울의 스팬 85를 프로펠러로 혼합하면서, 12 g의 α-CSH (120℃에서 1h 동안 CSD를 오토클레이브함으로써 수득됨)를 6 g 옥수수 전분 (d50: 12 ± 4 ㎛)과 손으로 혼합하였다. 이어서 8 mL의 0.01M CaSO4를 분말에 붓고 프로펠러로 혼합하고; 파라핀 + 스팬 85 혼합물을 첨가하였다. 적절한 소적 크기가 수득될 때까지 얻어진 페이스트를 1000 RPM에서 교반하였다. 소적을 1h30 인큐베이션하여 CSH를 CSD로 전환시키고 그에 동반하여 소적이 경화되었다. 이어서, 과립 (=경질 소적)을 30 mL의 석유 스피릿으로 세척하고 여과하였다. 충분한 과립 양이 수득될 때까지 이 단계를 반복하였다. 이어서, 과립을 800℃에서 열 처리하고 β-CSA 상을 수득하였다. 세공 크기 및 다공도는 각각 5 내지 30 ㎛ 및 44 내지 60%인 것으로 결정되었다.
실시예 4
50 g의 파라핀 및 4 방울의 스팬 85를 프로펠러로 혼합하면서, 12 g의 α-CSH (120℃에서 1h 동안 CSD를 오토클레이브함으로써 수득됨)를 6 g 옥수수 전분 (d50: 12 ± 4 ㎛)과 손으로 혼합하였다. 이어서 8 mL의 0.01M CaSO4를 분말에 붓고 프로펠러로 혼합하고; 파라핀 + 스팬 85 혼합물을 첨가하였다. 적절한 소적 크기가 수득될 때까지 얻어진 페이스트를 1000 RPM에서 교반하였다. 소적을 1h30 인큐베이션하여 CSH를 CSD로 전환시키고 그에 동반하여 소적이 경화되었다. 이어서, 과립 (=경질 소적)을 30 mL의 석유 스피릿으로 세척하고 여과하였다. CSD의 충분한 과립 양이 수득될 때까지 이 단계를 반복하였다.
실시예 5
50 g의 파라핀 및 4 방울의 스팬 85를 프로펠러로 혼합하면서, 12 g의 α-CSH (120℃에서 1h 동안 CSD를 오토클레이브함으로써 수득됨)를 6 g 옥수수 전분 (d50: 12 ± 4 ㎛)과 손으로 혼합하였다. 이어서 8 mL의 0.01M CaSO4를 분말에 붓고 프로펠러로 혼합하고; 파라핀 + 스팬 85 혼합물을 첨가하였다. 적절한 소적 크기가 수득될 때까지 얻어진 페이스트를 1000 RPM에서 교반하였다. 소적을 1h30 인큐베이션하여 CSH를 CSD로 전환시키고 그에 동반하여 소적이 경화되었다. 이어서, 과립 (=경질 소적)을 30 mL의 석유 스피릿으로 세척하고 여과하였다. CSD의 충분한 과립 양이 수득될 때까지 이 단계를 반복하였다.
수득된 CSD 과립을 120℃에서 3시간 동안 오토클레이브하여 (1 atm 초과의 압력 및 100% 습도) 순수한 CSH 과립을 수득하였다.
B) 과립 ( 실시예 1 내지 5에서 수득됨 )을 CDHA로 전환하기 위한 실시예
실시예 6
50 g의 β-CSA, 188 ml의 4.4M (NH4)2HPO4 및 9 ml의 1M NaOH를 전환되는 500 ml 밀폐 용기에서 제조하였다. 술페이트 이온에 대한 포스페이트 이온의 비율은 약 2.2였다. 실시예 1 내지 3에 나타낸 기술의 하나에 의해 그러나 비 배타적으로 과립을 제조하였다.
응집을 피하기 위해 1 rpm의 회전으로 80℃에서 24시간 동안 용액 중에서 과립을 숙성시키고 대략 총 1L 물로 여러 단계로 세척하고 여과하였다. 그 후, 여과된 과립을 80℃에서 15시간 동안 건조 컵보드에서 건조시켰다. 이 방법으로 30 m2/g 초과의 비표면적 값을 갖는 95 중량% 초과의 CDHA로 구성된 과립을 제조할 수 있었다.
실시예 7
188 mL의 4.4M (NH4)2HPO4 및 6 mL의 1.5M NaOH (용액의 pH: 8.4)의 혼합물을 500 mL 밀폐 용기에서 80℃에서 예열하였다. 이어서, 50 g의 β-CSA 과립을 첨가하였다. 술페이트에 대한 포스페이트의 몰비는 약 2.2였다.
실시예 1 내지 5에 제시된 기술 중의 하나에 의해, 그러나 비 배타적으로 과립을 제조하였다. 과립 단편화 및 응집을 피하기 위하여 1 rpm의 느린 회전 속도로 24h 동안 80℃에서 용액 중에서 과립을 숙성시키고, 총 1L 물로 여러 단계로 세척하고 2차 인큐베이션을 시작하기 전에 여과하였다. 50 g의 예비-전환된 과립을 용액에 붓기 전에 250 mL의 0.5M NaOH (pH 13)를 80℃에서 예열하고, 동일 온도에서 24h 동안 숙성시켰다. 과립을 1L 탈염수로 세척하고, 여과하고 80℃에서 밤새 건조 컵보드에서 건조시켰다. 이 방법은 30 m2/g 초과의 비표면적 값을 갖는 95 중량% 초과의 CDHA로 구성된 과립을 제조할 수 있었다.
수지에 과립을 함침시키고 이것을 연마함으로써, 0.71 내지 1.4 mm의 크기를 갖는, 실시예 4에서와 같이 인큐베이션된 실시예 2의 과립의 미세구조가 입증되었다.
도 1 및 도 2에 나타낸 SEM 영상은, 칼슘 술페이트의 전환에 의해 초기 칼슘 술페이트 구조물의 위에 1-2 ㎛ 두께 다공성 코팅물이 형성됨을 나타낸다. 다시 말해서, 칼슘 술페이트는 CDHA의 형성을 위한 주형으로서 역할을 한다. 이는 또한 칼슘 술페이트 과립 (=주형)의 미세세공 상호연결이 CDHA 형성 동안에 그의 폐쇄를 막기 위해 3 ㎛ 초과이어야 하는 이유를 설명한다.
2차 인큐베이션 후에, 과립의 코어는 조밀한 것으로 보이고 (도 3), 이는 칼슘 술페이트로부터 CDHA로의 전환이 과립의 중심에서 시작됨을 시사한다.
0.1M HCl에서 수 분, 바람직하게는 5분 초과 동안 과립을 인큐베이션함으로써 과립의 표면 상에서 상호연결된 높은 미세다공도가 수득될 수 있다 (도 4).
실시예 8
실시예 7에서의 전환 정도는 포스페이트와 술페이트 이온 간의 비율에 의존된다. 더 높은 비율에서 더 빠른 전환 속도가 관찰되었다. 그러나, 인큐베이션 시간 및 온도를 변화시킴으로써 등가의 CDHA 함량이 수득될 수 있다. 1차 인큐베이션 용액은 43 mL의 2M (NH4)2HPO4 용액 및 2 mL의 0.5M NaOH 용액의 혼합물로 구성되었다. 진탕 하에 500 mL 밀폐 용기에서 50 g의 과립을 인큐베이션하기 위하여 이 용액을 사용하였다. 이 조건에서, 술페이트에 대한 포스페이트의 몰비는 0.8에 가까웠다.
과립을 60℃ 또는 80℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 과립을 500 mL 탈염수로 세척하고 2차 인큐베이션을 시작하기 전에 여과하였다. 인큐베이션 용액은 140 ml의 2M (NH4)2HPO4 및 6.5 ml의 0.5M NaOH로 구성되었다. 술페이트 이온에 대한 포스페이트 이온의 비율은 약 0.2였다. 2차 인큐베이션을 진탕 하에 60 또는 80℃에서 수행하고 2일 동안 지속하였다. 세척 및 여과 단계를 반복하였다. 이어서, 첫 번째 2개 단계 동안에 방출된 인산을 중화하기 위한 3차 인큐베이션 단계로서 250 mL의 0.5M NaOH를 사용하였다. 이를 80℃에서 15시간 동안 수행하였다. 세척 및 여과 단계를 반복하고, 80℃에서 밤새 과립을 건조시켰다.
도 5는 전환율에 미치는 시간의 영향을 나타낸다. 도 5-a)에서, 1차 인큐베이션을 1.5h 동안 수행하는 한편, 도 5-b)에서 이것을 5일 동안 수행하였다. 더욱 긴 1차 인큐베이션 단계 뿐만 아니라 더욱 긴 2차 인큐베이션 단계에서도 더 높은 CDHA 함량이 관찰되었다 (도 5-b).
60℃ 및 80℃에서 인큐베이션된 과립에 대해 비표면적 및 CDHA 함량을 입증하였다. 도 6은 80℃에서 인큐베이션 후에 더 높은 비표면적이 수득되는 한편 CDHA 전환은 더욱 빠르게 진행되었음을 나타낸다.
상 전환 및 SSA 값 (30 내지 120 m2/g) 간의 관계를 결정하고, 과립의 잔류 pH 및 SSA 값 간의 관계를 도 7에 나타낸다.
과립 잔기의 pH를 NaCl 용액 중에서 결정하였으며, 1차 인큐베이션 후에 5 내지 7이고 NaOH 인큐베이션 후에 7 내지 11이었다.
본 발명을 그의 구체적 실시양태와 함께 설명하였으나, 많은 대안, 변형 및 변화가 당 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것임이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구 범위의 범위 내에 속하는 이러한 모든 대안, 변형 및 변화를 포함하는 것으로 의도된다.
명확함을 위해 별개의 실시양태의 내용으로 설명된 본 발명의 특정한 특징을 단일 실시양태에서 조합하여 제공할 수도 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시양태의 내용으로 설명된 본 발명의 다양한 특징을, 별개로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 실시양태에서 적절한 것으로서 제공할 수도 있다. 다양한 실시양태의 내용으로 설명된 특정한 특징들은, 이러한 요소 없이는 실시양태가 무효한 것이 아닌 한, 이러한 실시양태의 필수적 특징인 것으로 간주되지 않는다.

Claims (55)

  1. (a) 10 미만의 pH-값을 가지며 PO4 3- 이온을 함유하는 알칼리성 수성 용액 중에서 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 인큐베이션하고; 여기서 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립은 3 마이크로미터의 최소 평균 직경을 갖는 상호연결된 세공을 포함하는 것인 단계;
    (b) 단계 a)의 인큐베이션 후에 수득된 과립을 물로 세척하는 단계;
    (c) 수득된 칼슘 결핍 히드록시아파타이트의 다공성 과립을 건조시키는 단계
    를 포함하고, 여기서
    (d) 단계 a)의 인큐베이션에 존재하는 PO4 3- 이온의 양이 적어도 단계 (a)를 위해 사용되는 과립의 SO4 2- 이온의 양만큼 많은 것인,
    다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)에서 수득된 과립을 10 초과의 pH-값을 가지며 임의로 PO4 3- 이온을 포함하는 알칼리성 수성 용액 중에서 2차 인큐베이션하고, 여기서 바람직하게는 1차 및 2차 인큐베이션에 존재하는 PO4 3- 이온의 양의 합이 적어도 단계 (a)를 위해 사용되는 과립의 SO4 2- 이온의 양만큼 많은 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립이, 세공생성 물질과 혼합되고 세공생성 물질의 분해 및 소결을 가능하게 하는 열 처리에 의해 다공성으로 만들어진 CSD 입자로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용되는 CSD 입자의 대부분이 바늘-유사 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용되는 CSD 입자의 대부분이 소판-유사 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용되는 CSD 입자의 대부분이 바늘-유사 형태 입자 및 소판-유사 형태 입자의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용되는 CSD 입자의 대부분이 2.5 내지 6.0의 범위, 바람직하게는 3 내지 5의 범위의 평균 종횡비를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)를 위해 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립을 제조하기 위해 사용되는 CSD 입자가 10 ㎛ 초과의 평균 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 칼슘 술페이트 (CSA)의 과립만이 단계 (a)에서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 알칼리성 수성 용액이 (NH4)(H2PO4), (NH4)2(HPO4) 또는 (NH4)3(PO4), 및 NaOH 또는 KOH를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 수성 용액이 NaOH 또는 KOH를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 인큐베이션에서 분말에 대한 액체의 비율이 15 ml/g 이하, 바람직하게는 10 ml/g 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 인큐베이션에서 분말에 대한 액체의 비율이 15 ml/g 이하, 바람직하게는 10 ml/g 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 인큐베이션을 60℃ 내지 100℃, 바람직하게는 70℃ 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 인큐베이션을 60℃ 내지 100℃, 바람직하게는 70℃ 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 인큐베이션 후에 과립을 물로 세척하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조 방법에 의해 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 다공성 과립을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 425 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 구형 과립을 제조하기 위하여 분무 건조 방법을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 먼저 CSA, CSH 또는 CSD 분말의 혼합물 및 수성 또는 비-수성 용액으로 구성된 슬러리를 고화시키고, 두 번째로, 얻어진 블록을 과립으로 분쇄함으로써 CSA, CSH 또는 CSD의 다공성 과립을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 고화 방법이 다음 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (i) 바람직하게는 모세관력에 의한, 건조;
    (ii) 바람직하게는 접착 성질을 갖는 첨가제를 사용하는 것에 의한, 접착;
    (iii) CSH를 수성 용액과 함께 사용할 경우의 시멘팅 반응; 또는
    (iv) 동결에 이은, 바람직하게는 액체 질소 중에서의 동결-건조.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 고화 방법에서 결합제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, CSA, CSD 또는 CSH 다공성 과립이 고 전단 믹서에 의해 성형되고 하소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, CSA, CSD 또는 CSH 다공성 과립이 압출에 이어서, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스를 사용하는 구형화에 의해 성형되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제19항의 과립화 단계 전 또는 후에 650℃ 내지 1100℃, 바람직하게는 680℃ 내지 800℃ 범위에서 추가의 소결 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)를 위한 과립에서 세공을 수득하기 위하여 세공생성제를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 세공생성제가 1 내지 700 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 세공생성제가 3 내지 20 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 세공생성제가 100 내지 500 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 세공생성제가 완전 연소성 물질로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 세공생성제가 용해, 바람직하게는 용매 탈지 방법에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 세공생성제가 50 ppm 미만의 중금속을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 세공생성제가 폴리사카라이드이고, 바람직하게는 하기 물질의 군: 곡분, 당, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 세공생성제가 폴리올이고, 바람직하게는 하기 물질의 군: 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리-(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리비닐 알콜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 세공생성제가 칼슘 술페이트 및 세공생성제를 포함하는 고체 함량의 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 적어도 10 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 세공생성제가 칼슘 술페이트 및 세공생성제를 포함하는 고체 함량의 60 중량% 이하, 바람직하게는 40 중량% 이하, 바람직하게는 적어도 10 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)를 위한 과립에서 세공을 수득하기 위해 발포제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)를 위한 과립에서 세공을 수득하기 위해 과산화수소가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 인큐베이션이 용액 중에서의 과립의 교반을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제2항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 인큐베이션이 용액 중에서의 과립의 교반을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 결핍 히드록실 아파타이트 (CDHA)로의 완전 전환 후 수득된 과립을 건조시키는 것이 60℃ 초과, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃의 온도에서의 가열 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 인큐베이션 전에 측정된 과립의 다공도가 40% 초과, 바람직하게는 50% 초과인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 인큐베이션에 존재하는 PO4 3- 이온의 양이 과립 중의 SO4 2- 이온의 양보다 적어도 2배 더 많은 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제2항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 및 2차 인큐베이션에 존재하는 PO4 3- 이온의 양의 합이 과립 중의 SO4 2- 이온의 양보다 적어도 2배 더 많은 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 사용되는 무수 칼슘 술페이트 (CSA), 칼슘 술페이트 이수화물 (CSD) 또는 칼슘 술페이트 반수화물 (CSH)의 과립이 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.2 중량% 미만의 탄소 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. a) 과립이 3 마이크로미터의 최소 평균 직경을 갖는 복수의 미세세공을 포함하며;
    b) 미세세공이 1 마이크로미터 초과의 평균 직경을 갖는 채널에 의해 상호연결되어 있고;
    c) 미세세공이 20 마이크로미터 미만의 평균 직경을 갖는 것
    을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  46. 제45항에 있어서, 30 m2/g 초과, 더욱 바람직하게는 50 m2/g 초과의 비표면적 (SSA)을 갖는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 120 m2/g 미만의 비표면적 (SSA)을 갖는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ca(10-x)(PO4)(6-x)(HPO4)x(OH)(2-x) (여기서, 0 < x ≤ 2)에 상응하는 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 1.51 내지 1.59 범위의 Ca:P 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 대부분이 50 마이크로미터 초과의 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 대부분이 3000 마이크로미터 미만의 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립.
  53. 600℃ 초과의 온도에서 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항의 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립을 소결시켜 칼슘-결핍 히드록시아파타이트를 2상성 칼슘 포스페이트로 변형시킴으로써 수득되는 다공성 과립.
  54. 1000℃ 미만의 온도에서 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항의 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립을 소결시켜 칼슘-결핍 히드록시아파타이트를 2상성 칼슘 포스페이트로 변형시킴으로써 수득되는 다공성 과립.
  55. 생물학적 활성 물질, 특히 단백질을 위한 담체로서의, 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 다공성 칼슘 결핍 히드록시아파타이트 과립의 용도.
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