JP6608702B2 - 補体関連疾患の予防及び治療のためのc5抗体及び方法 - Google Patents
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Description
また本発明は、補体関連疾患治療用薬剤を製造するためのC5結合分子の用途を提供する。
ヒトC5タンパク質(Calbiochem)5μgをRIBI+MPL+TDM+CWSアジュバント(Sigma、St.Louis、Mo、USA)と混合してNZWウサギとニワトリの皮下に注射し、さらに2週間隔でウサギには総3回、ニワトリには総4回注射した。免疫が完了したウサギの脾臓及び骨髓、ニワトリの脾臓、骨髓及びファブリキウス嚢からTRI試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA USA)を使用してトータルRNAを抽出し、オリゴ(dT)プライマー及びSuperScriptTM III ファーストストランド合成システム(First−Strand Synthesis System、Invitrogen)を使用してファーストストランドcDNAを合成した。免疫グロブリンの重鎖可変領域と軽鎖可変領域に特異的な、下記表9(ウサギ)及び表10(ニワトリ)に示したプライマーを用いて単一鎖Fvライブラリーを作製した。ウサギのscFvライブラリーに対してはVHの4プライマー及びVLの10(9×Vκ及び1×Vλ)組合せがコーディング配列増幅のため用られ、ニワトリに対してはVλ及びVHに対して1つの組合せが用いられた。
3μgのヒトC5抗体を16時間、常温で1×107磁性ビーズ(Dynabeads M270‐Epoxy、Invitrogen)でコーティングした。ビーズをPBS(Phosphate Buffered Saline)で洗浄し、1時間、常温で3%BSAを含むPBSでブロッキングした。コーティングされたビーズを洗浄した後、2時間、常温でファージディスプレイscFvと共に培養した。結合されていないファージを除去するため、ビーズを0.5%TPBSで洗浄した。結合されたファージを100μlの0.1Mグリシン‐HClで溶出し、6μlの2M Tris‐HCl(pH 9.0)で中性化した。溶出されたファージはE.coli ER2738に感染され、一晩増幅のためにVCSM13ヘルパーファージでレスキューした。インプット及びアウトプットファージ力価は、カルベニシリン50μg/mlを含むLBプレートにファージが感染されたバクテリアをプレーティングし37℃で培養することで決められた。翌日、ファージを実施例1と同様に、PEG‐8000及びNaCl添加によって沈殿した。
バイオパニングから選択されたクローンを分析するため、ヒトC5に対してファージディスプレイscFvを用いてELISAを行った。96ウェルプレートを100ngのヒトC5で一晩4℃でコーティングし、3%BSA含有PBSでブロッキングした。それぞれのファージ培養液を同一量の6%BSA含有PBSと混合した後、ヒトC5でコーティングした96ウェルプレートに添加し、37℃で2時間培養した。培養終了後、洗浄を行い、HRP結合した抗M13抗体(Amersham、USA)で培養した。培養が終わってから洗浄し、0.05Mクエン酸バッファー中で、2,2’‐アジノ‐ビス(3‐エチルベンゾチアゾリン‐6‐スルホン酸)(ABTS、Amresco、OH、USA)1μg/ml及び0.1% H2O2をそれぞれのウェルに添加して発色させ、405nmで吸光度測定を行った。
ヒト補体C5に対して結合力と活性化抑制能を有するscFv抗体断片を構成する6個の抗原相補性決定領域(CDR、軽鎖抗原相補性決定領域1−3[CDRL 1−3]、重鎖抗原相補性決定領域1−3[CDRH 1−3])部分をヒト胚線kappa1/IGHV3−23の8個のフレームワーク(FRL 1−4、FRH 1−4)の間に挿入し、ヒト化抗補体C5 scFv遺伝子を合成した(HRA‐06、Genscript、Piscataway、NJ、USA)。
1.全長IgGベクター及びscFcv‐Fcベクターで抗C5抗体のサブクローニング
Hind III(New England Biolabs)及びXho I(New England Biolabs)制限酵素によってpCEP4ベクター(Invitrogen)にIgG2ヒンジ及びIgG2/4ハイブリッドCH2‐CH3をコーディングする遺伝子が挿入された。抗C5 scFvをコーディングする遺伝子は2つのSfiI制限部位によってFc領域の5’末端にサブクローニングされた。軽鎖に対し、ヒト免疫グロブリンCκ遺伝子は哺乳類発現ベクターにサブクローニングされた。重鎖に対し、ヒトCH1及びIgG2のヒンジからIgG2/4ハイブリッドCH2‐CH3領域までの遺伝子は哺乳類発現ベクターにサブクローニングされた。多様な軽鎖及び重鎖は全長IgGベクターにサブクローニングされた。エクリズマブの抗体配列は日本医薬品医療機器総合機構(PMDA)に登録されているエクリズマブ(製品名:Soliris)の審査報告書に明示された抗体配列に基づいて重鎖及び軽鎖遺伝子を合成した。
形質導入は過発現組み換えタンパク質に対して行われた。培養体積のml当り2μgの哺乳類発現ベクターと4μgのポリエチレンイミン/ml(PEI、Polysciences、Warrington、PA、USA)を培養体積の1/10に該当する150mM塩化ナトリウムに混合し、常温で15分間放置した。混合物にHEK 293F細胞(2×106細胞/ml)を加え、5日間、100U/mlペニシリン(Invitrogen)及び100U/mlストレプトマイシン(Invitrogen)を含むFreeStyleTM293発現培養液、37℃、7%CO2及び135rpmの撹拌条件下で培養した。細胞培養液の上澄液は回収し、IgG及びFc融合タンパク質の精製のため、タンパク質A親和性ゲルクロマトグラフィーの対象にした。
実施例5の方法で産生した抗体の補体C5結合能を測定するため、ELISAを行った。C5をコーティングした96ウェルプレートに抗体を濃度毎に希釈して添加し、反応させた。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(horseradish peroxidase)で標識された抗ヒトIgG抗体を二次抗体として用いてABTS(2,2’‐アジノビス[3‐エチルベンゾチアゾリン‐6‐スルホン酸]‐ジアンモニウム塩)で発色させ、吸光度を実施例3と同様に測定した。
CD‐20発現ヒトバーキットリンパ腫細胞株であるRaJiを、10%FBS(Invitrogen)、100U/mlペニシリン(Invitrogen)及び100U/mlストレプトマイシン(Invitrogen)を含むRPMI 1640で維持した。標的細胞は洗浄後、1×106細胞/mlの濃度に再懸濁した。抗CD20ヒトIgGであるリツキシマブ(rituximab、Roche)を3μg/mlの濃度でCDC溶液に希釈した。同一体積の標的細胞及び敏感性抗体を96ウェルプレートに100μl/wellの体積になるように混合し、常温で5分間放置した。ヒト補体血清を追加することで検定が始まり、その結果、各ウェル当り150μlの最終体積になり、最終濃度は4%血清であった。2時間培養した後、15μlのテトラゾリウム塩(WST‐1、Takara Bio、Japan)を添加し、プレートをさらに2時間培養した。生きている細胞は450nmのODで測定した。抗C5抗体の効果は、標的細胞及び敏感性抗体混合物の添加前に30分間37℃で血清と前培養することで評価した。同一濃度のパリビズマブをIgG対照群として使用した。細胞生存率のパーセントは下記式によって計算した。
その結果を図5に示した。
標的細胞、敏感性抗体及び血清を2時間培養した後、細胞は遠心分離によってペレット化し、上澄液は製造社のマニュアルに従ってBD OpiEIATM Human C5a ELISA Kit II(BD Biosciences、San Jose、CA、USA)を使用しサンドイッチELISAによってC5a量を検定した。
モノクローナル抗体がヒト以外の他の種の補体C5に結合するか否かを確認するため、イムノブロッティングを行った。ヒトC5タンパク質とヒト(Sigma)、アカゲザル(rhesus monkey)、BALB/cマウス、ウィスターラット、NZWウサギの血清を希釈したものをそれぞれSDS−PAGEし、分離されたタンパク質をニトロセルロース膜に移動させた。本発明によって作製された抗補体C5抗体HRA‐06‐H2‐1を用いてイムノブロッティングを行った。
精製した抗体をWaters 2489 system(Waters Corporation、Milford、MA、USA)及びZenix−C 300 column(Sepax Technologies、Inc.、Newark、DE、USA)を用いてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC;size−exclusion chromatography)分析を行った。移動相組成物(150mMリン酸ナトリウム、pH7.0)及び流速(1.0mL/分)を維持し、タンパク質の濃度は280nmでコラム溶出液の吸光度をモニタリングして決定した。分画濃度はピーク領域の和でそれぞれのピーク領域を除することで計算された。
1.C5ベータ鎖への抗体の結合確認
補体C5タンパク質のリデューシング(reducing)を行ったものと行っていないものそれぞれをSDS−PAGEし、抗補体C5抗体でイムノブロッティングすることで、ベータ鎖結合如何を確認した。その結果を図9に示した。
ベータ鎖の順次除去変異体及びC5のベータ鎖を構成する6個のドメインがcDNAから増幅された。プライマーは5’及び3’末端でSfiI制限位置に添加されるようにデザインされた(表11)。ベータ鎖の順次除去変異体は、表12に示されたようなプライマー組合せによって増幅された。増幅されたPCR断片はSfiIで切断され、クローニング位置の3’部分でヒトIgG1のヒンジ部位及びCH2‐CH3ドメインを含むように変形されたpCEP4ベクターにクローニングされた。このようなクローンは実施例5と同様に形質導入され、Fc融合タンパク質は精製された。
ベータ鎖のMG4ドメインとMG4ドメインのN‐末端から順次除去した5種の変異体をクローニングした。プライマーは5’及び3’末端全てにSfiI制限位置が添加されるようにデザインされた(表13)。増幅されたPCR断片をSfiIで切断し、クローニング位置の3’部分でヒトIgG1のヒンジ部位及びCH2‐CH3ドメインを含むように変形されたpCEP4ベクターにクローニングされた。その後、実施例5と同様にこれらクローンを形質導入し、Fc融合タンパク質を精製した。精製されたFc融合タンパク質に対してSDS−PAGEの後、イムノブロッティングを上記のように行った。
C5ベータ鎖のヒト/マウスハイブリッドMG4ドメインを重複伸長PCRによって作製した。プライマーは5’及び3’末端全てにSfiI制限位置が添加されるようにデザインされた(表14)。PCR断片をSfiIで切断し、SfiI切断されたpComb3Xベクターにクローニングされた。このようなクローンはE.coli ER2738に形質導入された。それぞれのヒト/マウスMG4ハイブリッドから単一コロニーを、600nmで吸光度が1.0に達するまで培養した。ファージ感染はVCSM13ヘルパーファージ(1011pfu/ml)の添加によって行われ、37℃で2時間培養された。カナマイシン(25μg/mL)を添加し、一定撹拌下、37℃で一晩培養した。バクテリアは3000gで15分間遠心分離することで除去された。
Claims (14)
- 補体C5タンパク質ベータ鎖のMG4ドメインに特異的に結合し、
前記補体C5タンパク質ベータ鎖のエピトープは、配列番号62に示されたアミノ酸配列を有する補体C5タンパク質ベータ鎖の332ないし348番目アミノ酸残基配列または386ないし392番目アミノ酸残基配列を含む、抗体またはその抗原結合断片。 - 抗体はモノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体はヒトまたはヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体はIgGアイソタイプである、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体はIgG2のヒンジとIgG4のFc融合タンパク質を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号1の重鎖CDR1、配列番号2の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、配列番号4の軽鎖CDR1、配列番号5の軽鎖CDR2及び配列番号6の軽鎖CDR3を含む、ヒトC5タンパク質のベータ鎖のMG4ドメインに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号11の重鎖CDR1、配列番号12の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、配列番号4の軽鎖CDR1、配列番号5の軽鎖CDR2及び配列番号6の軽鎖CDR3を含む、ヒトC5タンパク質のベータ鎖のMG4ドメインに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号21の重鎖CDR1、配列番号22の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、配列番号4の軽鎖CDR1、配列番号5の軽鎖CDR2及び配列番号6の軽鎖CDR3を含む、ヒトC5タンパク質に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号31の重鎖CDR1、配列番号32の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、配列番号4の軽鎖CDR1、配列番号5の軽鎖CDR2及び配列番号6の軽鎖CDR3を含む、ヒトC5タンパク質に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号41の重鎖CDR1、配列番号42の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、配列番号4の軽鎖CDR1、配列番号5の軽鎖CDR2及び配列番号6の軽鎖CDR3を含む、ヒトC5タンパク質に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号51の重鎖CDR1、配列番号52の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、配列番号4の軽鎖CDR1、配列番号5の軽鎖CDR2及び配列番号6の軽鎖CDR3を含む、ヒトC5タンパク質に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1ないし請求項11のうちいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物。
- 請求項1ないし請求項11のうちいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片;及び容器を含む補体関連疾患の診断用キット。
- 補体関連疾患治療用薬剤の製造のための請求項1ないし請求項11のうちいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
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