JP2024059791A - 補体関連疾患のための融合タンパク質構築物 - Google Patents

補体関連疾患のための融合タンパク質構築物 Download PDF

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ストレック，マイケル
ヴィオレット，シェリア・マリー
カレド，スーザン・エル
ファノエ，ケリー・シー
ファン，チェン・ラン
スターク，エレン・ガーバー
テイラー，フレデリック・ロビンス
カラベラ，ジャスティン・アンドリュー
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Abstract

【課題】補体関連抗原に結合することができ、標的指向性部分、及び補体調節剤タンパク質またはその断片またはその変異体を含む補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物を提供する。【解決手段】いくつかの例では標的指向性部分は抗体またはその抗原結合性断片である。別の実施形態は、補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。融合タンパク質構築物を、例えば補体媒介症状の治療に使用する方法も提供する。【選択図】図１４

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／７７８，０１４号の利益を主張するものであり、参照によりこの全体を本明細書に援用する。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子提出された配列表を含有し、これをもって参照によりその全体を援用する。上記ＡＳＣＩＩコピーは２０１９年１２月１１日に作成され、名前が５３５４２＿７０７＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが９５０，２４２バイトである。
本明細書では、一実施形態において、補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂの配向で並んだドメインＡ及びドメインＢを含む第１ポリペプチド、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチドを含み、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＥまたはドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり得、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり得、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり得、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、当該単量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂの配向で並んでいてもよく、ドメインＲとドメインＡとが結合体化している。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－Ｒの配向で並んでおり、ドメインＢとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、単量体型融合タンパク質構築物は第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、第２補体調節ポリペプチドとドメインＲとが同じであるかまたは異なっている。
１つの実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み得、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり得、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり得、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含む
ものであり得、ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり得、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり得、（１）ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＤとドメインＲとが結合体化していてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり得、第２ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、（ｉ）ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり得、（ｉｉ）ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり得、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、当該融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり得、第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＤとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり得、第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み得、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み得、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであり得るかまたは異なっている。
いくつかの実施形態では、ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＤとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＤとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＡとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチドを含み、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチドを含み、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であり得る。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＤとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよい。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ドメインＲ１をさらに含み得、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであり得るかまたは異なっている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第１ポリペプチドに結合体化されていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第２ポリペプチドに結合体化されていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第３ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第４ポリペプチドに結合体化されている。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ
、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでいてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、（１）ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、（ｉ）ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、（ｉｉ）ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み得、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＣとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＡとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチドを含み、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤはＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、また、ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチドを含み、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい、四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第１ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第２ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第３ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第４ポリペプチドに結合体化されている。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ及びヒンジ領域を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでいてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり得、（１）ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ヒンジ領域とドメインＲとが結合体化していてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいてヒンジ領域とドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよく、ヒンジドメインとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＡとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチドを含み、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、また、ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチドを含み、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい、四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてヒンジドメインとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第１ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第２ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第３ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第４ポリペプチドに結合体化されている。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＤとドメインＲとが結合体化していてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第２ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、当該三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドのドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドのドメインＤとドメインＲとが結合体化していてもよい。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＲを含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第２ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域に
おいて１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、当該三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよい。
さらに別の実施形態は、補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＲを含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ヒンジ領域とドメインＲとが結合体化していてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第２ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、当該三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＡとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてヒンジ領域とドメインＲとが結合体化していてもよい。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かって
Ｅ－Ｆの配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＦとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＥとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチドを含み、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、また、ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチドを含み、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい、四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第１ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第２ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第３ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第４ポリペプチドに結合体化されている。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでいてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメイン
Ｆ及びドメインＲを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＦとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物のドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＥとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチドを含み、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、また、ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチドを含み、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい、四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＥとドメインＲとが結合体化してもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第１ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第２ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第３ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第４ポリペプチドに結合体化されている。
さらに別の実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでいてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミ
ノ酸配列を含むものであり、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、２つの第１ポリペプチドと２つの第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいてドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、２つの第１ポリペプチドはヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＦとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、ドメインＥとドメインＲ１とが結合体化していてもよい。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチドを含み、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、また、ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチドを含み、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい、四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドにおいてドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメインＲ１をさらに含み、ドメインＲ１は第２補体調節ポリペプチドを含み、ドメインＲ１とドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第１ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第２ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第３ポリペプチドに結合体化されている。いくつかの実施形態では、ドメインＲ１は第４ポリペプチドに結合体化されている。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチド
を含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、（１）ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、当該三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドのドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドのドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでいてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列
を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、当該三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドのドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドのドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでいてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、（１）ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよくまたは（２）ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよく、第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第３ポリペプチドのドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第４ポリペプチドのドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３ポリペプチドのドメインＢと第４ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第３ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、当該三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドにおいてドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドにおいてドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド及び第３ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＲ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、ドメインＲ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲとヒンジドメインとが結合体化していてもよく、第２ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、第３ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを
含むものであり、ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよく、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第２ポリペプチドのドメインＢと第３ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第１及び第２ポリペプチドがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい、当該融合タンパク質構築物を提供する。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジの配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第１ポリペプチド、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチドを含み、ドメインＡ、ヒンジドメイン、ドメインＥまたはドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該単量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジドメイン及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジの配向で並んでいてもよく、ドメインＲとドメインＡとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジドメイン及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｒの配向で並んでいてもよく、ヒンジドメインとドメインＲとが結合体化していてもよ。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでいてもよく、ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでいてもよく、ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、第２補体調節ポリペプチドとドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ領域の配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含む、第１ポリペプチド、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチドを含み、ドメインＡ、ドメインＣ，ドメインＥまたはドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該単量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジドメイン、ドメインＣ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ－Ｃの配向で並んでいてもよく、ドメインＲとドメインＡとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジドメイン、ドメインＣ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｒの配向で並んでいてもよく、ドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでいてもよく、ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでいてもよく、ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、第２補体調節ポリペプチドとドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。
別の実施形態は、補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄ領域の配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含む、第１ポリペプチド、ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチドを含み、ドメインＡ、ドメインＤ、ドメインＥまたはドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、（ｉ）ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、（ｉｉ）ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、（ｉｉｉ）ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、（ｉｖ）ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、（ｖ）ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、（ｖｉ）ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、（ｖｉｉ）ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、第１ポリペプチドのドメインＢと第２ポリペプチドのドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい、当該単量体型融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジドメイン、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでいてもよく、ドメインＲとドメインＡとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジドメイン、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄ－Ｒの配向で並んでいてもよく、ドメインＣとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでいてもよく、ドメインＥとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでいてもよく、ドメインＦとドメインＲとが結合体化していてもよい。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、第２補体調節ポリペプチドとドメインＲとが同じであってもよくまたは異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、結合体化は、２つのドメインをペプチドリンカーで繋げるこ
と、リンカーなしで繋げること、酵素的結合体化、化学的結合体化、またはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、補体関連抗原は、Ｃ３ｄ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ、またはその断片、またはその変異体である。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はＣ３及びＣ３ｂに対して、Ｃ３ｄに対するよりも低い親和性で結合する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はＣ３及びＣ３ｂに約１０－３Ｍ以上のＫＤ親和性で結合する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇまたはその両方に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、融合タンパク質構築物または融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に対象における代替補体活性を調節する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、融合タンパク質構築物または融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に対象における古典的補体活性を調節する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、融合タンパク質構築物または融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に対象におけるレクチン補体活性を調節する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに結合する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する。いくつかの実施形態では、ドメインはアネキシンコアドメインである。いくつかの実施形態では、アネキシンコアドメインはアルファヘリカルドメインを含む。いくつかの実施形態では、アネキシンコアドメインはカルシウム結合部位及び膜結合部位を含む。いくつかの実施形態では、アネキシンコアドメインは少なくとも１つのアネキシンリピートを含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はドメイン中のアネキシンリピート配列に結合する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物がリン脂質に結合する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はリン脂質に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、カルジオリピン（ＣＬ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン及びホスファチジン酸及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドは、補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質のドメインＡ、またはドメインＡの少なくとも３つのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）を保持しているその断片を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ＣＲ１タンパク質のドメインＢ、またはドメインＢの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ＣＲ１タンパク質のドメインＣ、またはドメインＣの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、ＣＲ１のドメインＤ、またはドメインＤの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドは、ＣＲ１タンパク質のドメインＡの最初の３つのＳＣＲ、ドメインＢの最初の３つのＳＣＲ及びドメインＣの最初の３つのＳＣＲを含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドはＣＲ１（１－１０）である。いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドはＣＲ１（１－１７）である。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドは、配列番号４１もしくは配列番号９１のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドは、配列番号４２もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドは促進因子（ＤＡＦ）またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、ＤＡＦはヒトＤＡＦである。いくつかの実施形態では、ヒトＤＡＦの生理活性断片は、完全長ヒトＤＡＦのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメイン及びＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインのうちの少なくとも
１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＤＡＦの生理活性断片は、完全長ヒトＤＡＦのＳＣＲ１～４またはＳＣＲ２～４を含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＦの生理活性断片は、配列番号１８４のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＨ因子またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｈ因子はヒトＨ因子である。いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は、完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～２０、ＳＣＲ１～２、ＳＣＲ２～３、ＳＣＲ３～４、ＳＣＲ４～５、ＳＣＲ５～６、ＳＣＲ６～７、ＳＣＲ７～８、ＳＣＲ８～９、ＳＣＲ９～１０、ＳＣＲ１０～１１、ＳＣＲ１１～１２、ＳＣＲ１２～１３、ＳＣＲ１３～１４、ＳＣＲ１４～１５、ＳＣＲ１５～１６、ＳＣＲ１６～１７、ＳＣＲ１７～１８、ＳＣＲ１９～２０、または任意のＳＣＲ１～２０の組合せを含むショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）の群を１つ以上含む。いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は、完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～４またはＳＣＲ１～５を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は、配列番号９のアミノ酸２１～２６６、アミノ酸２１～３２０、アミノ酸２１～５０９もしくはアミノ酸１９～１１０６からなる群から選択される一続きのアミノ酸、または当該一続きのアミノ酸と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。
いくつかの実施形態では、Ｈ因子またはその生理活性断片は、配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＭＣＰまたはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、ＭＣＰはヒトＭＣＰである。いくつかの実施形態では、ヒトＭＣＰの生理活性断片は、完全長ヒトＭＣＰのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＣＰの生理活性断片は完全長ヒトＭＣＰのＳＣＲ３～４を含む。いくつかの実施形態では、ＭＣＰは、配列番号１８７のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＭａｐ４４またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｍａｐ４４はヒトＭａｐ４４である。いくつかの実施形態では、Ｍａｐ４４は、配列番号１８６のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＣＤ５９またはその生理活性断片である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ５９はヒトＣＤ５９である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ５９は、配列番号１８５のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はヒト抗体またはその抗原結合性断片を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。いくつかの実施形態では、第１及び第３ポリペプチドは各々、ホモ二量体と比較してヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を含む。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドがノブ修飾を含み第３ポリペプチドがホール修飾を含むか、または第３ポリペプチドがノブ修飾を含み第１ポリペプチドがホール修飾を含む。いくつかの実施形態では、第１及び第３ポリペプチドは、電荷または表面の相補性をもたらす修飾を含む。
いくつかの実施形態では、ａ）第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０
及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、あるいは（ｉｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み、ｂ）第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または（ｉｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、第２ポリペプチド（ドメインＥ及びＦを含む軽鎖）は少なくとも３つのＣＤＲを含み、軽鎖ＣＤＲはそれぞれＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３として定義され、配列番号２７９、６８、２８７及び５９においてＣＤＲは残基２７～３７（ＣＤＲ－Ｌ１）、５５～５７（ＣＤＲ－Ｌ２）及び９４～１０２（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、配列番号２８９においてＣＤＲは残基２７～３８（ＣＤＲ－Ｌ１）、５６～５８（ＣＤＲ－Ｌ２）、９５～１０２（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチド（少なくともドメインＡ及びＢを含む重鎖）は少なくとも３つのＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲはそれぞれＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３として定義され、配列番号２８０、２８１、２８２、２８４、２８５、２８６、７３及び２８８においてＣＤＲは残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１００（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、配列番号２４４においてＣＤＲは残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、配列番号２９０においてＣＤＲは残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１１０（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチド（少なくともドメインＡ及びＢを含む重鎖）は少なくとも３つのＣＤＲを含み、重鎖ＣＤＲはそれぞれＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３として定義され、配列番号３４２においては配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５を含む。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチド（少なくともドメインＥ及びＦを含む軽鎖）は少なくとも３つのＣＤＲを含み、軽鎖では軽鎖ＣＤＲがそれぞれＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３として定義され、配列番号２６、配列番号２７及び配列番号２８を含む。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、少なくとも１つのアミノ酸リンカーをさらに含み、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５２
、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３及び配列番号１４４のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドは、配列番号４１、４２及び７２からなる群から選択される配列（ドメインＲ）を含む補体調節剤ポリペプチドに結合体化された配列番号２８２の配列（ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びドメインＤ）を含み、第２ポリペプチドは配列番号２７９の配列（ドメインＥ及びドメインＦ）を含む。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドは配列番号２８２の配列（ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びドメインＤ）を含み、第２ポリペプチドは、配列番号７２からなる群から選択される配列（ドメインＲ）を含む補体調節剤ポリペプチドに結合体化された配列番号２７９の配列（ドメインＥ及びドメインＦ）を含む。
別の実施形態は、上記実施形態のいずれか１つによる融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を提供する。さらに別の実施形態は、融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。別の実施形態は、治療的有効量の医薬組成物を対象に提供することを含む治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性疾患または補体媒介性炎症に罹患している。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はＣ３ｄに特異的に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合し、対象は補体媒介性疾患に罹患しており、補体媒介性疾患はＣ３ｄの増加した沈着を特徴とする。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はＣ２抗体反応性リン脂質に特異的に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合し、対象は補体媒介性疾患に罹患しており、補体媒介性疾患はＣ２抗体反応性リン脂質の増加した沈着を特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性炎症に罹患しており、補体媒介性炎症は炎症性線維性疾患を含み、炎症性線維性疾患は、巣状分節性糸球体硬化症、原発性硬化性胆管炎または膜性増殖性糸球体腎炎を含む。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎または尋常性天疱瘡を含む補体媒介性自己免疫疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症を含む補体媒介性腎疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性心血管疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、心血管疾患はアテローム性動脈硬化症または血栓症を含む。いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性皮膚疾患に罹患している。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、乾癬、反対型ざ瘡、紅斑性狼瘡、皮膚小型血管炎、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、または水疱性類天疱瘡を含む。いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性炎症に罹患しており、補体媒介性炎症は、虚血／再灌流障害、熱傷、内毒素血症及び敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、膜性
腎炎、膵炎、移植片拒絶反応、超急性異種移植片拒絶反応、習慣性流産、子癇前症、薬物アレルギー、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、Ｘ線造影剤アレルギー、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、インスリン依存型真性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、心筋梗塞、脳卒中、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、血漿浄化、血小板フェレーシス、白血球除去、体外式膜型人工肺、ヘパリン体外ＬＤＬ沈澱、腸炎症、蕁麻疹様、血管炎、及び狼瘡腎炎からなる群から選択される症状または疾患に関連するものである。
いくつかの実施形態では、対象は、虚血再灌流障害、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡腎炎、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型的または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症、溶血・肝酵素上昇・低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、敗血症、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自発性流産、微量免疫血管炎、表皮水疱症、習慣性流産、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再植片に対する血管再生、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸腹部大動脈瘤、川崎病（関節炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）、及びステント留置後の再狭窄、回転粥腫切除術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、デゴス病、ならびに劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）からなる群から選択される症状または疾患に罹患している。
いくつかの実施形態では、対象は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ ＩＩ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、喘息、アミロイドーシス及び血栓性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される症状または疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）は非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である。いくつかの実施形態では、対象は、ドルーゼン関連疾患、またはドルーゼンに関係する疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、ドルーゼンに関係する疾患は、アミロイドーシス、弾性線維症、デンスデポジット病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、またはドルーゼンに関係する眼疾患である。
別の実施形態は、補体活性を調節するための四価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、四価融合タンパク質構築物が、（ｉ）補体関連抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに（ｉｉ）第１補体調節剤ペプチド及び第２補体調節剤ペプチドを含むものであり、第１及び第２補体調節剤ポリペプチドが同じであるかまたは異なっている、当該医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１及び第２補体調節剤ペプチドの少なくとも１つがリンカーによって抗体または抗原結合性断片に結合体化されている。
別の実施形態は、補体活性を調節するための三価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、四価融合タンパク質構築物が、（ｉ）補体関連抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに（ｉｉ）１つの補体調節剤ペプチドを含むものである、当該医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片と補体調節剤ペプチドとがリンカーによって結合体化していてもよい。
別の実施形態は、補体活性を調節するための三価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、三価融合タンパク質構築物が、（ｉ）補体関連抗原に結合するＦａｂ、（ｉｉ）抗体Ｆｃドメイン、及び（ｉｉｉ）ＦａｂまたはＦｃドメインに結合体化された補体調節剤ペプチドを含むものである、当該医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＦａｂまたはＦｃドメインと、補体調節剤ペプチドとがリンカーによって結合体化していてもよい。
別の実施形態は、ａ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第１ポリペプチド単量体を含み、当該ドメインが、ホモ二量体と比較してヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を有するものであり；ｂ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第２ポリペプチド単量体を含み、当該ドメインが、ホモ二量体と比較して第１ポリペプチド単量体とのヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を有するものである、三価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、第１及び第２ポリペプチドのうちの１つが補体調節剤ペプチドをさらに含み、三価融合タンパク質構築物が補体関連抗原に結合する、当該医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはノブ修飾を含み、第２ポリペプチドはホール修飾を含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２ポリペプチドは、電荷または表面の相補性をもたらす修飾を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはアミノ酸リンカーによって第１及び第２ポリペプチドのうちの１つに連結されている。
別の実施形態は、（ｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；２９、２６０及び３１；配列番号２８０、２８１、２８２、２８４、２８５、２８６、７３もしくは２８８の残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１００（ＣＤＲ－Ｈ３）；配列番号２４４の残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）；または配列番号２９０の残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１１０（ＣＤＲ－Ｈ３）のアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、あるいは（ｉｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１；配列番号２８０、２８１、２８２、２８４、２８５、２８６、７３もしくは２８８の残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１００（ＣＤＲ－Ｈ３）；配列番号２４４の残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）；または配列番号２９０の残基２６～３３（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５８（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９７～１１０（ＣＤＲ－Ｈ３）の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６
及び２１７；２２３、２２４及び２２５；または２３１、２３２及び２３３；配列番号２７９、６８、２８７もしくは５９の残基２７～３７（ＣＤＲ－Ｌ１）、５５～５７（ＣＤＲ－Ｌ２）及び９４～１０２（ＣＤＲ－Ｌ３）；または配列番号２８９の残基２７～３８（ＣＤＲ－Ｌ１）、５６～５８（ＣＤＲ－Ｌ２）、９５～１０２（ＣＤＲ－Ｌ３）のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、あるいは（ｉｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；または２３１、２３２及び２３３；配列番号２７９、６８、２８７もしくは５９の残基２７～３７（ＣＤＲ－Ｌ１）、５５～５７（ＣＤＲ－Ｌ２）及び９４～１０２（ＣＤＲ－Ｌ３）；または配列番号２８９の残基２７～３８（ＣＤＲ－Ｌ１）、５６～５８（ＣＤＲ－Ｌ２）、９５～１０２（ＣＤＲ－Ｌ３）の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合性断片、ならびに補体調節剤ペプチドを含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、（ａ）配列番号５４、５８、６７、７３、７４、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号４５、５９、６８、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７及び２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、または（ｃ）配列番号５４、５８、６７、７３、７４、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｄ）配列番号４５、５９、６８、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７及び２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、配列番号４５、５１、５４、５８、５９、６２、６４、６７、６８、７３、７４、７９、７５、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１２１、１９４、１９５、２０２、２０３、２１０、２１１、２１８、２１９、２３７、２２６、２２６、２２７、２３４、２３５、２３８、２３９、２４０、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７及び２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０及び３４２からなる群から選択される配列、ならびに補体調節剤ペプチドを含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはアミノ酸リンカーによって抗体またはその抗原結合性断片に連結されている。いくつかの実施形態では、アミノ酸リンカーは、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は抗原結合性断片を含み、抗原結合性断片はＦｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２またはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物を対象に投与した時に融合タンパク質構築物は対象における代替補体活性を調節する。いくつかの実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性断片、またはＦａｂは、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに結合する。いくつかの実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性断片、またはＦａｂは、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する。いくつかの実施形態では、ドメインはアネキシンコアドメインである。いくつかの実施形態では、アネキシンコアドメインはアルファヘリカルドメインを含む。いくつかの実施形態では、アネキシンコアドメインはカルシウム結合部位及び膜結合部位を含む。いくつかの実施形態では、アネキシンコアドメインは少なくとも１つのアネキシンリピート配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性断片、またはＦａｂは、少なくとも１つのアネキシンリピート配列に結合する。
いくつかの実施形態では、補体関連抗原はリン脂質を含み、抗体もしくはその抗原結合性断片、またはＦａｂは、リン脂質に結合する。いくつかの実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性断片、またはＦａｂは、リン脂質に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、カルジオリピン（ＣＬ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補体関連抗原はＣ３補体タンパク質またはその断片を含み、抗体もしくはその抗原結合性断片、またはＦａｂは、Ｃ３補体タンパク質またはその断片に結合する。いくつかの実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性断片、またはＦａｂは、Ｃ３補体タンパク質またはその断片に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する。いくつかの実施形態では、Ｃ３補体タンパク質断片はＣ３ｄである。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドは補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドは、ＣＲ１タンパク質のドメインＡ、またはドメインＡの少なくとも３つのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）を保持しているその断片を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドが、ＣＲ１タンパク質のドメインＢ、またはドメインＢの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片を含む。
いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＣＲ１タンパク質のドメインＣ、またはドメインＣの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＲ１タンパク質のドメインＤ、またはドメインＤの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドは、ＣＲ１タンパク質のドメインＡの最初の３つのＳＣＲ、ドメインＢの最初の３つのＳＣＲ及びドメインＣの最初の３つのＳＣＲを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲ１タンパク質はヒトＣＲ１タンパク質である。いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドはＣＲ１（１－１０）である。いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドはＣＲ１（１－１７）である。いくつかの実施形態では、ＣＲ１（１－１０）は、配列番号４１もしくは配列番号９１のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲ１（１－１７）は、配列番号４２もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一
であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドは、崩壊促進因子（ＤＡＦ）またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、ＤＡＦはヒトＤＡＦである。
いくつかの実施形態では、ヒトＤＡＦの生理活性断片は、完全長ヒトＤＡＦのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメイン及びＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＤＡＦの生理活性断片は完全長ヒトＤＡＦのＳＣＲ１～４またはＳＣＲ２～４を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＤＡＦの生理活性断片は、配列番号１８４のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＨ因子またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｈ因子はヒトＨ因子である。いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は、配列番号９のアミノ酸２１～２６６、アミノ酸２１～３２０、アミノ酸２１～５０９もしくはアミノ酸１９～１１０６からなる群から選択される一続きのアミノ酸、または当該一続きのアミノ酸と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は、完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～２０、ＳＣＲ１～２、ＳＣＲ２～３、ＳＣＲ３～４、ＳＣＲ４～５、ＳＣＲ５～６、ＳＣＲ６～７、ＳＣＲ７～８、ＳＣＲ８～９、ＳＣＲ９～１０、ＳＣＲ１０～１１、ＳＣＲ１１～１２、ＳＣＲ１２～１３、ＳＣＲ１３～１４、ＳＣＲ１４～１５、ＳＣＲ１５～１６、ＳＣＲ１６～１７、ＳＣＲ１７～１８、ＳＣＲ１９～２０、または任意のＳＣＲ１～２０の組合せを含むショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）の群を１つ以上含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～４を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～５を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＨ因子の生理活性断片は、配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＭＣＰまたはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、ＭＣＰはヒトＭＣＰである。いくつかの実施形態では、ヒトＭＣＰの生理活性断片は完全長ヒトＭＣＰのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＣＰの生理活性断片は完全長ヒトＭＣＰのＳＣＲ３～４を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＣＰの生理活性断片は、配列番号１８７のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。
いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＭａｐ４４またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｍａｐ４４はヒトＭａｐ４４である。いくつかの実施形態では、Ｍａｐ４４は、配列番号１８６のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、補体調節剤ペプチドはＣＤ５９またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ５９はヒトＣＤ５９である。いくつかの実施形態では、ＣＤ５９は、配列番号１８５のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片はヒト抗体またはその抗原結合性断片である。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片はヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
別の実施形態は、融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。別の実施形態は、治療的有効量の医薬組成物を対象に提供することを含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性炎症に罹患している。いくつかの実施形態では、補体媒介性炎症は炎症性線維性疾患を含み、炎症性線維性疾患は、巣状分節性糸球体硬化症、原発性硬化性胆管炎または膜性増殖性糸球体腎炎を含む。いくつかの実施形態では
、対象は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎または尋常性天疱瘡を含む補体媒介性自己免疫疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症を含む補体媒介性腎疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性心血管疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、心血管疾患はアテローム性動脈硬化症または血栓症を含む。いくつかの実施形態では、対象は補体媒介性皮膚疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、乾癬、反対型ざ瘡、紅斑性狼瘡、皮膚小型血管炎、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎及び水疱性類天疱瘡を含む。
いくつかの実施形態では、補体媒介性炎症は、虚血／再灌流障害、熱傷、内毒素血症及び敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、膜性腎炎、膵炎、移植片拒絶反応、超急性異種移植片拒絶反応、習慣性流産、子癇前症、薬物アレルギー、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、Ｘ線造影剤アレルギー、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、インスリン依存型真性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、心筋梗塞、脳卒中、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、血漿浄化、血小板フェレーシス、白血球除去、体外式膜型人工肺、ヘパリン体外ＬＤＬ沈澱、腸炎症、蕁麻疹様及び血管炎、ならびに狼瘡腎炎からなる群から選択される症状または疾患に関連するものである。
いくつかの実施形態では、対象は、虚血再灌流障害、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡腎炎、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型的または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症、溶血・肝酵素上昇・低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、敗血症、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自発性流産、微量免疫血管炎、表皮水疱症、習慣性流産、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再植片に対する血管再生、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸腹部大動脈瘤、川崎病（関節炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）、及びステント留置後の再狭窄、回転粥腫切除術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、デゴス病、ならびに劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）からなる群から選択される症状または疾患に罹患している。
いくつかの実施形態では、対象は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ ＩＩ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、喘息、アミロイドーシス及び血栓性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される症状または疾患に罹患していてもよい。いくつかの実施形態では、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）は非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である。いくつかの実施形態では、対象は、ドルーゼン関連疾患、またはドルーゼンに関係する疾患に罹患していてもよい。いくつかの実施形態では、ドルーゼンに関係する疾患は、アミロイドーシス、弾性線維症、デンスデポジット病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、またはドルーゼンに関係する眼疾患である。
さらなる実施形態は、補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂの配向で並んだドメインＡ及びドメインＢを含む第１ポリペ
プチド、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチドを含み、ドメインＡ及びドメインＥのうちの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されていてもよく、ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり得、ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり得、ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり得る、当該単量体型融合タンパク質構築物を提供する。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドはドメインＡ、ドメインＢ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂの配向で並んでおり、ドメインＲとドメインＡとが結合体化している。いくつかの実施形態では、第２ポリペプチドはドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、ドメインＥとドメインＲとが結合体化している。
別の実施形態は、融合タンパク質構築物であって、補体タンパク質３ｄ（ｃ３ｄ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片、及び２分子の補体調節剤ポリペプチドを含み、補体調節剤ポリペプチドの各分子が、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９及びＨ因子からなる群から選択される補体タンパク質の生理活性断片を含むものであり、補体アッセイでの半数阻害濃度が、抗体を含まないこと以外は同一である対照タンパク質構築物のそれに比べて低い、当該融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドの各分子は抗体の重鎖またはその抗原結合性断片に結合体化されていてもよい。いくつかの実施形態では、補体調節剤ポリペプチドの各分子は重鎖のＣ末端に複合体化していてもよい。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み得、第１ポリペプチドが、配列番号５４、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８８、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号２４３、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８５及び配列番号２８６のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖配列を含み得、第２ポリペプチドは、配列番号５９、配列番号６８、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８４、配列番号８６、配列番号１３５及び配列番号２７のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドは、配列番号５４、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８８、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号２４３、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８５及び配列番号２８６からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸配列を含み得、第２ポリペプチドは、配列番号５９、配列番号６８、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８４、配列番号８６、配列番号１３５及び配列番号２７９からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドの少なくとも２つのアミノ酸配列は同じアミノ酸配列であり得、第２ポリペプチドの少なくとも２つのアミノ酸配列は同じアミノ酸
配列であり得る。いくつかの実施形態では、第１ポリペプチドの少なくとも２つのアミノ酸配列は配列番号２８２または配列番号２８５であり得、第２ポリペプチドの少なくとも２つのアミノ酸配列は配列番号２７９であり得る。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物はリンカーをさらに含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、補体タンパク質はＨ因子またはその生理活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｈ因子またはその生理活性断片は、配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含み得る。
いくつかの実施形態では、補体タンパク質はＣＲ１またはその断片である。いくつかの実施形態では、補体タンパク質は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号９１もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含み得る。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号２７９、配列番号２８２及び配列番号２８５のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含み得る。
別の実施形態は、融合タンパク質構築物であって、補体関連抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含み、抗体が、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含むものであり、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドの各々が、重鎖及び軽鎖を含むものであり；さらに、補体調節剤ポリペプチドの第１分子及び第２分子を含み、第１分子及び第２分子の各々が、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９及びＨ因子からなる群から選択される補体タンパク質の生理活性断片を含むものであり、疾患を有する対象に融合タンパク質構築物を投与した時に、疾患を有する対象からの尿試料のアルブミン対クレアチニン比が、同等の融合タンパク質構築物を投与された
対象からの尿試料のアルブミン対クレアチン比よりも低く、同等の融合タンパク質構築物が、抗体またはその抗原結合性断片を含まないこと以外は同一のものである、当該融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患は補体媒介性腎疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性腎疾患は膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症である。
いくつかの実施形態では、疾患を有する対象からの尿試料のアルブミン対クレアチニン比は（同等の融合タンパク質構築物を投与された対象に比べて）少なくとも約１％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％低くなり得る。
いくつかの実施形態では、配列番号５４、５８、６０、６１、６４、６５、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８０、８１、８２、８５、８７、８８、８９、９８、９９、１１２、１３２、１３３、１３４、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号４５、５９、６８、７７、７９、８４、８６、１３５、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、または配列番号５４、５８、６０、６１、６４、６５、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８０、８１、８２、８５、８７、８８、８９、９８、９９、１１２、１３２、１３３、１３４、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号４５、５９、６８、７７、７９、８４、８６、１３５、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は補体調節剤ポリペプチドをさらに含み得、補体調節剤ポリペプチドは、補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９、Ｈ因子及びその生理活性断片のうちの少なくとも１つを含む。
参照による援用
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、特許出願及びＮＣＢＩ受託番号は、各個の刊行物、特許または特許出願について具体的かつ個別に参照により援用することを示すのと同じ程度に、及びそれらの全体を示すのと同じ程度に、参照により本明細書に援用される。本明細書中で使用される用語と、援用される参考文献の中で定義されている用語との間に対立がある場合、本開示の定義が優先される。
本開示の新規な特徴は別記の特許請求の範囲に詳しく示されている。本開示の特徴及び
利点についてのより良い理解は、本開示の原理が利用されている例示的な実施形態を示した以下の詳細な説明、及びそれらの添付の図面を参照することによって得られるであろう。
標的指向性部分の軽鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な単量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して軽鎖のＮ末端に連結されている。 標的指向性部分の重鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な単量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して重鎖のＮ末端に連結されている。 標的指向性部分の重鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な単量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して重鎖のＣ末端に連結されている。 標的指向性部分の軽鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な単量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して軽鎖のＣ末端に連結されている。 標的指向性部分の重鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して重鎖のＣ末端に連結されている。 標的指向性部分の重鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して重鎖のＮ末端に連結されている。 標的指向性部分の重鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して重鎖のＣ末端に連結されている。 標的指向性部分の重鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して重鎖のＮ末端に連結されている。 標的指向性部分の軽鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して軽鎖のＣ末端に連結されている。 標的指向性部分の軽鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して軽鎖のＮ末端に連結されている。 標的指向性部分の軽鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して軽鎖のＮ末端に連結されている。 標的指向性部分の軽鎖と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を示す。補体調節剤ポリペプチドはリンカーを介して軽鎖のＣ末端に連結されている。 標的指向性部分のＦｃ領域のＮ末端と補体調節剤ポリペプチドとの間にリンケージを含む本開示の例示的な融合タンパク質構築物を示す。 本開示のＣ２－補体調節剤融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。 本開示の抗Ｃ３ｄ－補体調節剤融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。 本開示の抗Ｃ３ｄ補体調節剤融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。 本開示の抗Ｃ３ｄ補体調節剤融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。 本開示の抗Ｃ３ｄ補体調節剤融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。 ポリペプチドリンカーを介して重鎖のＣ末端に連結された２つの異なる補体調節剤ポリペプチドを含む四価ヘテロ二量体である本開示の例示的な融合タンパク質構築物を示す。 ＰＥＧｐｅｒＭＡＰ（登録商標）線状エピトープマッピング、及びＣ３ｄｇ延長型に対する５つのマウスＩｇＧ１抗体からの結果を示す。線状Ｃ３ｄエピトープはＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴ技術（ＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴ ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて決定した。１つのアミノ酸によって相殺された、Ｃ３ｄｇ一次配列に由来する長さ１５アミノ酸のペプチドを、ＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴマイクロアレイ上に２反復で合成した。続いてその後、アレイを抗体（例えば、３ｄ８ｂ、３ｄ９ａ、３ｄ２９）と共にインキュベートし、二次ＤｙＬｉｇｈｔ６８０色素標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体で染色した。ＬＩ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ撮像システムを使用してマイクロアレイを読み取り、ＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴによって解析した。 例示的な抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ２９によるＣ３ｄｇのＣ末端上のエピトープの認識を示す。グラフのｘ軸上には配列番号３０１～３４１が出現順にそれぞれ開示されており、配列番号２９９として配列「ＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ」が開示されている。 例示的な抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ８ｂによるＣ３ｄｇのＣ末端上のエピトープの認識を示す。グラフのｘ軸上には配列番号３０１～３４１が出現順にそれぞれ開示されており、配列番号２９９として配列「ＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ」が開示されている。 例示的な抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ９ａによるＣ３ｄｇのＣ末端上のエピトープの認識を示す。グラフのｘ軸上には配列番号３０１～３４１が出現順にそれぞれ開示されており、配列番号２９９として配列「ＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ」が開示されている。 様々な濃度で試験された、線状エピトープに結合しなかった陰性対照抗Ｃ３ｄ抗体を使用したエピトープマッピングを示す。グラフのｘ軸上には配列番号３０１～３４１が出現順にそれぞれ開示されている。 様々な濃度で試験された、陰性対照抗Ｃ４ｄ抗体を使用したエピトープマッピングを示す。グラフのｘ軸上には配列番号３０１～３４１が出現順にそれぞれ開示されている。 Ａ～Ｌは、本開示のＣ２－補体調節剤（ＣＲ１）融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。Ａは、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的なＣ２－ｓｃＦｖを含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチドは例示的なＣ２－ｓｃＦｖの軽鎖可変ドメインのＣ末端に連結されている。Ｂは、Ｃｒｒｙポリペプチド及び例示的なＣ２－ｓｃＦｖを含む融合タンパク質構築物を示し、Ｃｒｒｙポリペプチドは例示的なＣ２－ｓｃＦｖの軽鎖可変ドメインのＣ末端に連結されている。Ｃは、Ｃｒｒｙポリペプチド及び例示的なＣ２－Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、Ｃｒｒｙポリペプチドは例示的なＣ２－Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｄは、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的なＣ２－Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチドは例示的なＣ２－Ｆａｂの重鎖のＮ末端に連結されている。Ｅは、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的なＣ２－Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１０）は例示的なＣ２－Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｆは、ＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び例示的なＣ２－Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１７）ポリペプチドは例示的なＣ２－Ｆａｂの重鎖のＮ末端に連結されている。Ｇは、ＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び例示的なＣ２－Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１７）ポリペプチドは例示的なＣ２－Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｈは、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的な完全長Ｃ２抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１０）は例示的な完全長Ｃ２抗体の重鎖のＣ末端に連結されており、融合タンパク質構築物はノブ・イントゥ・ホールヘテロ二量体抗体構築物を含む。Ｉは、２つのＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的な完全長Ｃ２抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長Ｃ２抗体の各重鎖の各Ｃ末端が単一のＣＲ１（１０）ポリペプチドに連結されており、融合タンパク質構築物はノブ・イントゥ・ホールヘテロ二量体抗体構築物を含む。Ｊは、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチド、ならびに可変重鎖領域、可変軽鎖領域及び定常領域を含んだ例示的なＣ２抗体断片を含む、融合タンパク質構築物を示し、単一のＣＲ１（１０）ポリペプチドは例示的なＣ２抗体断片のＣＨ２－ＣＨ３定常領域のＮ末端に連結されている。Ｋは、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的な完全長Ｃ２抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、単一のＣＲ１（１０）ポリペプチドは例示的な完全長Ｃ２抗体の軽鎖の１つのＮ末端に連結されている。Ｌは、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的な完全長Ｃ２抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、単一のＣＲ１（１０）ポリペプチドは例示的な完全長Ｃ２抗体の重鎖の１つのＮ末端に連結されている。 Ａ～Ｅは、本開示の抗Ｃ３ｄ（３ｄ２９）－補体調節剤（ＣＲ１またはＨ因子）融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。Ａは、Ｃｒｒｙポリペプチド及び例示的抗Ｃ３ｄ－Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、Ｃｒｒｙポリペプチドは例示的抗Ｃ３ｄ－Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｂは、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチドは例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｃは、Ｈ因子及び例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、Ｈ因子は例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｄは、単一のＨ因子ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、単一のＨ因子ポリペプチドは例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体の重鎖のＣ末端に連結されている。Ｅは、２つの単一のＨ因子ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体の各重鎖のＣ末端は単一のＨ因子ポリペプチドに連結されている。 Ａ～Ｈは、本開示の抗Ｃ３ｄ（３ｄ８ｂ）－補体調節剤（ＣＲ１またはＨ因子）融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。Ａは、Ｃｒｒｙポリペプチド及び例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、Ｃｒｒｙは例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｂは、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、ＣＲ１（１－１０）ポリペプチドは例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｃは、Ｈ因子ポリペプチド及び例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含む融合タンパク質構築物を示し、Ｈ因子ポリペプチドは例示的抗Ｃ３ｄ Ｆａｂの重鎖のＣ末端に連結されている。Ｄは、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチドは例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体の軽鎖の１つのＣ末端に連結されている。Ｅは、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチドは例示的な完全長抗体の重鎖の１つのＣ末端に連結されている。Ｆは、２つのＣＲ１（１－１０）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体の各重鎖のＣ末端は単一のＣＲ１（１－１０）ポリペプチドに連結されている。Ｇは、単一のＨ因子ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、単一のＨ因子ポリペプチドは例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体の重鎖のＣ末端に連結されている。Ｈは、２つのＨ因子ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ抗体の各重鎖のＣ末端は単一のＨ因子ポリペプチドに連結されている。 Ａ～Ｃは、本開示の抗Ｃ３ｄ（３ｄ８ｂ）－補体調節剤（Ｈ因子）融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。Ａは、ｆＨ１－５－３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１を示す（補体調節剤はリンカーを介して重鎖のＮ末端に連結されている）。Ｂは、３ｄ８ｂカッパ軽鎖－ｆＨ１－５を示す（補体調節剤はリンカーを介して軽鎖のＣ末端に連結されている）。Ｃは、ｆＨ１－５－３ｄ８ｂカッパ軽鎖を示す（補体調節剤はリンカーを介して軽鎖のＮ末端に連結されている）。 本開示のＩｇＧ１－補体調節剤（Ｈ因子）融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示し、補体調節剤（Ｈ因子）はリンカーを介してＩｇＧ１のヒンジ領域に連結されている。 Ａ～Ｆは、本開示の抗Ｃ３ｄ（３ｄ８ｂ）－補体調節剤（ＣＲ１ １－１７）融合タンパク質構築物の例示的なデザインを示す。Ａは、１つのＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ８ｂの例示的Ｆａｂ断片を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的Ｆａｂ断片の重鎖のＣ末端は単一のＣＲ１（１－１７）ポリペプチドに連結されている。Ｂは、１つのＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体の重鎖の１つのＣ末端は単一のＣＲ１（１－１７）ポリペプチドに連結されている。Ｃは、２つのＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体の各重鎖のＣ末端は単一のＣＲ１（１－１７）ポリペプチドに連結されている。Ｄは、２つのＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体の各軽鎖のＣ末端は単一のＣＲ１（１－１７）ポリペプチドに連結されている。Ｅは、２つのＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体の各重鎖のＮ末端は単一のＣＲ１（１－１７）ポリペプチドに連結されている。Ｆは、２つのＣＲ１（１－１７）ポリペプチド及び例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体を含む融合タンパク質構築物を示し、例示的な完全長抗Ｃ３ｄ ３ｄ８ｂ抗体の各軽鎖のＮ末端は単一のＣＲ１（１－１７）ポリペプチドに連結されている。 Ａ～Ｂは、Ｃ３陽性染色の定量が総糸球体面積に対する百分率（ＩｍａｇｅＪソフトウェア解析）または半定量的スコアリングとして表されることを示す。Ａは、免疫蛍光（ＩＦ）によって測定された、採取した腎臓における糸球体Ｃ３沈着物の染色を示す。Ｂは、採取された肝臓のＣ３沈着物をＩＦを用いて示す。 Ａ～Ｂは、Ｃ３陽性染色の定量が総糸球体面積に対する百分率（ＩｍａｇｅＪソフトウェア解析）または半定量的スコアリングとして表されることを示す。Ａは、ＩＦによって測定された、採取した腎臓における糸球体Ｃ３沈着物の染色を示す。Ｂは、採取された肝臓のＣ３沈着物をＩＦを用いて示す。 Ｂａｌｂ／ｃマウスの梗塞体積のパーセントを示す。 試験の８日目と２２日目との間でのアドリアマイシン損傷マウスの尿アルブミン：クレアチニン比（ｕＡＣＲ）の差分を示す。８日目は処置前であり、２２日目は補体阻害剤の投薬から（処置から）１２日後を表す。
本開示は、抗体またはその抗原結合性断片及び２分子の補体調節剤ポリペプチドを含む融合タンパク質構築物を提供する。抗体またはその抗原結合性断片は補体タンパク質に特異的に結合することができる。補体タンパク質は、例えば、補体タンパク質３ｄ（ｃ３ｄ）であり得る。ある場合には、補体調節剤ポリペプチドの分子は、少なくとも、補体タンパク質の生理活性断片を含み得る。補体タンパク質は、例えば、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９またはＨ因子であり得る。ある場合には、融合タンパク質構築物の（例えば補体アッセイに基づく）半数阻害濃度は、抗体を含まないこと以外は同一である対照タンパク質構築物のそれに比べて低い。ある場合には、補体調節剤ポリペプチドの分子は、抗体またはその抗原結合性断片の重鎖に結合体化されていてもよい。ある場合には、補体調節剤ポリペプチドの分子は、抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖に結合体化されていてもよい。ある場合には、補体調節剤ポリペプチドの分子は、重鎖及び／または軽鎖のＣ末端に結合体化されている。ある場合には、補体調節剤ポリペプチドの分子は、重鎖及び／または軽鎖のＮ末端に結合体化されている。
本開示は、補体関連抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに補体調節剤ポリペプチドの第１分子及び第２分子を含む、融合タンパク質構築物を提供する。ある場合には、抗体は第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み得る。ある場合には、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドは各々、重鎖及び軽鎖を含み得る。ある場合には、第１分子及び第２分子は各々、補体タンパク質の生理活性断片を含み得る。補体タンパク質は、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９またはＨ因子であり得る。ある場合には、対象からの生体試料においてアルブミン対クレアチン比が測定され得る。ある場合には、アルブミン対クレアチン比は、本開示の融合タンパク質構築物を投与した後の、または同等の融合タンパク質構築物を投与した後のある時点において決定される。ある場合には、同じ対象または別の対象からの２つ以上の生体試料の間でアルブミン対クレアチン比を比較する。ある場合には、生物学的試料は尿試料である。ある場合には、対象は、本開示に開示される疾患を有する。ある場合には、対象は疾患を有していない。ある場合には、本開示の融合タンパク質構築物を投与した後の疾患（例えば腎疾患）を有する対象からの尿試料のアルブミン対クレアチニン比は、同等の融合タンパク質構築物を投与された対象からの尿試料のアルブミン対クレアチン比よりも低い。ある場合には、同等の融合タンパク質構築物は、抗体またはその抗原結合性断片を含まないこと以外は本開示の融合タンパク質構築物と同一である。
本開示は、互いに融合した少なくとも２つの成分：（ｉ）補体関連抗原に結合する標的指向性部分、及び（ｉｉ）補体調節剤を含む、融合タンパク質構築物を提供する。構築物の成分は共有結合または非共有結合の相互作用によって互いに融合し得る。融合構築物タンパク質は、標的、条件及び望まれる補体調節剤の量に応じてその標的結合価数を最適化し適合させるように操作されたものであり得る。例えば、融合タンパク質構築物は、二価、三価または四価として設計され得、各価数は標的結合成分または補体調節剤に関係し得る。価数を用いて融合タンパク質構築物を表現する場合、それは、各成分の価数の合計である。ある場合には、標的指向性部分は二価であり得る一方、補体調節剤は一価であり、結果として三価融合タンパク質構築物となる。他の特定の例では、標的指向性部分は一価または二価であり得る一方、補体調節剤は二価であり得、結果としてそれぞれ三価または四価融合構築物となる。
加えて、融合タンパク質構築物中の標的指向性部分は、１つより多くの抗原に特異的に結合し得、それによって融合タンパク質構築物は、二重特異性、三重特異性または多重特異性分子となり得る。本開示の融合タンパク質構築物は、その向上した特異性及び増加した価数を装備して複数の標的に結合することができる。特定の例では、融合タンパク質構築物は、その向上した安定性、低い凝集性、薬物動態特性及び生物学的特性、またはその任意の組合せによって、付加的な有益な特性、例えば生産及び医薬組成物に対する適合性を有し得る。
標的指向性部分は、１つ以上の補体関連抗原、例えば、補体活性化に関連する部位またはその近傍で局所的に提示される抗原に特異的に結合することができる抗体またはその抗原結合性断片であり得る。標的指向性部分の例は、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに対して特異的な抗体またはその抗原結合性断片を含み得る。あるいは、標的指向性部分は、リン脂質に対して特異的な抗体またはその抗原結合性断片を含み得る。標的指向性部分は、補体タンパク質、例えば、補体活性化に関連するＣ３の断片、例えば、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄ及びＣ３ｄｇに対して特異的な抗体またはその抗原結合性断片を含み得る。標的指向性部分が、以下の標的の任意の組合せに対して特異的な二重特異性または三重特異性抗体またはその抗原結合性断片であるということもあり得る：哺乳動物アネキシンタンパク質のドメイン、リン脂質、及び補体タンパク質、例えばＣ３の断片、例えば、Ｃ３ｄ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｄｇ、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｃまたはＣ３ｆ。加えて
、多価、例えば、三価、四価である標的指向性部分を本明細書に記載の融合タンパク質構築物の一部とすることも企図する。
融合タンパク質構築物のいくつかの例は、三価二重特異性であり得、（ｉ）二価抗体またはその抗原結合性断片（例えば、抗体Ｆａｂ領域）、（ｉｉ）抗体Ｆｃドメイン、及び（ｉｉｉ）上記抗体もしくはその抗原結合性断片または上記Ｆｃドメインに融合した補体調節剤を含む。二価抗体またはその抗原結合性断片は、三価二重特異性融合タンパク質構築物の標的指向性部分であり得、２つの標的分子、例えば、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメイン（例えば、アネキシンＩＶ、アネキシン－２）、リン脂質、補体タンパク質または補体タンパク質の断片（例えば、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｄｇ、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｃまたはＣ３ｆ）に結合し得る。三価二重特異性融合タンパク質構築物の補体調節剤は、補体活性化の阻害剤であり得る。三価二重特異性融合タンパク質構築物のさらなる変異体は、ａ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第１ポリペプチド単量体を含み、上記ドメインが、穴（「ホール」ともいう）をもたらす少なくとも１つのアミノ酸修飾を有するものであり；ｂ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第２ポリペプチド単量体を含み、上記ドメインが、突起部（「ノブ」ともいう）をもたらす少なくとも１つのアミノ酸修飾を有するものであり；それによって上記第１及び第２ポリペプチド単量体のヘテロ二量体化の際に上記ノブが上記ホールと相互作用するようになっており；上記第１及び第２ポリペプチドのうちの１つがさらに補体調節剤に融合している、二重特異性三価ヘテロ二量体ポリペプチド構築物を含み得る。
別の例では、融合タンパク質構築物は、補体活性を調節するための四価構築物であって（ｉ）二価抗体またはその抗原結合性断片及び（ｉｉ）２つの補体調節剤を含む当該四価構築物を含む。四価融合構築物の二価抗体は、完全長二価抗体、またはその抗原結合性断片、例えば可変領域断片または二価一本鎖可変断片であり得る。２つの補体調節剤は、同じタンパク質または異なるものであり得、二重特異性四価または三重特異性四価融合タンパク質構築物を形成し得る。他の例では、融合タンパク質構築物は単量体であり、ホモ二量体構築物を形成する際に起こるジスルフィド結合を排除する１つ以上のアミノ酸修飾を含む。
抗体は４つのポリペプチドからなる：２本の重鎖及び２本の軽鎖。抗体の抗原結合性部分は、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び重鎖可変ドメイン（ＶＨ）によって形成される。これらのドメインの一方の端部では６つのループが、相補性決定領域（ＣＤＲ）ともいう抗原結合部位を形成する。３つのＣＤＲはＶＨドメイン（Ｈ１、Ｈ２及びＨ３）上に位置し、その他３つはＶＬドメイン（Ｌ１、Ｌ２及びＬ３）上にある。Ｂ細胞発達中に、Ｖ（Ｄ）Ｊ遺伝子再構成として知られる体細胞組換えによって固有の免疫グロブリン領域が形成される。免疫グロブリン重鎖または軽鎖の可変領域は、異なる遺伝子セグメントにコードされる。重鎖は、可変（Ｖ）、多様性（Ｄ）及び結合（Ｊ）セグメントと呼ばれる３つのセグメントにコードされる一方、軽鎖可変部は、２つだけのセグメントＶ及びＪによって形成される。ゲノム中に存在するＶ、Ｄ及びＪセグメントの複数のコピーの１つの間での組換えによって多数の抗体パラトープ（本明細書中では抗原結合部位ともいう）が生成され得る。ＶセグメントはＣＤＲ１及びＣＤＲ２をコードするが、ＣＤＲ３は組換え事象によって生成する。免疫応答の過程で、体細胞超突然変異（ＳＨＭ）と呼ばれるプロセスによってさらなる多様性が抗原結合性部位に導入される。このプロセスの間、重軽鎖の可変遺伝子、詳しくはＣＤＲをコードする領域に点突然変異が導入される。この付加的な可変性は、同族抗原に対する向上した親和性を有する抗体変異体が発現するＢ細胞の選択及び増殖を可能にする。大多数の免疫グロブリンは、２つの同一の重鎖ポリペプチド及び２つの同一の軽鎖ポリペプチドからなるため、両方のアームに同じ特異性を保有している二価の単一特異性分子である。しかしながら、ハイブリドーマ技術の開発中の非常に早いうちから、２つのハイブリドーマの間での融合事象によってハイブリッドハイブリドーマが作
出され得ることが認識されていた（例えば、Ｍ．Ｒ．Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ １９８６；１２１：２１０－２２８を参照されたい）。これらの「クアドローマ」は、２本の異なる重鎖及び２本の異なる軽鎖を発現させ、それゆえ、重軽鎖のランダムな対形成に起因する多種多様な抗体種を生む。これらの異なる種の中でも、二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）は、各アーム上に異なる特異性を保有して生成する。もう１つの天然に存在する例外は、そのアイソタイプのヒンジ領域によって媒介される安定性のより低い二量体化ゆえに重鎖交換を受けることがあるＩｇＧ４アイソタイプの免疫グロブリンである（例えば、ｖａｎ ｄｅｒ Ｎｅｕｔ Ｋｏｌｆｓｃｈｏｔｅｎ Ｍ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００７ ３１７（５８４４）：１５５４－７を参照されたい）。この交換は生体内で起こるようであるが、その生物学的重要性は不明なままである。モノクローナル抗体は、ヒト疾患のいくつかの分野において治療介入のための成功した魅力的な部類の分子として出現した。しかしながら、単一のタンパク質を標的とするまたは中和することが必ずしも特定の疾患における有効性の獲得に十分であるとは限らず、これがモノクローナル抗体の治療的用途を制限している。複数の適応症において生体系の１つの構成要素を中和することが有効性の獲得に十分ではないことが次第に明らかになってきている。この問題に対する１つの解決策は、いくつかのモノクローナル抗体の共投与である。しかしながら、この手法は、併用される抗体が個別に先に承認されていない場合、規制面によって複雑化する。しかも、併用手法は製造の観点から高コストでもある。したがって、単一の分子で複数の抗原を標的とすることを可能にする抗体及び治療薬が必要とされている。
本開示は、少なくとも二価、三価及び四価融合タンパク質構築物を含むものであり、補体系に関連する疾患、障害または症状に対処する向上した治療能力を有する分子を提供する。
補体調節剤
補体系は体液性免疫及び自然免疫の主要なエフェクターである。補体系は、補体活性化の３つの独立した経路を有する：古典経路、代替経路及びレクチン経路。これら３つの経路はどれも、開始事象に関しては異なっているが、３つの経路は全て、補体成分Ｃ３の切断に収束する。補体系の活性の鍵となるのは、血清タンパク質に由来するプロセシングされたタンパク質断片である補体Ｃ３及び／またはＣ４と、補体活性化の組織部位との、共有結合による結合である。この独特な特性はＣ３にチオエステル結合が存在しているためであり、それはＣ３活性化中に切断されるとＣ３をＣ３ｂと呼称される形態に変換し、これが後にエステルまたはアミド結合を利用して細胞及び組織結合分子と繋がり得る。Ｃ３ｂが共有結合で結合した時点でそれは速やかにｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ及びＣ３ｄ形態にプロセシングされ、これらの各々は標的組織部位に共有結合で結合したままとなる。このプロセスは、当該組織を炎症性損傷または他の補体に関係するプロセスが進行中であるものとして「標示すること」をもたらす。
補体は、３つの経路：古典、レクチン及び代替経路のいずれかによって活性化され得る。古典経路は、補体系タンパク質Ｃ１ｑが抗原－抗体複合体、ペントラキシンまたはアポトーシス細胞に結合することによって活性化される。ペントラキシンとしては、Ｃ反応性タンパク質及び血清アミロイドＰ成分が挙げられる。レクチン経路は、炭水化物がマンノース結合性レクチンに結合すること、またはフィコリンもしくはコレクチンが炭水化物もしくはアセチル化分子に結合することによって開始される。
代替経路は、補体阻害剤の発現も含有もない病原体の表面上で活性化される。これは、立体配座が変化したＣ３とＢ因子との相互作用を伴って自発的に起こるＣ３の「ティックオーバー」と称されるプロセスの結果として生じるものであり、病原体上または他の表面上での活性型Ｃ３ｂの固定をもたらす。代替経路は、特定の抗体が内在調節機序をＩｇＡ
含有免疫複合体によって遮断した場合または補体調節タンパク質の発現が減少した場合にも開始され得る。加えて、代替経路は、古典もしくはレクチン経路を介してまたは当然ながらティックオーバープロセス自体によって標的上に沈着したＣ３ｂがＢ因子に結合した場合に、「増幅ループ」と呼ばれる機序によって活性化される。Ｍｕｌｌｅｒ－Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：３２１を参照されたい。例えば、Ｈｏｌｅｒｓと同僚らは、初回の補体活性化に続いて炎症細胞が動員された時に局所損傷部位で代替経路が増幅されることを示した。Ｇｉｒａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１２：１６４４を参照されたい。次いで、補体を固定する損傷細胞のさらなる発生か代替経路成分の局所的合成かのどちらかを伴う機序によって、あるいはそれよりもあり得ることとして、予め形成されたＣ３及びプロペルディンを保有する浸潤性炎症細胞がその部位で特異的に活性化を大幅に増大させるために、代替経路による劇的な補体増幅が起こる。
代替経路増幅は、循環しているＢ因子が活性型Ｃ３ｂに結合した時に開始される。次いで、この複合体は、循環しているＤ因子によって切断されて、酵素活性Ｃ３変換酵素複合体であるＣ３ｂＢｂを生成する。Ｃ３ｂＢｂはさらなるＣ３を切断してＣ３ｂを生成し、これが炎症を促し、さらには活性化プロセスをよりいっそう増幅し、正のフィードバックループを生み出す。Ｈ因子は、ティックオーバー機序での立体配座が変化したＣ３及び増幅ループでのＣ３ｂに対する結合に関してＢ因子と競合する代替補体経路活性化及び開始の機序の肝要な調節剤（阻害剤）である。Ｈ因子に対するＣ３ｂの結合は、Ｉ因子によってＣ３ｂが分解されて不活性形態ｉＣ３ｂ（Ｃ３ｂｉとも呼称される）になることにもつながり、かくして補体活性化にさらなる抑制を掛ける。Ｈ因子は、およそ４００超～６００μｇ／ｍｌの血漿中濃度で循環しながら流体相において補体を調節するが、細胞に対するその結合は、負に帯電した表面の存在、及び固定されたＣ３ｂ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇまたはＣ３ｄによって増強される調節された現象である。Ｊｏｚｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．（２００４）１９：２５１－２５８を参照されたい。
補体活性化、Ｃ３断片固定及び補体媒介性炎症は、多くの疾患の病因及び進行に関与する。補体活性化の下方制御は、例えば全身性紅斑性狼瘡及び糸球体腎炎（Ｙ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９６）９３：８５６３－８５６８）、関節リウマチ（Ｙ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９５）９２：８９５５－８９５９）、心肺バイパス及び血液透析（Ｃ．Ｓ．Ｒｉｎｄｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９５）９６：１５６４－１５７２）、臓器移植における超急性拒絶反応（Ｔ．Ｊ．Ｋｒｏｓｈｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９５）６０：１１９４－１２０２）、心筋梗塞（Ｊ．Ｗ．Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３）１５０：１０５５－１０６４、Ｈ．Ｆ．Ｗｅｉｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９：１４６－１５１）、虚血／再灌流障害（Ｅ．Ａ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９５）２６８：Ｈ４４８－Ｈ４５７）、抗体媒介性同種移植片拒絶反応、例えば腎臓におけるもの（Ｊ．Ｂ．Ｃｏｌｖｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．（２００７）１８（４）：１０４６－５６）、ならびに成人呼吸窮迫症候群（Ｒ．Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９２）１４９：１７４４－１７５０）を含めたいくつかの疾患の治療において有効であることが動物モデル及び生体外試験において示されている。しかも、熱傷、重度喘息、アナフィラキシーショック、腸炎症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、膜性増殖性糸球体腎炎、非典型溶血性尿毒症症候群、シェーグレン症候群、腎臓及び肺の虚血／再灌流ならびに他の臓器特異的炎症性障害を含むがこれらに限定されない他の炎症性症状及び自己免疫性／免疫複合体疾患も、補体活性化に密接に関連している（Ｂ．Ｐ．Ｍｏｒｇａｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９４）２４：２１９－２２８）。現在のところ、局所組織Ｃ３活性化及び炎症性
損傷が起こる全ての疾患の発病及び損傷に補体活性化が必須であるか否かは不明であるが、それにもかかわらず、Ｃ３断片固定は関連事象として頻繁に見つかっている。
代替経路活性化を制御する内在性膜結合タンパク質は、崩壊促進因子（ＤＡＦ／ＣＤ５５）、膜補助因子タンパク質（ＭＣＰ／ＣＤ４６）及び補体受容体１（ＣＲ１）である。代替経路活性化を制御する他の内在性タンパク質としては、流体相及び組織表面において代替経路活性化を調節する１５５ｋＤａの循環糖タンパク質であるＨ因子が挙げられる。Ｊ．Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）４４：１２３－１３２を参照されたい。制御されない代替経路活性化は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ ＩＩ）、喘息及び腎臓虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害を含めた多様な疾患群の発病に関係かあるとされている。Ｊ．Ｍ．Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７６：１３０５－１３１０を参照されたい。代替経路による宿主組織に対する損傷は、標的組織による代替経路の不十分な局所制御を示唆している。実際、ＣＲＰにおける突然変異がａＨＵＳ（Ｍ．Ｃ．Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００７）２０４：１２４９－１２５６）及びＭＰＧＮ ＩＩ（ＲＪ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．（２００７）１８：２４４７－２４５６）の強いリスク要因であること、ならびに循環している代替経路の調節剤であるＨ因子における機能的多型性がＡＭＤの進展に関連していること（Ｒ．Ｊ．Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）３０８：３８５－３８９、Ａ．Ｏ．Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）３０８：４２１－４２４、Ｊ．Ｌ．Ｈａｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）３０８：４１９－４２１、Ｇ．Ｓ．Ｈａｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
ＵＳＡ（２００５）１０２：７２２７－７２３２）が近年の研究によって実証された。
虚血性急性腎損傷（ＡＫＩ）は、齧歯動物（Ｊ．Ｍ．Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）１７０：１５１７－１５２３、Ｊ．Ｍ．Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．（２００６）１７：７０７－７１５）及びヒト（Ｊ．Ｍ．Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．（２００５）６７：５２４－５３０）において、損傷した尿細管細胞の側底面での代替経路の活性化に関連がある。マウスにおいて補体受容体１に関係する遺伝子／タンパク質ｙ（Ｃｒｒｙ、ヒトＭＣＰ及びＣＲ１の齧歯動物類縁体）が、近位尿細管上皮細胞によって発現する唯一のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）であること、及び虚血／再灌流が表面におけるこのタンパク質の発現の減少を引き起こすことが見出されている。Ｊ．Ｍ．Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００６）１１６：３５７－３６８を参照されたい。Ｃｒｒｙが先天的に欠損しているマウス（Ｃｒｒｙ＋／－）は野生型対照よりも虚血性急性腎不全（Ｉｄ．）に対する感受性が高く、この表面での代替経路の制御における側底Ｃｒｒｙの重要性を際立たせている。ＣＲＰにおける多型性または突然変異がヒトにおけるＡＫＩの進展のリスクの上昇をもたらし得るか否かについては未だ分かっていない。それにもかかわらず、表面Ｃｒｒｙが減少した状況での代替経路の制御されない活性化は、低酸素の尿細管上皮細胞の表面に対する循環しているＨ因子の保護能力が制限されていることを示唆している。
Ｈ因子は高濃度（４００超～６００μｇ／ｍｌ）で循環しており、代替補体経路の強力な阻害剤である。Ｊ．Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）４４：１２３－１３２を参照されたい。しかしながら、細胞表面でのＨ因子による代替経路阻害は、それが適切にその表面に結合することを必要とする。Ｈ因子タンパク質中のいくつかの領域は、アニオン性表面、例えば、ヘパリン硫酸またはシアル酸に富む表面、及び表面上のＣ３ｂに結合する。Ｓ．Ｍｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９０）８７：３９８２－３９８６、Ｍ．Ｋ
．Ｐａｎｇｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４：４７４２－４７５１を参照されたい。特定の表面における代替経路の活性化は、その表面に対するＨ因子の親和性によって強く影響を受ける。それぞれＡＭＤ及びａＨＵＳに関連する多型性及び突然変異には、Ｈ因子の補体調節領域ではなくアニオン性表面結合に必要とされる領域が関与していることが最も多い。Ｍ．Ｃ．Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００７）２０４：１２４９－１２５６、Ａ．Ｐ．Ｓｊｏｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００７）２８２：１０８９４－１０９００を参照されたい。このように、特定の組織または細胞種はそれらの表面における代替経路活性化を調節するためにＨ因子を必要とする。Ｈ因子タンパク質の異なる結合領域がそれらの組織または細胞種における補体調節に必要とされ得る。ある場合には、特定の組織の表面に対するＨ因子の結合が他のタンパク質によって影響を受けることがある。Ｈ因子の推定上の組織特異的結合パートナーの特定は、異なる組織において代替補体経路の活性を調節、つまり刺激または阻害するための潜在的な機序を提供する可能性がある。
かくして、本開示の補体調節剤は、補体調節剤タンパク質または補体調節剤ポリペプチド（例えば、補体阻害剤ポリペプチド）、例えば、膜補助因子タンパク質（ＭＣＰ）（配列番号１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ１５５２９）、崩壊促進因子（ＤＡＦ）、ＣＤ５９、Ｃｒｒｙ、ＣＲ１、ＣＲ２、Ｈ因子、またはその変異体、またはその断片などであり得る。さらなる補体調節剤には、抗Ｃ５抗体、エクリズマブ、ペキセリズマブ、抗Ｃ３ｂ抗体、抗Ｃ６抗体、抗Ｃ７抗体、抗Ｃ８抗体、抗Ｃ９抗体、抗Ｂ因子抗体、抗ＭＡＳＰ抗体、抗Ｄ因子抗体、及び抗プロペルディン抗体、抗ＭＢＬ抗体、Ｉ因子、線状ペプチド、環状ペプチド、コンプスタチンまたはその類縁体、Ｎ－アセチルアスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧＡ）、ならびに上記のいずれかの生理活性断片が含まれ得る。場合によっては、補体阻害剤は、ヒト補体阻害剤（例えば、ヒトＭＣＰ、ヒトＤＡＦ、ヒトＣＤ５９、ヒトＣＲ１、ヒトＨ因子、ヒトＭａｐ４４、ヒトＭａｐ１９、またはヒトに由来する別の補体阻害剤）であり得る。さらなる例において、補体阻害剤は、哺乳動物補体阻害剤（例えば、マウスＤＡＦ、マウスＣＤ５９（アイソフォームＡとしても知られる）、マウスＣＤ５９アイソフォームＢ、マウスＣｒｒｙ、マウスＨ因子、マウスＭａｐ４４、マウスＭａｐ１９、またはマウスに由来する別の補体阻害剤であり得る。このように、ポリペプチドは、ヒトポリペプチドであってもよく、または非ヒト種のポリペプチドであってもよい。例えば、補体調節剤ポリペプチドは、非ヒト霊長類（例えば、オランウータン、チンパンジー、アカゲザル、ゴリラ、キツネザルまたはテナガザル）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、または齧歯動物（例えば、マウス、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、モルモットまたはラット）からのものであり得る。
融合タンパク質構築物の補体調節剤は、変異型補体調節剤であり得る。変異型補体調節剤ポリペプチドは、対応する野生型配列と比較して１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型配列と比較して５９個以下、５８個、５７個、５６個、５５個、５４個、５３個、５２個、５１個、５０個、４９個、４８個、４７個、４６個、４５個、４４個、４３個、４２個、４１個、４０個、３９個、３８個、３７個、３６個、３５個、３４個、３３個、３２個、３１個、３０個、２９個、２８個、２７個、２６個、２５個、２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個または１個のアミノ酸置換）を含有し得る。アミノ酸置換は、保存的なもの、非保存的なもの、または両方の混合であり得る。変異型ポリペプチドは、いくつかの実施形態では、１つ以上の欠失もしくは付加、または１つ以上の欠失、付加及び置換の組合せを含有し得る。いくつかの例では、変異型補体調節剤ポリペプチドは、ポリペプチドのアミノ酸１００個あたり１個以上のアミノ酸の欠失、付加または置換を含有し得る。補体調節剤ポリペプチドがショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）を含むいくつかの例では、変異型ポリペプチドは、
補体調節剤ポリペプチドＳＣＲの中に置換、欠失または付加を全く含有していないものであり得る。
変異型補体調節剤ポリペプチドは、対応する野生型アミノ酸配列と少なくとも７０（例えば、少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９）％同一であるアミノ酸配列を含み得る。本明細書に記載の補体調節剤ポリペプチドまたは変異型ポリペプチドの機能性断片は、完全長ポリペプチドよりも短い。変異型補体調節剤ポリペプチドは、本明細書中で特定される補体調節剤ポリペプチドの１つ以上の機能性（生理活性）断片またはドメインと少なくとも９０％、９５％または９８％同一であるアミノ酸配列を含み得る。変異型ポリペプチド、及び野生型タンパク質または変異体の機能性断片は、対応する野生型ポリペプチドの補体調節活性の少なくとも５０（例えば、少なくとも５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９）％を保持する。
変異型補体調節剤ポリペプチド、または補体調節剤ポリペプチドの機能性断片は、補体活性を調節する能力が、対応する野生型タンパク質に対して１００％を上回り得る。補体活性を検出及び／または定量する方法は当技術分野で知られており本明細書に記載されている。
本開示において補体調節剤として有用な配列の他の例としては、補体に関係する以下のタンパク質のうちの１つ以上に由来する１つ以上のショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインが挙げられる：Ｈ因子、補体受容体１、補体受容体２、Ｂ因子、ＤＡＦなど。ある場合には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７個のＳＣＲ領域が本明細書に記載の補体調節剤に組み込まれる。補体調節剤ポリペプチドが「膜補助因子タンパク質」、「ＭＣＰ」または「ＣＤ４６」を含むいくつかの例において、それが意味するのは、宿主細胞における補体活性化を阻害し得る、ならびにＣ３ｂ及びＣ４ｂのＩ因子媒介性切断の補助因子として働くことができる、広範に分布するＣ３ｂ／Ｃ４ｂ結合性細胞表面糖タンパク質であり得、これにはその相同体も含まれる。ＭＣＰは、補体活性化の調節剤（「ＲＣＡ」）として知られるファミリーに属し得る。ファミリーメンバーは、長さが典型的には６０～７０アミノ酸であるショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインを様々な数で含んだ特定の構造的特徴を共通して有し得る。ＭＣＰは、そのアミノ末端から出発して４つのＳＣＲ、セリン／スレオニン／プロリンリッチ領域、機能が不明な領域、膜貫通疎水性ドメイン、細胞質側アンカー及び細胞質側尾部を含み得る。本開示のペプチド、ポリペプチド及びタンパク質には種及び系統による多様性が存在すること、ならびにヒトＭＣＰまたはその生理活性断片があらゆる種及び系統による多様性を包含し得ることは理解される。
配列番号１は完全長ヒトＭＣＰの例示的な配列を表す（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ１５５２９を参照されたい）。アミノ酸１～３４はシグナルペプチドに対応し得、アミノ酸３５～３４３は細胞外ドメインに対応し得、アミノ酸３４４～３６６は膜貫通ドメインに対応し得、アミノ酸３６７～３９２は細胞質側ドメインに対応し得る。細胞外ドメインにおいて、アミノ酸３５～９６はＳＣＲ１に対応し得、アミノ酸９７～１５９はＳＣＲ２に対応し得、アミノ酸１６０～２２５はＳＣＲ３に対応し得、アミノ酸２２６～２８５はＳＣＲ４に対応し得、アミノ酸３０２～３２６はセリン／スレオニンリッチドメインに対応し得る。本開示のペプチド、ポリペプチド及びタンパク質には種及び系統による多様性が存在すること、ならびにＭＣＰまたはその生理活性
断片があらゆる種及び系統による多様性を包含し得ることは理解される。本明細書中で使用する場合、ＭＣＰの「生理活性」断片という用語は、細胞質側ドメイン及び膜貫通ドメインが欠損した任意の可溶性断片を指し得、これには、セリン／スレオニンリッチドメインの有無を問わず完全長ヒトＭＣＰタンパク質の補体阻害活性の一部または全てを有し１、２、３または４個のＳＣＲドメインを含む、それから本質的になる、またはそれからなる断片も含まれる。いくつかの実施形態では、補体阻害剤部分は完全長ヒトＭＣＰ（配列番号１のアミノ酸３５～３９２）、ヒトＭＣＰの細胞外ドメイン（配列番号１のアミノ酸３５～３４３）、またはヒトＭＣＰのＳＣＲ１～４（配列番号１のアミノ酸３５～２８５）を含む。
ある場合には、補体調節剤ポリペプチドは、ＣＤ５５ともいう崩壊促進因子（ＤＡＦ／ＣＤ５５）（配列番号２及び配列番号３）を含み、これは、約７０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量を有する膜結合型糖タンパク質であり、宿主細胞における補体活性化を阻害するものである。他のいくつかの補体調節タンパク質と同様に、ＤＡＦは、ショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）と称されるおよそ６０アミノ酸の反復モチーフをいくつか含んでいる。
本明細書中で使用する場合、「崩壊促進因子」、「ＤＡＦ」または「ＣＤ５５」という用語は、４つのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインとそれに続く膜表面から分子を持ち上げるＣ末端の高度にＯ－グリコシル化されたセリン／スレオニンリッチドメインとそれに続くグリコシルホスファチジルイノシトール（「ＧＰＩ」）アンカーとを含む、７０キロダルトン（「ｋＤａ」）の膜糖タンパク質を指す。ＤＡＦは、補体タンパク質Ｃ３の切断及び補体カスケードの増幅に必要とされる膜に結合したＣ３変換酵素を解離させることによって細胞表面を補体活性化から保護する。ＤＡＦは、代替及び古典的補体経路のＣ３及びＣ５変換酵素の両方の凝集を防止するかまたはその崩壊を促進する。
配列番号２は完全長ヒトＤＡＦの例示的な配列を表し（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ０８１７３を参照されたい）、配列番号３は完全長マウスＤＡＦの例示的な配列を表す（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｑ６１４７５を参照されたい）。ヒトＤＡＦ配列において、アミノ酸１～３４はシグナルペプチドに対応し得、アミノ酸３５～３５３は成熟タンパク質中に出現し得、アミノ酸３５４～３８１は翻訳後にポリペプチドから除去され得る。成熟タンパク質中、アミノ酸３５～９６はＳＣＲ１に対応し得、アミノ酸９６～１６０はＳＣＲ２に対応し得、アミノ酸１６１～２２２はＳＣＲ３に対応し得、アミノ酸２２３～２８５はＳＣＲ４に対応し得、アミノ酸２８７～３５３はＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインに対応し得る。ＧＰＩアンカーは位置３５３のセリンにおいてヒトＤＡＦに結合され得る。マウスＤＡＦ配列において、アミノ酸１～３４はシグナルペプチドに対応し得、アミノ酸３５～３６２は成熟タンパク質中に出現し得、アミノ酸３６３～３９０は翻訳後にポリペプチドから除去され得る。成熟タンパク質中、アミノ酸３５～９６はＳＣＲ１に対応し得、アミノ酸９７～１６０はＳＣＲ２に対応し得、アミノ酸１６１～２２２はＳＣＲ３に対応し得、アミノ酸２２３～２８６はＳＣＲ４に対応し得、アミノ酸２８８～３６２はＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインに対応し得る。ＧＰＩアンカーは位置３６２のセリンにおいてマウスＤＡＦに結合され得る。本開示のペプチド、ポリペプチド及びタンパク質には種及び系統による多様性が存在すること、ならびにＤＡＦまたはその生理活性断片があらゆる種及び系統による多様性を包含し得ることは理解される。本明細書中で使用する場合、ＤＡＦの「生理活性」断片という用語は、ＧＰＩアンカー、それが結合されるアミノ酸（例えば、Ｓｅｒ－３５３）、またはその両方が欠損したＤＡＦの任意の断片を指し得、これには、Ｏ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインの有無を問わず完全長ＤＡＦタンパク質の補体阻害活性の一部または全てを有し１、２、３または４個のＳＣＲドメインを含む、それから本質的になる、またはそれからなる完全長
ＤＡＦタンパク質の任意の断片も含まれる。
配列番号４は完全長ヒトＣＤ５９の例示的な配列を表し（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ１３９８７を参照されたい）、配列番号５は完全長マウスＣＤ５９アイソフォームＡの例示的な配列を表し（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｏ５５１８６を参照されたい）、配列番号６は完全長マウスＣＤ５９アイソフォームＢの例示的な配列を表す（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ５８０１９を参照されたい）。ヒトＣＤ５９配列において、配列番号４のアミノ酸１～２５はリーダーペプチドに対応し得、配列番号４のアミノ酸２６～１０２は成熟タンパク質に対応し得、配列番号４のアミノ酸１０３～１２８は翻訳後に除去され得る。ＧＰＩアンカーは配列番号４の位置１０２のアスパラギンにおいてＣＤ５９に結合され得る。マウスＣＤ５９のアイソフォームＡにおいて、配列番号５のアミノ酸１～２３はリーダーペプチドに対応し得、配列番号５のアミノ酸２４～９６は成熟タンパク質に対応し得、配列番号５のアミノ酸９７～１２３は翻訳後に除去され得る。ＧＰＩアンカーは配列番号５の位置９６のセリンにおいてＣＤ５９に結合され得る。マウスＣＤ５９配列のアイソフォームＢにおいて、配列番号６のアミノ酸１～２３はリーダーペプチドに対応し得、配列番号６のアミノ酸２４～１０４は成熟タンパク質に対応し得、配列番号６のアミノ酸１０５～１２９は翻訳後に除去され得る。ＧＰＩアンカーは配列番号６の位置１０４のアスパラギンにおいてＣＤ５９に結合され得る。本開示のペプチド、ポリペプチド及びタンパク質には種及び系統による多様性が存在すること、ならびにＣＤ５９またはその生理活性断片があらゆる種及び系統による多様性を包含し得ることは理解される。本明細書中で使用する場合、ヒトＣＤ５９の「生理活性」断片という用語は、ＧＰＩアンカー、それが結合されるアミノ酸（例えば、Ａｓｎ－１０２）、またはその両方が欠損したヒトＣＤ５９の任意の断片を指し得、これには、完全長ＣＤ５９タンパク質の補体阻害活性の一部または全てを有する完全長ヒトＣＤ５９タンパク質の任意の断片も含まれ；マウスＣＤ５９の「生理活性」断片という用語は、ＧＰＩアンカー及び／またはそれが結合されるアミノ酸（例えば、アイソフォームＡのＳｅｒ－９６、またはアイソフォームＢのＡｓｐ－１０４）が欠損したマウスＣＤ５９アイソフォームＡまたはアイソフォームＢの任意の断片を指し得、これには、完全長ＣＤ５９タンパク質の補体阻害活性の一部または全てを有するどちらかの完全長マウスＣＤ５９タンパク質アイソフォームの任意の断片も含まれる。
配列番号７は完全長マウスＣｒｒｙタンパク質の例示的な配列を表す。アミノ酸１～４０はリーダーペプチドに対応し得、配列番号７のアミノ酸４１～４８３は、細胞外ドメインに対応し得る配列番号７のアミノ酸４１～４０５と、膜貫通ドメインに対応し得る配列番号７のアミノ酸４０６～４２６と、細胞質側ドメインに対応し得る配列番号７のアミノ酸４２７～４８３とを含む成熟タンパク質に対応し得る。細胞外ドメインにおいて、配列番号７のアミノ酸８３～１４３はＳＣＲ１に対応し得、配列番号７のアミノ酸１４４～２０５はＳＣＲ２に対応し得、配列番号７のアミノ酸２０６～２７６はＳＣＲ３に対応し得、配列番号７のアミノ酸２７７～３３８はＳＣＲ４に対応し得、配列番号７のアミノ酸３３９～４００はＳＣＲ５に対応し得る。本開示のペプチド、ポリペプチド及びタンパク質には種及び系統による多様性が存在すること、ならびにマウスＣｒｒｙタンパク質またはその生理活性断片があらゆる種及び系統による多様性を包含し得ることは理解される。本明細書中で使用する場合、マウスＣｒｒｙタンパク質の「生理活性」断片という用語は、膜貫通ドメイン及び細胞質側ドメインが欠損したマウスＣｒｒｙの任意の可溶性断片を指し得、これには、完全長Ｃｒｒｙタンパク質の補体阻害活性の一部または全てを有する完全長マウスＣｒｒｙタンパク質の任意の断片を含めた、１、２、３、４または５個のＳＣＲドメインを含む、それから本質的になる、またはそれからなる断片も含まれる。
本明細書中で使用する場合、「補体受容体１」、「ＣＲ１」または「ＣＤ３５」という
用語は、２２０キロダルトン（「ｋＤａ」）の予測分子量を有する２０３９アミノ酸のタンパク質をコードするヒト遺伝子を指し得、これにはその相同体も含まれる。遺伝子は原則的には赤血球上、単球上、好中球上及びＢ細胞上に発現し得るが、いくつかのＴリンパ球上、マスト細胞上及び糸球体足細胞上にも存在することがある。ＣＲ１タンパク質は、典型的には細胞１個あたり１００～１０００コピーが発現し得る。ＣＲ１は、補体オプソニン化免疫複合体のプロセシング及びクリアランスの主要システムであり得る。ＣＲ１は、補体カスケードを負に調節することができ、免疫付着反応及び食作用を媒介することができ、全ての補体経路を阻害することができる。完全長ＣＲ１タンパク質は、４２アミノ酸のシグナルペプチド、１９３０アミノ酸の細胞外ドメイン、２５アミノ酸の膜貫通ドメイン、及び４３アミノ酸のＣ末端側細胞質側ドメインを含み得る。ＣＲ１の細胞外ドメインは、２５個の潜在的Ｎ－グリコシル化シグナル配列、及び又の名を補体制御タンパク質（ＣＣＰ）リピートまたはスシドメインという３０個の各々長さ６０～７０アミノ酸のショートコンセンサスリピート（「ＳＣＲ」）ドメインを含み得る。ＳＣＲ同士の配列相同性は６０～９９パーセントの範囲であり得る。３０個のＳＣＲドメインは４つの長い相同リピート（「ＬＨＲ」）と称されるより長い領域にさらに分類されることがあり、これらは各々、ＣＲ１タンパク質のおよそ４５ｋＤａのセグメントをコードし、ＬＨＲ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ及び－Ｄと呼称される（例えば、Ｋｒｙｃｈ－Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２７４（４４）：３１１６０－３１１６８，１９９９を参照されたい）。最初の３つのＬＨＲは各々７つのＳＣＲドメインを含み得る一方、ＬＨＲ－Ｄは９つのＳＣＲドメインを含み得る。ＣＲ１タンパク質の細胞外ドメイン上の活性部位は、ＳＣＲ１～３の中にありＣ３ｂに対する親和性がより低いアミノ酸４２～２３４を含むＣ４ｂ結合部位、ＳＣＲ８～１１の中にありＣ４ｂに対する親和性がより低くアミノ酸４９０～７４５を含むＣ３ｂ結合部位、ＳＣＲ１５～１８の中にありＣ４ｂに対する親和性がより低くアミノ酸９４０～１１９６を含むＣ３ｂ結合部位、及びＳＣＲ２２～２８の中にありアミノ酸１３９４～１８４２を含むＣ１ｑ結合部位を含み得る。
配列番号８は完全長ヒトＣＲ１の例示的な配列を表す（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ１７９２７を参照されたい）。アミノ酸１～４１はシグナルペプチドに対応し得、アミノ酸４２～２０３９は、細胞外ドメインに対応し得るアミノ酸４２～１９７１と、膜貫通ドメインに対応し得るアミノ酸１９７２～１９９６と、細胞質側ドメインに対応し得るアミノ酸１９９７～２０３９とを含む成熟タンパク質に対応し得る。細胞外ドメインにおいて、アミノ酸４２～１０１はＳＣＲ１に対応し得、１０２～１６３はＳＣＲ２に対応し得、アミノ酸１６４～２３４はＳＣＲ３に対応し得、アミノ酸２３６～２９５はＳＣＲ４に対応し得、アミノ酸２９５～３５５はＳＣＲ５に対応し得、アミノ酸３５６～４１８はＳＣＲ６に対応し得、アミノ酸４１９～４８９はＳＣＲ７に対応し得、アミノ酸４９１～５５１はＳＣＲ８に対応し得、アミノ酸５５２～６１３はＳＣＲ９に対応し得、アミノ酸６１４～６８４はＳＣＲ１０に対応し得、アミノ酸６８６～７４５はＳＣＲ１１に対応し得、アミノ酸７４５～８０５はＳＣＲ１２に対応し得、アミノ酸８０６～８６８はＳＣＲ１３に対応し得、アミノ酸８６９～９３９はＳＣＲ１４に対応し得、アミノ酸９４１～１００１はＳＣＲ１５に対応し得、アミノ酸１００２～１０６３はＳＣＲ１６に対応し得、アミノ酸１０６４～１１３４はＳＣＲ１７に対応し得、アミノ酸１１３６～１１９５はＳＣＲ１８に対応し得、アミノ酸１１９５～１２５５はＳＣＲ１９に対応し得、アミノ酸１２５６～１３１８はＳＣＲ２０に対応し得、アミノ酸１３１９～１３８９はＳＣＲ２１に対応し得、アミノ酸１３９４～１４５４はＳＣＲ２２に対応し得、アミノ酸１４５５～１５１６はＳＣＲ２３に対応し得、アミノ酸１５１７～１５８７はＳＣＲ２４に対応し得、アミノ酸１５８９～１６４８はＳＣＲ２５に対応し得、アミノ酸１６４８～１７０８はＳＣＲ２６に対応し得、アミノ酸１７０９～１７７１はＳＣＲ２７に対応し得、アミノ酸１７７２～１８４２はＳＣＲ２８に対応し得、アミノ酸１８４６～１９０６はＳＣＲ２９に対応し得、アミノ酸１９０７～１９６７はＳＣＲ３０に対応し得る。本開示のペプチド、ポリペプチド及びタンパク質には種及び系統による多様性
が存在すること、ならびにＣＲ１タンパク質またはその生理活性断片があらゆる種及び系統による多様性を包含し得ることは理解される。本明細書中で使用する場合、ＣＲ１タンパク質の「生理活性」断片という用語は、膜貫通ドメイン及び細胞質側ドメインが欠損したＣＲ１の任意の可溶性断片を指し得、これには、完全長ＣＲ１タンパク質の補体阻害活性の一部または全てを有する完全長ＣＲ１タンパク質の任意の断片を含めた、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個のＳＣＲドメインを含む、それから本質的になる、またはそれからなる断片も含まれる。機能性断片には、ＳＣＲ１及び２；ＳＣＲ１、２、３及び４；ＳＣＲ１、２、３、４、５、６、７；ＳＣＲ１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０（「ＣＲ１ １－１０」）；ＳＣＲ６、７、８、９、１０、１１及び１２；ＳＣＲ８及び９；ＳＣＲ８、９、１０及び１１；ＳＣＲ８、９、１０、１１、１２、１３及び１４；ＳＣＲ１５及び１６；ＳＣＲ１２、１３、１４、１５、１６及び１７；ＳＣＲ１５、１６、１７、１８及び１９；ＳＣＲ１～１７（「ＣＲ１ １－１７」）；ＳＣＲ１～２３、ＳＣＲ１～２８が含まれ得る。例示的な変異型ポリペプチドは、ドメインＡ及びＢの各々の少なくとも３つのＳＣＲ；ドメインＡ、Ｂ及びＣの各々の少なくとも３つのＳＣＲ、ドメインＡ、Ｂ及びＣの少なくとも最初の３つのＳＣＲ、または上記のいずれかと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書中で使用する場合、「補体Ｈ因子」、「Ｈ因子」または「ＦＨ」という用語は、一本鎖ポリペプチド血漿糖タンパク質である補体Ｈ因子を指し得、これにはその相同体も含まれる。タンパク質は、糸に通されたビーズに似た連続的な様式で短い各々２～６アミノ酸のリンカー配列によって隔てられて並んでいる２０個の保存されたおよそ６０アミノ酸のショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインからなり得る。Ｈ因子は、Ｃ３ｂに結合し得、代替経路のＣ３変換酵素（Ｃ３ｂＢｂ）及び代替経路のＣ５変換酵素（Ｃ３ｂＢｂ３ｂ）の崩壊を促進し得、Ｃ３ｂのタンパク質分解的不活性化の補助因子として作用し得る。Ｈ因子の存在下では、Ｉ因子によるタンパク質分解はＣ３ｂの切断及び不活性化をもたらし得る。Ｈ因子はＣ３ｂに対する少なくとも３つの別個な結合ドメインを有し得るが、これらは、ＳＣＲ１～２０、ＳＣＲ１～４、ＳＣＲ５～８及びＳＣＲ１９～２０のいずれか１つの中に位置し得る。各ドメインはＣ３ｂタンパク質中の別個の領域に結合し得る：Ｎ末端部位は天然Ｃ３ｂに結合し得、Ｈ因子の中間領域に位置する第２部位はＣ３ｃ断片に結合し得、ＳＣＲ１９及び２０の中に位置する部位はＣ３ｄ領域に結合し得る。加えて、Ｈ因子はヘパリンに対する結合部位も含有し得るが、これは、Ｈ因子のＳＣＲ７、ＳＣＲ５～１２、及びＳＣＲ２０の中に位置し得、Ｃ３ｂ結合部位のそれらと重複し得る。構造及び機能についての分析から、Ｈ因子の補体阻害活性のためのドメインが最初の４つのＮ末端側ＳＣＲドメインの中に位置し得ることが示された。
配列番号９は完全長ヒトＨ因子タンパク質の例示的なアミノ酸配列を表し（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ０８６０３を参照されたい）、配列番号１０は完全長マウスＨ因子タンパク質の例示的なアミノ酸配列を表す（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔの受託番号Ｐ０６９０９を参照されたい）。ヒトＨ因子配列において、配列番号９のアミノ酸１～１８はシグナルペプチドに対応し得、配列番号９のアミノ酸１９～１２３１は成熟タンパク質に対応し得る。そのタンパク質の中で、配列番号９のアミノ酸２１～８０はＳＣＲ１に対応し得、配列番号９のアミノ酸８５～１４１はＳＣＲ２に対応し得、配列番号９のアミノ酸１４６～２０５はＳＣＲ３に対応し得、配列番号９のアミノ酸２１０～２６２はＳＣＲ４に対応し得、配列番号９のアミノ酸２６７～３２０はＳＣＲ５に対応し得る。マウスＨ因子配列において、配列番号１０のアミノ酸１～１８はシグナルペプチドに対応し得、配列番号１０のアミノ酸１９～１２３４は成熟タンパク質に対応し得る。そのタンパク質の中で、配列番号１０のアミノ酸１９～８２はＳＣＲ１に対応し得、配列番号１０のアミノ酸８３～１４３はＳＣＲ２に対応
し得、配列番号１０のアミノ酸１４４～２０７はＳＣＲ３に対応し得、配列番号１０のアミノ酸２０８～２６４はＳＣＲ４に対応し得、配列番号１０のアミノ酸２６５～３２２はＳＣＲ５に対応し得る。本開示のペプチド、ポリペプチド及びタンパク質には種及び系統による多様性が存在すること、ならびにＨ因子またはその生理活性断片があらゆる種及び系統による多様性を包含し得ることは理解される。本明細書中で使用する場合、Ｈ因子の「生理活性」断片という用語は、完全長Ｈ因子タンパク質の補体阻害活性の一部または全てを有するＨ因子タンパク質の任意の部分を指し得、限定されないがＳＣＲ１～４、ＳＣＲ１～５、ＳＣＲ１～８、ＳＣＲ１～１８、ＳＣＲ１９～２０を含むＨ因子断片または以下に詳しく説明される天然に存在するＨ因子の任意の相同体もしくはその断片を含み得る。融合タンパク質構築物のいくつかの例では、Ｈ因子の生理活性断片は以下の特性の１つ以上を有し得る：（１）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）に対する結合性、（２）Ｃ３ｂ及び／またはその断片に対する結合性、（３）ヘパリンに対する結合性、（４）シアル酸に対する結合性、（５）内皮細胞表面に対する結合性、（６）細胞のインテグリン受容体に対する結合性、（７）病原体に対する結合性、（８）Ｃ３ｂ補助因子活性、（９）Ｃ３及びＣ５代替経路変換酵素崩壊促進活性、ならびに（１０）代替補体経路の阻害。
融合タンパク質構築物のいくつかの例では、構築物の補体調節剤部分は、補体阻害剤またはその生理活性断片を含み得る。融合タンパク質構築物のいくつかの例では、補体阻害剤は、ヒトＭＣＰ、ヒトＤＡＦ、マウスＤＡＦ、ヒトＣＤ５９、マウスＣＤ５９アイソフォームＡ、マウスＣＤ５９アイソフォームＢ、マウスＣｒｒｙタンパク質、ヒトＣＲ１、ヒトＨ因子、マウスＨ因子、その生理活性断片、及びその変異体から選択され得る。
ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分は完全長ヒトＭＣＰ（配列番号１）を含み得る。ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分はヒトＭＣＰ（配列番号１）の生理活性断片を含み得る。ある場合には、ヒトＭＣＰの生理活性断片は、ＳＣＲ１～４（配列番号１のアミノ酸３５～２８５）、ＳＣＲ１～４とセリン／スレオニンリッチドメイン（配列番号１のアミノ酸３５～３２６）、及びＭＣＰの細胞外ドメイン（配列番号１のアミノ酸３５～３４３）、ならびにその任意の組合せから選択され得る。
ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分は完全長ヒトＤＡＦを含み得る。ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分はヒトＤＡＦ（配列番号２）の生理活性断片を含み得る。ある場合には、ヒトＤＡＦの生理活性断片は、ＳＣＲ１～４（配列番号２のアミノ酸２５～２８５）、及びＳＣＲ１～４とＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメイン（配列番号２のアミノ酸２５～３５３）、ならびにその任意の組合せから選択され得る。ある場合には、構築物の補体阻害剤部分は完全長マウスＤＡＦ（配列番号３）を含み得る。ある場合には、構築物の補体阻害剤部分はマウスＤＡＦの生理活性断片を含み得る。ある場合には、マウスＤＡＦの生理活性断片は、ＳＣＲ１～４（配列番号３のアミノ酸３５～２８６）、及びＳＣＲ１～４とＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメイン（配列番号３のアミノ酸３５～３６２）、ならびにその任意の組合せから選択され得る。
ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分は完全長ヒトＣＲ１（配列番号８）を含み得る。ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分はヒトＣＲ１（配列番号８）の生理活性断片を含み得る。ある場合には、ヒトＣＲ１の生理活性断片は、ＳＣＲ１（配列番号８のアミノ酸４２～１０１）、ＳＣＲ２（配列番号８のアミノ酸１０２～１６３）、ＳＣＲ３（配列番号８のアミノ酸１６４～２３４）、ＳＣＲ４（配列番号８のアミノ酸２３６～２９５）、ＳＣＲ５（配列番号８のアミノ酸２９５～３５５）、ＳＣＲ６（配列番号８のアミノ酸３５６～４１８）、ＳＣＲ７（配列番号８のアミノ酸４１９～４８９）、ＳＣＲ８（配列番号８のアミノ酸４９１～５５１）、ＳＣＲ９（配列番号８のアミノ酸５５２～６１３）、ＳＣＲ１０（配列番号８のアミノ酸６１４～６８４）、
ＳＣＲ１１（配列番号８のアミノ酸６８６～７４５）、ＳＣＲ１２（配列番号８のアミノ酸７４５～８０５）、ＳＣＲ１３（配列番号８のアミノ酸８０６～８６８）、ＳＣＲ１４（配列番号８のアミノ酸８６９～９３９）、ＳＣＲ１５（配列番号８のアミノ酸９４１～１００１）、ＳＣＲ１６（配列番号８のアミノ酸１００２～１０６３）、ＳＣＲ１７（配列番号８のアミノ酸１０６４～１１３４）、ＳＣＲ１８（配列番号８のアミノ酸１１３６～１１９５）、ＳＣＲ１９（配列番号８のアミノ酸１１９５～１２５５）、ＳＣＲ２０（配列番号８のアミノ酸１２５６～１３１８）、ＳＣＲ２１（配列番号８のアミノ酸１３１９～１３８９）、ＳＣＲ２２（配列番号８のアミノ酸１３９４～１４５４）、ＳＣＲ２３（配列番号８のアミノ酸１４５５～１５１６）、ＳＣＲ２４（配列番号８のアミノ酸１５１７～１５８７）、ＳＣＲ２５（配列番号８のアミノ酸１５８９～１６４８）、ＳＣＲ２６（配列番号８のアミノ酸１６４８～１７０８）、ＳＣＲ２７（配列番号８のアミノ酸１７０９～１７７１）、ＳＣＲ２８（配列番号８のアミノ酸１７７２～１８４２）、ＳＣＲ２９（配列番号８のアミノ酸１８４６～１９０６）、ＳＣＲ３０（配列番号８のアミノ酸１９０７～１９６７）、またはその任意の組合せであり得る。
ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分は完全長ヒトＨ因子（配列番号９）を含み得る。ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分はヒトＨ因子（配列番号９）の生理活性断片を含み得る。ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分は完全長マウスＨ因子（配列番号１０）を含み得る。ある場合には、融合タンパク質構築物の補体阻害剤部分はマウスＨ因子（配列番号１０）の生理活性断片を含み得る。Ｈ因子の生理活性断片は、Ｈ因子のＳＣＲ１～４、ＳＣＲ１～５、ＳＣＲ１～８、ＳＣＲ１～１８、ＳＣＲ１９～２０、または天然に存在するＨ因子の任意の相同体もしくはその断片、またはその任意の組合せを含み得る。
標的指向性部分
多価構築物の標的指向性部分は、作用の部位、例えば補体活性化の部位への補体系の調節剤の指向的送達を担い得る。補体調節剤は、補体活性化を特異的に阻害することなどの治療活性を有し得る。したがって、本明細書に記載の多価構築物は全体的には、本明細書に記載の抗体によって認識されるエピトープに結合することと補体活性化の阻害によって治療活性を及ぼすこととの二重の機能を有する。標的指向性部分は、ヒト、マウス、ヒト化またはラクダ化抗体、またはその抗原結合性断片であり得る。
抗体またはその抗原結合性断片によって認識されるエピトープは、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメイン、リン脂質、例えば以下に記載されるＣ２抗体反応性リン脂質の１つ以上、または補体タンパク質、例えば、Ｃ３ｄ、Ｃ３断片（例えば、沈着したＣ３断片－Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｄｇ；遊離または未沈着Ｃ３断片－Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｃまたはＣ３ｆ）であり得る。
抗体またはその抗原結合性断片は、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに特異的に結合するものであり得る。アネキシンは、Ｃａ２＋結合部位が他の大抵のＣａ２＋結合タンパク質とは異なっているカルシウム（Ｃａ２＋）及びリン脂質結合タンパク質のファミリーである。アネキシンファミリーのＣａ２＋結合部位は、アネキシンファミリーメンバーを細胞及び／または細胞小器官の膜の外面に可逆的に繋ぎ止めることを可能にする特有の構成様式を有する。アネキシンファミリーメンバーに特徴的な保存されたＣａ２＋結合部位はアネキシンコアドメインに位置しており、４つの各々７０アミノ酸の長さのアネキシンリピートを含む。アネキシンコアドメインはα－ヘリカルであり、小型で丸みのある円盤を形成しており、凸面がＣａ２＋及び膜結合部位を含み、凹側が、他の種類の相互作用に利用可能である膜の外方を向いている。アネキシンファミリーメンバーはまた、アネキシンコアドメインに先行し配列及び構造が様々である不定の長さのアミノ末端ドメインも有しているのが典型的である。脊椎動物ではアネキシンＩＶ及びアネキシン２を含め
た１２個のアネキシンサブファミリーの特性が明らかにされており、各々は、異なるアミノ末端ドメインを有し異なる位置にＣａ２＋結合部位が配置された異なるスプライスバリアントを有する。特異的にアネキシンＩＶタンパク質の中のドメインに結合する、またはその中のエピトープを認識する抗体またはその抗原結合性断片は、Ｂ４ ｍＡｂ、またはＢ４ ｍＡｂに由来する抗原結合性断片であり得る。特異的にアネキシンＩＶタンパク質（例えばヒトアネキシンＩＶタンパク質）の中のドメインに特異的に結合する、またはその中のエピトープを認識する抗体またはその抗原結合性断片は、Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８２（９）：５３６３（２００９）に記載されているＢ４ ｍＡｂ、またはＢ４ ｍＡｂに由来する抗原結合性断片であり得る。Ｂ４ ｍＡｂの例示的なＣＤＲは配列番号１１～１６に示される。標的指向性部分はさらに、特異的にアネキシン２タンパク質（例えばヒトアネキシン２タンパク質）中のエピトープに結合するまたはそれを認識する抗体またはその抗原結合性断片であり得る。
抗体またはその抗原結合性断片はまた、リン脂質（例えば、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、カルジオリピン（ＣＬ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンまたはホスファチジン酸）またはマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）に特異的に結合するものでもあり得る。リン脂質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片は、Ｃ２ ｍＡｂまたはその誘導体であり得る。リン脂質は、組織損傷（例えば非虚血性損傷）、酸化的損傷またはその任意の組合せを受けている（またはそれを受けるリスクがある）組織の中にあるかまたはそれに隣接する個体中の細胞、基底膜（例えばブルッフ膜）の表面に、または病的構造体中（例えばドルーゼン中）に存在し得る。リン脂質は、中性のもの、負もしくは正に帯電したもの、または酸化したものであり得る。リン脂質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片は、Ｅｌｖｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８８（３）：１４６０－１４６８（２０１２）に記載されているＣ２ ｍＡｂ、またはＣ２
ｍＡｂに由来する抗原結合性断片であり得る。Ｃ２ ｍＡｂの例示的なＣＤＲは配列番号１７～２２に示される。Ｃ２ ｍＡｂは、補体活性化または虚血の後に露出するリン脂質のサブセットを認識し、このリン脂質のサブセットのことを本明細書中では「Ｃ２抗体反応性リン脂質」という。Ｃ２ ｍＡｂは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びカルジオリピンを含むがホスファチジルグリセロールまたはホスファチジルセリンを含まないリン脂質のサブセットを認識することが示されている。
ある場合には、標的指向性部分は、沈着したまたはオプソニン化されたＣ３断片、例えば、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄまたはＣ３ｄｇには特異的に結合するが、遊離もしくは循環しているまたは未沈着のＣ３断片、例えば、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｃまたはＣ３ｆには結合してもしなくてもよい、抗体またはその抗原結合性断片であり得る。いくつかの例では、抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物は、遊離しているＣ３またはＣ３断片と比較して、沈着したＣ３断片に比較的高い親和性で結合することが可能である。例えば、抗体またはその抗原結合性断片は、Ｃ３ｄと比較して約５分の１、約６分の１、約７分の１、約８分の１、約９分の１または約１０分の１の結合親和性でＣ３及びＣ３ｂに結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合性断片は、Ｃ３及び／またはＣ３ｂに１０－４Ｍ以上、１０－３Ｍ以上または１０－２Ｍ以上のＫＤで結合し、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇまたはその両方に１０－８Ｍ以下、１０－９Ｍ以下または１０－１０Ｍ以下の結合親和性（ＫＤ）で結合する。
いくつかの例では、抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物は、沈着したＣ３断片にも、遊離しているＣ３またはＣ３断片にも結合する。さらには、例示的な融合タンパク質構築物の抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片が、補体断片Ｃ３ｄに結合することができ、組織に結合したＣ３断片と循環しているＣ３（例えば、Ｃ３、Ｃ３ｂまたはＣ３（Ｈ２Ｏ）との違いを識別
する能力を有している、ということもあり得る。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片の例としては、限定されないが、ｍＡｂ ３ｄ９ａ、３ｄ２９及び３ｄ８ｂが挙げられる（例えばＵＳ９８１５８９０を参照されたい）。場合によっては、本開示の抗Ｃ３ｄまたは抗Ｃ３ｄｇ抗体は、市販の抗Ｃ３ｄ抗体、例えば、Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ａｎｄ Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆ．）から市販されているＱｕｉｄｅｌカタログ番号Ａ２０７及びＡ２５０で表される抗Ｃ３ｄ抗体に比べてより高い特異性でＣ３ｄに結合することができる。ある場合には、標的指向性部分は、Ｃ３ｄ及び／または他のＣ３断片（Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ｄｇなど）に対して特異的である抗体、例えば米国特許出願公開第２０１６／０３３３０８２号に記載されている抗体Ｃ８Ｄ３を含み得る。抗体Ｃ８Ｄ３は高い親和性でＣ３ｄ上のエピトープに結合することができるが（例えばＵＳ２０１６／０３３３０８２の図３及び図８を参照されたい）、これはＣＲ２結合エピトープと重複している。Ｃ８Ｄ３の重鎖配列は配列番号１５４であり得、軽鎖配列は配列番号１５５であり、Ｃ８Ｄ３のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号１５６、１５７及び１５８であり、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１５９、１６０及び１６１である。この刊行物には、Ｃ３ｄに対する抗体を産生する４つのハイブリドーマクローン（すなわち、クローンＢ７、Ｃ２、Ｃ６及びＣ８）も記載されている。Ｃ６の重鎖配列は配列番号１６２であり軽鎖配列は配列番号１６３であり、Ｃ６のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号１６４、１６５及び１６６であり、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６７、１６８及び１６９である。
いくつかの例では、Ｃ３ｄ抗体は、米国特許出願公開第２０１５／０１３９８９９号に記載されている、Ｃ３ｄに結合するがＣ３ｃには結合しない抗体（「ネオ抗Ｃ３ｄ」）であり得る。Ｃ３ｄ抗体とそのエピトープとの結合性は親和性が約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、例えば４４７ｐＭである。Ｃ３ｄ抗体は、ネオエピトープｉＣ３ｂに対して特異的な抗体（「ネオ抗ｉＣ３ｂ」）であり得、ある場合にはそのエピトープに約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、例えば２６２ｐＭの親和性で結合するが、上記抗体はＣ３ｃまたはＣ３ｄには結合しない。
いくつかの例では、Ｃ３ｄ抗体は、Ｃ３及びＣ３ｂではほぼ検出ができないものであるＣ３ｂｉ、Ｃ３ｄｇ及びＣ３ｄで表される抗原決定基に対して特異的なモノクローナル抗体Ｍ１３０であり得る。Ｍ１３０は、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）よりもＣ３ｄ及びｉＣ３ｂに対してより高い親和性を有することが示されており（Ｊ．Ｄ．Ｔａｍｅｒｉｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５（３）：２０１５－１９（１９８５））、Ｃ３ｄの残基１２０９～１２３６及び１２１７～１２３２に結合することができる（Ｌａｍｂｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，８２（１２）：４２３５－９（１９８５）。
いくつかの例では、Ｃ３ｄ抗体は、ヒト、ラット及びマウスＣ３ｄｇ断片に結合するものであるモノクローナル抗体Ｃ３－１２．２（Ｈｉｄａｌｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４７（３）：５０４－１５（２０１７））であり得る。それは、ヒトＣ３ｂ、ｉＣ３ｂ及びＣ３ｄｇタンパク質混合物で免疫されたＣ３欠損マウスを使用して作製され、ＢｉａＣｏｒｅによって測定される約９５ｎＭのＫＤを有する。Ｃ３－１２．２、ならびに抗体３ｄ２９、３ｄ８ｂ及び３ｄ９ａは、１つ以上の重複するＣ３断片または変異体を認識することができ、Ｆａｂは、ＣＲ２と同じまたは隣接するエピトープに結合するようである。
いくつかの例では、Ｃ３ｄ抗体は、ヒトＣ３ｄｇに由来する合成ペプチドを使用して野生型ラットにおいて組み立てられジフテリア毒素に結合体化された、モノクローナル抗体１５－３９－０６であり得る（Ｋ．Ｊ．Ｒａｓｓｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，４４４：５１－５（２０１７））。それはＣ３ｄｇ補体分裂生成物に対する特異性を有し得る。
いくつかの例では、Ｃ３ｄ抗体は、Ｃ３ｄ及び／または他のＣ３断片（すなわち、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ｄｇなど）に対して特異的な市販の抗体であり得る。例としては、Ｑｕｉｄｅｌから入手できる抗体が挙げられ、モノクローナル抗体Ａ２５０及びＡ２０９はそれぞれネオエピトープＣ３ｄ及びｉＣ３ｂに対して特異的であることが報告されている。抗体Ａ２５０は、間接的赤血球凝集アッセイにおいてＥＣ３ｂｉ、ＥＣ３ｂ及びＥＣ３ｄ細胞を凝集させることが示され、放射性標識を付けた精製ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｂ及びＣ３ｄには結合するが同様に標識付けしたＣ３またはＣ３ｃには結合しないことも示された。抗体Ａ２０９は、間接的赤血球凝集アッセイにおいてＥＣ３ｂｉを凝集させるがＥＣ３ｂまたはＥＣ３ｄ細胞を凝集させないことが示され、放射性標識を付けた精製ｉＣ３ｂには結合するが同様に標識付けしたＣ３、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｄまたはＣ３ｃには結合しないことも示された。さらなる例を挙げると、未知のエピトープを有する抗Ｃ３ｄ抗体７Ｃ１０、及びＣ３ｄのＮ末端のエピトープに結合することが報告されている抗Ｃ３ｄ抗体［Ｅ２８－Ｐ］（ａｂ１３６９１６）をＡｂｃａｍから入手することができる。ある場合には、市販の抗体は、ＢｉｏＲａｄから入手できる抗体である抗Ｃ３ｄ抗体０５３Ａ－５１４．３．１．４及びｉＣ３ｂ抗体０１３ＩＩＩ－１．１６（旧名ＭＣＡ２６０７）であり得、これらはそれぞれネオ抗原Ｃ３ｄ及びｉＣ３ｂに対して特異的であることが報告されている。Ｓｉｇｍａからは抗体３Ｅ７が入手可能であり、これは、Ｃ３ｂ及びｉＣ３ｂを認識することが報告されている。Ｏｒｉｇｅｎｅからはモノクローナル抗体ＡＭ２６３５８ＰＵ－Ｎが入手可能であり、これは、ｉＣ３（Ｃ３（Ｈ２Ｏ））上、ｉＣ３ｂ上、Ｃ３ｄｇ上及び／またはＣ３ｇ上のネオ抗原と反応し、血漿中のｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ及びＣ３ｇを認識するがＣ３またはＣ３ｂを認識しない。Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓからは、（ｉＣ３、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇを認識する）抗体Ｃ００１０－１９ラット抗Ｃ３ｇが入手可能である。Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓからはまた、不活性型Ｃ７８５０－１３Ｖ－ＭＬ５５０マウス抗補体Ｃ３ｂが入手可能である。この抗体は、血清中のヒト不活性化補体Ｃ３ｂ（ｉＣ３ｂ）ネオ抗原を認識することが報告されている。Ｈｙｃｕｌｔからは複数の抗体が入手可能であり、例えば、抗体ＨＭ２１９９は、ｉＣ３上、ｉＣ３ｂ上、Ｃ３ｄｇ上及びＣ３ｇ上のネオ抗原と反応し血清中のｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ及びＣ３ｇを認識するがＣ３またはＣ３ｂを認識しない抗ヒトＣ３ｇ ｍＡｂ ９（ＹＢ２／９０－５－２０であり；モノクローナル抗体ＨＭ２１９８は、Ｃ３上、Ｃ３ｂ上、ｉＣ３ｂ上、Ｃ３ｄｇ上及びＣ３ｄ上にみられるＣ３ｄ中の線形決定基と反応することが報告されておりＣ３、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ及びＣ３ｄを認識するがＣ３ｃを認識しない抗ヒトＣ３ｄ，ｍＡｂ ３（ＹＢ２／３９－１１－１－７）であり；抗体ＨＭ２１６８は、Ｃ３ｄｇ及びＣ３ｆではなくＣ３ｂ、ｉＣ３ｂ及びＣ３ｃの切断断片上に発現するＣ３ネオエピトープに対して特異的な抗活性型ヒトＣ３，クローンｂＨ６であり（Ｐ．Ｇａｒｒｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９８８，２７：３１９）；抗体ＨＭ２２５７は、活性型補体タンパク質Ｃ３を、またはより具体的には天然型Ｃ３には存在しないＣ３ｂ上、ｉＣ３ｂ上及びＣ３ｄｇ上のネオエピトープを認識する活性型ヒトＣ３，ｍＡｂ Ｉ３／Ｉ５である。Ｍｅｒｉｄｉａｎからは抗体Ｈ５４１８９Ｍが入手可能であり、これは、Ｃ３ｂのアルファ鎖とは反応するがＣ３ａまたはＣ３ｄとは反応しないことが報告されており、組織中、細胞上、微生物上及び免疫複合体中のＣ３沈着物を実証することを可能にする。
３ｄ９ａ、３ｄ２９及び３ｄ８ｂ抗体の各々は、マウスの静脈内に注射された場合に炎症を呈している腎組織部分に結合できる可能性、及びｉＣ３ｂを発現させるがＣ３ｂを発現させないことが知られているＣ３オプソニン化ザイモサンに結合できる可能性がある。それゆえ、これらの抗体は、組織に結合した断片Ｃ３ｄと、循環しているナイーブＣ３と、断片Ｃ３ｂとの違いを識別できる可能性がある。Ｃ３結合性抗体またはその抗原結合性
断片は、複数の種からのＣ３ｄまたはＣ３ｄｇに結合し得る（種交差反応性）。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅｙ）もしくはカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍａｃａｑｕｅ）、アカゲザル、類人猿、ヒヒ、チンパンジー、オランウータン、またはゴリラ）、齧歯動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、アレチネズミまたはウサギ）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ及びラクダから選択される少なくとも１つの種からのＣ３ｄまたはＣ３ｄｇに結合し得る。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、カニクイザルＣ３ｄまたはＣ３ｄｇに結合し得る。本明細書に記載の抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、上に挙げたものから選択される少なくとも２つの種からのＣ３ｄまたはＣ３ｄｇに結合する。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトとカニクイザルとの両方のＣ３ｄまたはＣ３ｄｇに結合する。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、３ｄ８ｂ、３ｄ９ａ、３ｄ２９、３ｄ１１、３ｄ３１、３ｄ３、３ｄ１５、３ｄ１０及び３ｄ１６（例えばＵＳ９８１５８９０を参照されたい）から選択される抗体であり得る。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、３ｄ９ａ、３ｄ２９及び３ｄ８ｂから選択される抗体であり得る。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、３ｄ２９であり得る。
いくつかの例では、融合タンパク質構築物の抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、Ｃ３ｄまたはＣ３ｄｇに対する結合がＣＲ２と競合し得る。そのような抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト補体成分Ｃ３ｄまたはＣ３ｄｇに対するＣＲ２タンパク質の結合能力を５０％より大きく（例えば、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％より大きく）低下させ得る。例えば、ＣＲ２－Ｃ３ｄ結合性は、少なくとも６０％、少なくとも４０％またはそれらの間の％値に低下し得る。抗Ｃ３ｄもしくは抗Ｃ３ｄｇ抗体またはその抗原結合性断片は、Ｃ３ｄに対するＣＲ２の結合性を有意に阻害または遮断し得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体は、３ｄ９ａ、３ｄ２９または３ｄ８ｂである。ある場合には、抗Ｃ３ｄまたは抗Ｃ３ｄｇ標的指向性ドメインと補体調節剤とを含む例示的な融合タンパク質構築物は、抗Ｃ３ｄまたは抗Ｃ３ｄｇ標的指向性ドメイン単独の場合と比較して、Ｃ３ｄまたはＣ３ｄｇに結合するＣＲ２とより良好に競合し得る。
融合タンパク質構築物デザイン
標的指向性部分及び補体調節剤を含む融合タンパク質構築物は、標的指向性部分として抗体またはその抗原結合性断片を含み得る。標的指向性部分の例としては、モノクローナル抗体または抗体断片、ダイアボディ、キメラ化またはキメラ抗体または抗体断片、ヒト化抗体または抗体断片、脱免疫化ヒト抗体または抗体断片、完全ヒト抗体または抗体断片、二重特異性抗体または抗体断片、一価抗体または抗体断片、一本鎖抗体、免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）重鎖、一本鎖可変断片（すなわちｓｃＦｖ）、ｓｃ（ｆｖ）２、タンデムｓｃＦｖ、ダイアボディ、ＶＨＨドメイン、ＶＨドメイン、Ｆｖ、Ｆｄ、Ｆａｂ重鎖、Ｆａｂ軽鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及びＦａｂ’軽鎖、Ｆａｂ’重鎖、及びＦ（ａｂ’）２が挙げられるが、これらに限定されない。標的指向性部分を形成する抗体または抗原結合性断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体であり得る。融合タンパク質構築物は、標的に対して特異的な抗体またはその抗原結合性断片を各標的指向性部分が含んでいるような、１つ以上の標的指向性部分を含み得る。加えて、融合タンパク質構築物が１つより多くの補体調節剤を含むということもあり得る。融合タンパク質構築物が１つより多くの補体調節剤を含む場合、それは同じ補体調節剤の分子を複数個含んでいてもよいし、またはそれは別個な種類の補体調節剤を含んでいてもよい。同様に、複数の標的指向性部分を有する融合タンパク質構築物は、同じ種類の標的指向性部分の分子をいくつか含んでそれによって標的指向性部分に関して多価となっていてもよいし、または別個な種類の標的指向性部分の分子をいくつか含んでそれによって標的指向性部分に関して多価となっていて
もよい。融合タンパク質構築物の標的は、例えば、補体タンパク質もしくはその断片、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメイン、またはリン脂質であり得る。融合タンパク質構築物は１つより多くの標的に特異的に結合する能力を有し得るため、いくつかの例において上記標的の少なくとも２つが本明細書に記載の融合タンパク質構築物によって特異的に結合され得るということが考えられる。したがって、融合タンパク質構築物は二重特異的、三重特異的、四重特異的などになり得る。さらに、融合タンパク質構築物を多価、例えば、二価、三価、四価などとすることが可能である。例えば、二重特異性である融合タンパク質構築物の標的指向性部分は、標的、例えば、哺乳動物アネキシンのドメイン、リン脂質またはＣ３補体タンパク質断片（例えばＣ３ｄ）に対して特異的であり得、融合タンパク質構築物の補体調節剤は、補体経路の中の別のタンパク質に対して特異的であり得る。四価融合タンパク質構築物は、二価である標的指向性部分、例えば、標的タンパク質に対する２つの結合領域を有する二価抗体またはその抗原結合性断片と、２分子の補体調節剤とを有し得る。さらには、融合タンパク質構築物を、標的指向性部分が二価抗体またはその抗原結合性断片及び抗体の定常ドメイン（Ｆｃ）を含んでおり補体調節剤が当該二価抗体または当該Ｆｃドメインに融合している、二重特異性三価タンパク質とすることが可能である。
融合タンパク質構築物の他の例は、ホモ二量体型Ｆｃ領域よりもヘテロ二量体型Ｆｃ領域の形成を促進する様々な修飾を含んだヘテロ二量体型であるＦｃ領域を含む。例えば、ＪＨ Ｈａ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｆｃ Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｆｒｏｍ Ｄｅｓｉｇｎ ｔｏ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏ．７：３９４（２０１６）を参照されたい。従来のＩｇＧ抗体は多価で単一特異性であり、その組立ては生体内での２つの同一の重鎖（ＨＣ）のホモ二量体化に依拠しており、これは、Ｂ細胞におけるＣＨ３ドメイン間でのホモ二量体型会合及びこの後の各ＨＣと各軽鎖（ＬＣ）との間のジスルフィドリンケージによって媒介される。それゆえ、野生型のＨＣ及びＬＣを有する未改変ＩｇＧ形式を使用したｂｓＡｂの開発には、ＨＣ－ＨＣ及びＨＣＶＨ－ＣＨ１－ＬＣ対形成が正しくなされない問題が伴い得る。加えて、２つのＨＣのうちの片方のみまたは２つのＬＣのうちの片方のみに繋げられた補体調節剤を有する三価融合構築物の開発には、対形成が正しくなされない問題が伴い得る。したがって、本明細書に開示される標的指向性部分のヘテロ二量体型Ｆｃ領域は、ＨＣ対形成が正しくなされない問題を回避する観点から有益であり得る。野生型Ｆｃ領域はポリペプチドのホモ二量体であるが、本明細書に開示されるＦｃドメインは、いくつかの例において、それらがホモ二量体を形成することがないようなアミノ酸置換を含む。単量体型ＦｃドメインであるＦｃ１及びＦｃ２は、いくつかの実施形態ではＩｇＧ Ｆｃである。いくつかの実施形態では、単量体型ＦｃドメインであるＦｃ１及びＦｃ２は、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ及びＩｇＭを含めた他の免疫グロブリンサブクラスからのものである。本明細書に記載の標的指向性部分のヘテロ二量体Ｆｃ領域は、天然のホモ二量体型Ｆｃと同程度の安定性で上記ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変異型ＣＨ３定常ドメイン、及びＣＨ２定常ドメインを含む。野生型Ｆｃは本来ホモ二量体型であり、この特徴はＣＨ３接触面の中心における疎水性相互作用と疎水性コアの周囲における対称な静電相互作用との両方によって促される。本明細書に記載のＦｃドメインは、それらがホモ二量体を形成することがないようなアミノ酸置換を含み得る。本明細書に記載のＦｃドメインは、ホモ二量体よりもヘテロ二量体の形成に有利に働くアミノ酸置換を含み得る。特定の例では、ヘテロ二量体型Ｆｃドメインは、（ｉ）対称を非対称にする立体相補性デザイン（例えば、ＫｉＨ、ＨＡ－ＴＦ、及びＺＷ１）（例えば、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｔｈｅ ｃｈａｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｉｓｓｕｅ ｉｎ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ＩｇＧ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．ｍＡｂｓ ４（６）：６５３－６６（２０１２）、Ｇ．Ｌ．Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｓｐｅｃ
ｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔ ｅｎａｂｌｅｓ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｂｉｖａｌｅｎｔ ａｎｄ ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ ｃｏ－ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔａｒｇｅｔ ａｎｔｉｇｅｎｓ．ｍＡｂｓ ３（６）５４６－５５７（２０１１）、Ｔ．Ｓ．ｖｏｎ Ｋｒｅｕｄｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｔｏ ａｉｄ ｄｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ：Ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｓｉｇｎ．ｍＡｂｓ ５（５）：６４６－６５４（２０１３）、Ｈ．Ｊ．Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．Ａ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ Ｆｃ－ｂａｓｅｄ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＶＥＧＦＲ－２ ａｎｄ Ｍｅｔ ｅｘｈｉｂｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １２（１２）：２７４８－５９（２０１３）を参照されたい）、（ｉｉ）電荷と電荷との交換（例えば、ＤＤ－ＫＫ）、（ｉｉｉ）電荷から立体相補性への切替えと付加的な広範囲の静電相互作用（例えば、ＥＷ－ＲＶＴ）、及び（ｉｖ）アイソタイプ鎖交換［例えば鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）］を用いて作出される。鎖交換突然変異としては、例えば、ＩｇＧ１ ＣＨ３－Ｆｃ１上のＩｇＡ由来の４５残基と、ＩｇＡ ＣＨ３－Ｆｃ２上のＩｇＧ１由来の５７残基、またはその逆が挙げられる。対称を非対称にする立体相補的突然変異の例としては、ＨＡ－ＴＦ（Ｆｃ１－ＣＨ３またはＣＨ３ＡにおけるＳ３６４Ｈ／Ｆ４０５Ａと、Ｆｃ２－ＣＨ３またはＣＨ３ＢにおけるＹ３４９Ｔ／Ｔ３９４Ｆ）、ＺＷ１（Ｆｃ１－ＣＨ３またはＣＨ３ＡにおけるＴ３５０Ｖ／Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖと、Ｆｃ２－ＣＨ３またはＣＨ３ＢにおけるＴ３５０Ｖ／Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｌ／Ｔ３９４Ｗ）が挙げられる。他の例では、Ｆｃ変異体は、「ノブ・イントゥ・ホール（ＫｉＨ）」手法を用いて作り出され得、この場合、Ｆｃ１はＦｃ１－ＣＨ３またはＣＨ３ＡにおいてＴ３６６Ｗの「ノブ」突然変異を含み、Ｆｃ２はＦｃ２－ＣＨ３またはＣＨ３ＢドメインにおけるＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖの「ホール」突然変異を含む。さらなる例において、Ｆｃ変異体は、「ノブ・イントゥ・ホール（ＫｉＨ）」とジスルフィド結合の手法、ＫｉＨｓ－ｓを用いて作り出され得、この場合、Ｆｃ１はＦｃ１－ＣＨ３またはＣＨ３ＡにおけるＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃの「ノブ」突然変異を含み、Ｆｃ２はＦｃ２－ＣＨ３またはＣＨ３ＢドメインにおけるＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃの「ホール」突然変異を含む。そのような例では、Ｆｃ１－ＣＨ３またはＣＨ３ＡとＦｃ２－ＣＨ３またはＣＨ３Ｂとの接触面のコアにおける疎水性相互作用によってヘテロ二量体化が有利に進む。相互作用を有利にするＦｃヘテロ二量体が静電相補性に基づいている場合の、電荷と電荷との交換突然変異の例としては、ＤＤ－ＫＫ（Ｆｃ１－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＡにおけるＫ４０９Ｄ／Ｋ３９２Ｄと、Ｆｃ２－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＢにおけるＤ３９９Ｋ／Ｅ３５６Ｋ、またはその逆）が挙げられる。電荷から立体相補性への切替えと付加的な広範囲の静電相互作用による突然変異の例としては、ＥＷ－ＲＶＴ（Ｆｃ１－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＡにおけるＫ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗと、Ｆｃ２－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＢにおけるＱ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ、またはその逆）；ＣＨ３間Ｓ－Ｓ結合を含むものであるＥＷ－ＲＶＴｓ－ｓ（Ｆｃ１－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＡにおけるＫ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ／Ｙ３４９Ｃと、Ｆｃ２－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＢにおけるＱ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ／Ｓ３５４Ｃ、またはその逆）が挙げられる。さらに別の例では、Ｆｃ変異体は、疎水的または立体的な相補性と静電相補性、例えば、７．８．６０（Ｆｃ１－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＡにおけるＫ３６０Ｄ／Ｄ３９９Ｍ／Ｙ４０７Ａと、Ｆｃ２－ＣＨ３もしくはＣＨ３ＢにおけるＥ３４５Ｒ／Ｑ３４７Ｒ／Ｔ３６６Ｖ／Ｋ４０９Ｖ、またはその逆）を用いて作り出され得る。本明細書に記載のＦｃ変異体を形成するヘテロ二量体は、酵母表面提示及び高速大量スクリーニングと組み合わせた指向的進化によっても作り出され得る。例えば、２つの半数体酵母細胞株を対にすることによってコンビナトリアルヘテロ二量体型Ｆｃライブラリー提示システムが開発され得、ここで、一方の半数体細胞株は、１つのＣＨ３ドメインに突然変異を有するＦｃ鎖ライブラリー（ＣＨ３－Ｆｃ１またはＣＨ３Ａ）を酵母細胞表面上に
提示するものとし、他方の細胞株は、他方のＣＨ３ドメインに突然変異を有するＦｃ鎖ライブラリー（ＣＨ３－Ｆｃ２またはＣＨ３Ｂ）を分泌するものとする。対にされた細胞において、分泌されたＣＨ３－Ｆｃ２またはＣＨ３Ｂは、提示されたＣＨ３－Ｆｃ１またはＣＨ３Ａとのヘテロ二量体化によって細胞表面上に提示され得る。蛍光に基づくこの相互作用の検出は、ライブラリーに対してヘテロ二量体型Ｆｃ変異体のスクリーニングをフローサイトメトリーによって行うことを可能にする。野生型Ｆｃドメインを含む抗体またはその抗原結合性断片は、ｐＨ依存的に胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）と相互作用する能力を有するが、この相互作用は、延長された血清半減期をもたらし得る。ＦｃドメインとＦｃγＲとの高い親和性での相互作用に重要な残基はＣＨ２ドメイン中に位置している。したがって、ある場合には、標的指向性部分のＦｃヘテロ二量体は、野生型ＩｇＧ配列を有するＣＨ２ドメインを含む。
いくつかの例では、Ｆｃ領域においてＣＨ２ドメインのＣ末端側にある一続きの残基（すなわち、ＩｇＧの位置約３４１のアミノ酸残基から位置約４４７のアミノ酸まで）を含む「ＣＨ３ドメイン」は、天然の配列のＣＨ３ドメイン、または変異型ＣＨ３ドメイン（例えば、片方の鎖に導入された「突起部」及び他方の鎖に導入された対応する「穴」を有するＣＨ３ドメイン）であり得る。そのような変異型ＣＨ３ドメインは、いくつかの例では、本明細書に記載のヘテロ二量体型Ｆｃドメインの一部であり得る。したがって、いくつかの例では、融合タンパク質構築物は、突起部とそれを受け入れる穴とを有する抗体、またはその抗原結合性断片を含む。
いくつかの例では、Ｆｃ領域は、ヒトもしくはマウスＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４配列を含み得る。いくつかの例では、Ｆｃ領域は、野生型配列と比較してアミノ酸置換を含んでいるヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４またはマウスＩｇＧ１配列を含み得る。そのようなＦｃ領域の例は配列番号２４７及び配列番号２４８に示される。
融合タンパク質構築物のドメイン及び構造
融合タンパク質構築物は、ドメインを各々含有しており例えば１つ以上のジスルフィド結合を介して連結されている、１つ以上のポリペプチドを含む。例えば、ある場合には、融合タンパク質構築物は、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含む第１ポリペプチド鎖を含み得、ドメインＡが重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含み、ドメインＢが重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含み、ドメインＣが重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含み、ドメインＤが重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含み、ドメインＲが補体調節剤ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ドメインＢ、Ｃ及びＤのうちの１つ以上は任意選択である。第１ポリペプチドはさらにヒンジ領域を含み得、さらに第１ポリペプチドは、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むドメインＥ、及び軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含む任意選択のドメインＦなどの、さらなるドメインを含む第２ポリペプチドに連結され得る。第１ポリペプチドと第２ポリペプチドとの間の連結は、ドメインＢとドメインＦとの間で１つ以上のジスルフィド結合によって行われ得る。いくつかの例では、上記の第１及び第２ポリペプチドは、様々な配向を用いて組み合わされて、単量体型、三価ホモ二量体型、三価ホモ二量体型、四価ホモ二量体型、四価ヘテロ二量体型などの融合タンパク質構築物を作り出す。
多価融合タンパク質構築物（例えば、二価、三価、四価）の様々な例において、融合タンパク質構築物が多価であることは特定の標的に対する融合タンパク質構築物のアビディティを向上させることができる。本明細書に記載される「アビディティ」は、２つ以上の分子の間での、例えば二価標的指向性部分を含む融合タンパク質構築物の相互作用の全体的な強さを意味し得、アビディティは、２つの抗原結合部位の親和性によって与えられる相互作用の累積的な強さであり得る。アビディティは、例えば、親和性を決定するために
用いられるのと同じ方法で測定することができる。特定の例では、アビディティは、共通する特定の標的または複合体の上にある別個の抗原、例えば個々の細胞の上にみられる別個の抗原に対する複数の抗原結合部位の親和性で示された、相互作用の累積的な強さであり得る。特定の例では、アビディティは、共通する個々の抗原の上にある別個のエピトープに対する複数の抗原結合部位の親和性で示された、相互作用の累積的な強さであり得る。
ドメインＡ（ＶＨ）
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のドメインＡは、ＶＨアミノ酸配列、例えば、抗体重鎖可変ドメイン配列を含み得る。典型的な抗体構成では、天然のもの及び本明細書に記載の融合タンパク質構築物のどちらにおいても、特定のＶＨアミノ酸配列は特定のＶＬアミノ酸配列と会合して抗原結合部位を形成し得る。様々な例において、ＶＨアミノ酸配列は、ヒト配列を含めた哺乳動物配列、及び合成配列、または非ヒト哺乳動物、哺乳動物及び合成の配列の組合せである。様々な例において、ＶＨアミノ酸配列は、所望の抗原結合親和性を保持するのに十分なＣＤＲ配列を保持している、天然に存在する配列の突然変異配列であり得る。いくつかの例では、ＶＨ配列は、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはＩｇＭアイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＶＨ配列はＩｇＧ１アイソタイプからのものであり得る。
ドメインＥ（ＶＬ）
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のドメインＥは、ＶＬアミノ酸配列、例えば抗体軽鎖可変ドメイン配列を含み得る。典型的な構成では、天然の抗体及び本明細書に記載の融合タンパク質構築物のどちらにおいても、特定のＶＬアミノ酸配列は特定のＶＨアミノ酸配列と会合して抗原結合部位を形成し得る。様々な例において、ＶＬアミノ酸配列は、ヒト配列を含めた哺乳動物配列、合成配列、またはヒト、非ヒト哺乳動物、哺乳動物及び合成の配列の組合せであり得る。様々な例において、ＶＬアミノ酸配列は、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上のアミノ酸同一性を保持している、天然に存在する配列の突然変異配列であり得る。特定の例では、ＶＬアミノ酸配列はラムダ（λ）軽鎖可変ドメイン配列であり得る。特定の例では、ＶＬアミノ酸配列はカッパ（κ）軽鎖可変ドメイン配列であり得る。いくつかの例では、ＶＬ配列は、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはＩｇＭアイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＶＬ配列はＩｇＧ１アイソタイプからのものであり得る。
ドメインＢ（ＣＨ１）
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のＣＨ１アミノ酸配列は、Ｎ末端からＣ末端に向かって見たとき抗体重鎖の第２ドメインの配列であり得る。特定の例では、ＣＨ１配列は、内在性配列、または少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくはそれ以上のアミノ酸同一性を保持しているその突然変異配列であり得る。いくつかの例では、ＣＨ１配列は、限定されないがマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギ及びヒトの配列を含めた哺乳動物配列であり得る。いくつかの例では、ＣＨ１配列はヒト配列であり得る。いくつかの例では、ＣＨ１配列は、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはＩｇＭアイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＣＨ１配列はＩｇＧ１アイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＣＨ１配列はＩｇＧ４アイソタイプからのものであり得る。
ドメインＦ（ＣＬ１）
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のＣＬアミノ酸配列は、抗体軽鎖定常ドメイン配列であり得る。特定の例では、ＣＬ配列は、内在性配列、または少なくとも７０％、７
５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくはそれ以上のアミノ酸同一性を保持しているその突然変異配列であり得る。いくつかの例では、ＣＬ配列は、限定されないがマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギ及びヒトの配列を含めた哺乳動物配列であり得る。いくつかの例では、ＣＬ配列はヒト配列であり得る。いくつかの例では、ＣＬアミノ酸配列はラムダ（λ）軽鎖定常ドメイン配列であり得る。いくつかの例では、ＣＬアミノ酸配列はヒトラムダ軽鎖定常ドメイン配列であり得る。特定の実施形態では、ＣＬアミノ酸配列はカッパ（κ）軽鎖定常ドメイン配列である。好ましい実施形態では、ＣＬアミノ酸配列はヒトカッパ（κ）軽鎖定常ドメイン配列である。
ドメインＣ（ＣＨ２）
本明細書に記載の融合タンパク質構築物において、ドメインＣは、ＣＨ２アミノ酸配列を有し得る。ＣＨ２配列は、内在性配列、または少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくはそれ以上のアミノ酸同一性を保持しているその突然変異配列であり得る。いくつかの例では、ＣＨ２配列は、限定されないがヒト配列を含めた哺乳動物配列であり得る。いくつかの例では、ＣＨ２アミノ酸配列は、ドメインＣをドメインＢに連結している、例えば、ドメインＢ（ＣＬ１配列）のＣ末端をドメインＣ（ＣＨ２配列）のＮ末端に連結しているＮ末端ヒンジ領域を有し得る。いくつかの例では、ＣＨ２配列は、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはＩｇＭアイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＣＨ２配列はＩｇＧ１アイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＣＨ２配列はＩｇＧ４アイソタイプからのものであり得る。
ドメインＤ（ＣＨ３）
本明細書に記載の融合タンパク質構築物において、ドメインＤは、定常領域アミノ酸配列、例えばＣＨ３アミノ酸配列を含み得る。ＣＨ３配列は、内在性配列、または少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくはそれ以上のアミノ酸同一性を保持しているその突然変異配列であり得る。いくつかの例では、ＣＨ３配列は、限定されないがヒト配列を含めた哺乳動物配列であり得る。いくつかの例では、ドメインＤは、ノブ－ホール直交的突然変異；アイソアロタイプ突然変異；及び直交的突然変異を含有するＣＨ３ドメインとの操作型ジスルフィド架橋を形成するＳ３５４ＣかＹ３４９Ｃかのどちらかの突然変異、またはその任意の組合せを含むＣＨ３配列である定常領域配列を含み得る。いくつかの例では、アイソアロタイプ突然変異と組み合わせたノブ－ホール直交的突然変異は、以下の突然変異による変化を含み得る：Ｄ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ。いくつかの例では、ＣＨ３配列は、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはＩｇＭアイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＣＨ３配列はＩｇＧ１アイソタイプからのものであり得る。いくつかの例では、ＣＨ３配列はＩｇＧ４アイソタイプからのものであり得る。これらの例のいずれかにおいて、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３配列は、同じアイソタイプ、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ３からのものであり得る。
ドメインＡ及びドメインＦの中の相補性決定領域
本明細書に記載の様々な融合タンパク質構築物のＶＨ（ドメインＡ）及びＶＬ（ドメインＦ）アミノ酸配列は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される高度に可変な配列、典型的な３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤ２及びＣＤＲ３）を含み得る。様々な例において、ＣＤＲは、限定されないがマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギ及びヒトの配列を含めた哺乳動物配列であり得る。いくつかの例では、ＣＤＲはヒト配列であり得る。いくつかの例では、ＣＤＲは天然に存在する配列であり得る。いくつかの例では、ＣＤＲは、突然変異して特定の抗原またはエピトープに対する抗原結合部位の結合親和性が変化した天然に存在する配列であり得る。特定の例では、天然に存在するＣＤＲは、親和性成熟及び体細胞超突然変異によって宿主の生体内で突然変異したものであり得る
。特定の例では、ＣＤＲは、ＰＣＲ突然変異誘発及び化学的突然変異誘発を含むがこれらに限定されない方法によって試験管内で突然変異したものであり得る。様々な例において、ＣＤＲは、ランダム配列ＣＤＲライブラリー及び合理的に設計されたＣＤＲライブラリーから得たＣＤＲを含むがこれらに限定されない合成配列を含み得る。
フレームワーク領域及びＣＤＲグラフト化
ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）配列をさらに含み得る。ＦＲは大抵、散在するＣＤＲのための足場としての役割を果たすことができ典型的には（Ｎ末端からＣ末端に向かって）ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４の配置になっている保存された配列領域であり得る。様々な例において、ＦＲは、限定されないがマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギ及びヒトの配列を含めた哺乳動物配列であり得る。いくつかの例では、ＦＲはヒト配列であり得る。様々な例において、ＦＲは天然に存在する配列であり得る。様々な例において、ＦＲは、限定されないが合理的に設計された配列を含めた合成配列であり得る。
様々な例において、ＦＲ及びＣＤＲは両方とも同じ天然に存在する可変ドメイン配列であり得る。様々な実施形態において、ＦＲ及びＣＤＲは、異なる可変ドメイン配列からのものであり得、ＣＤＲが特定の抗原に対する特異性を提供してＣＤＲがＦＲ足場にグラフト化されたものであり得る。特定の例では、グラフト化されたＣＤＲはどれも、同じ天然に存在する可変ドメイン配列に由来し得る。特定の例では、グラフト化されたＣＤＲは、異なる可変ドメイン配列に由来するものであり得る。特定の例では、グラフト化されたＣＤＲは、限定されないがランダム配列ＣＤＲライブラリー及び合理的に設計されたＣＤＲライブラリーから得られたＣＤＲを含めた合成された配列であり得る。特定の例では、グラフト化されたＣＤＲ及びＦＲは、同じ種からのものであり得る。特定の例では、グラフト化されたＣＤＲ及びＦＲは、異なる種からのものであり得る。特定の例では、融合タンパク質構築物の様々なドメインは、「ヒト化」されたものであり得、グラフト化されたＣＤＲは、限定されないがマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ及びヤギ配列を含めた非ヒト哺乳動物配列であり、ＦＲはヒト配列である。様々な例において、ある種からのＦＲの一部または特定の配列は、別の種のＦＲの一部または特定の配列を置き換えるために使用され得る。
２つのドメインＤ（ＣＨ３ドメイン）のホモ二量体型またはヘテロ二量体型対形成
本明細書に記載の融合タンパク質構築物において、２つのドメインＤは会合して二量体型構築物を形成し得る。様々な例において、全てのドメインＤのアミノ酸配列は同一である。特定の例では、ドメインＤは内在性ＣＨ３配列を含む。いくつかの例では、融合タンパク質構築物がヘテロ二量体である、またはヘテロ二量体型である場合、異なるアミノ酸配列を有する２つのドメインＤは、会合できるものであり、別個にそれぞれ内在性ＣＨ３配列中に直交的修飾を含んでおり、１つのドメインＤは、異なる配列を有するもう１つのドメインと相互作用するものであり、２つのドメインはどちらも、直交的修飾がない別のドメインＤ（ＣＨ３ドメイン）とはあまり相互作用しない。
本明細書に記載の「直交的修飾」または同義的に「直交的突然変異」は、直交的修飾を有する第１ドメインと相補的な直交的修飾を有する第２ドメインとの結合の親和性を高め得る、抗体ドメインのアミノ酸配列における１つ以上の操作された突然変異であり得る。特定の例では、直交的修飾は、直交的修飾を有するドメインと相補的な直交的修飾がないドメインとの親和性を低下させ得る。特定の例では、直交的修飾は、内在性抗体ドメイン配列における突然変異であり得る。様々な例において、直交的修飾は、内在性抗体ドメイン配列のＮ末端またはＣ末端の、限定されないがアミノ酸付加または欠失を含めた修飾であり得る。いくつかの例では、直交的修飾は、限定されないが、操作型ジスルフィド架橋、ノブ－イン－ホール突然変異、及び電荷対突然変異を含み得る。ある場合には、直交的
修飾は、限定されないが操作型ジスルフィド架橋、ノブ－イン－ホール突然変異、及び電荷対突然変異から選択される直交的修飾の組合せを含み得る。いくつかの例では、直交的修飾は、免疫原性を低下させるアミノ酸置換、例えばアイソアロタイプ突然変異と組み合わされ得る。
特定の例では、融合タンパク質構築物がヘテロ二量体である場合、直交的修飾は、第１ドメインと第２ドメインとの間に操作型ジスルフィド架橋を生じさせる突然変異を含み得る。本明細書中で使用する場合、「操作型ジスルフィド架橋」は２つ以上のドメインの中に、２つ以上のドメインが会合したときに非天然のジスルフィド結合が形成されるような非内在性システインアミノ酸を与える突然変異を含み得る。特定の例では、操作型ジスルフィド架橋は、特定のドメインの間での直交的会合を改善することができる。いくつかの例では、操作型ジスルフィド架橋を生じさせることができる突然変異は、第１または第２ＣＨ３ドメインの一方の中にＫ３９２Ｃ突然変異を含み得、もう一方のＣＨ３ドメインの中にＤ３９９Ｃを含み得る。一例において、操作型ジスルフィド架橋を生じさせることができる突然変異は、第１または第２ＣＨ３ドメインの一方の中にＳ３５４Ｃ突然変異を含み得、もう一方のＣＨ３ドメインの中にＹ３４９Ｃを含み得る。別の例では、操作型ジスルフィド架橋を生じさせることができる突然変異は、第１及び第２ＣＨ３ドメインの両方の中に、ＫＳＣトリペプチド配列を組み込むＣＨ３ドメインのＣ末端の延長によってもたらされる４４７Ｃ突然変異を含み得る。
いくつかの例では、直交的修飾は、ノブ－ホール（同義的に、ノブ－イン－ホール）突然変異を含み得る。本明細書に記載する場合、ノブ－ホール突然変異は、第１ドメインが、相補的な立体突然変異を有さないドメインとの会合に比べて優先的に相補的な立体突然変異を有する第２ドメインと会合することになるような、第１ドメインの表面の立体的特徴を変化させる突然変異を含み得る。様々な例において、ノブ－ホール突然変異は操作型ジスルフィド架橋と組み合わされ得る。様々な実施形態において、ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物を作り出すためにノブ－ホール突然変異とアイソアロタイプ突然変異と操作型ジスルフィド突然変異とが組み合わされ得る。特定の例では、ノブ－イン－ホール突然変異は、１つのＣＨ３ドメインにおけるＴ３６６Ｙ突然変異、及びもう１つのＣＨ３ドメインにおけるＹ４０７Ｔ突然変異を含み得る。特定の例では、ノブ－イン－ホール突然変異は、１つのＣＨ３ドメインにおけるＦ４０５Ａ、及びもう１つのＣＨ３ドメインにおけるＴ３９４Ｗを含み得る。特定の実施形態では、ノブ－イン－ホール突然変異は、１つのＣＨ３ドメインにおけるＴ３６６Ｙ突然変異及びＦ４０５Ａ、ならびにもう１つのＣＨ３ドメインにおけるＴ３９４Ｗ及びＹ４０７Ｔ突然変異を含み得る。特定の例では、ノブ－イン－ホール突然変異は、１つのＣＨ３ドメインにおけるＴ３６６Ｗ突然変異、及びもう１つのＣＨ３ドメインにおけるＹ４０７Ａを含み得る。特定の実施形態では、組み合わされたノブ－イン－ホール突然変異と操作型ジスルフィド突然変異は、１つのＣＨ３ドメインにおけるＳ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ突然変異、及びもう１つのＣＨ３ドメインにおけるＹ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ突然変異を含み得る。いくつかの例では、組み合わされたノブ－イン－ホール突然変異とアイソアロタイプ突然変異と操作型ジスルフィド突然変異は、１つのＣＨ３ドメインにおけるＳ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ突然変異、ならびにもう１つのＣＨ３ドメインにおけるＹ３４９Ｃ、Ｄ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ突然変異を含み得る。様々な実施形態において、直交的修飾は電荷対突然変異であり得る。本明細書中で使用する場合、電荷対突然変異は、ドメインが、相補的な電荷対突然変異を有さないドメインとの会合に比べて優先的に相補的な電荷対突然変異を有する第２ドメインと会合することになるような、ドメインの表面の中のアミノ酸の電荷に影響を及ぼす突然変異であり得る。特定の実施形態では、電荷対突然変異は、特定のドメインの間での直交的会合を改善し得る。特定の実施形態では、電荷対突然変異は、特定のドメインの間での安定性を改善し得る。いくつかの例では、電荷対突然変異は、１つのＣＨ３ドメインにおけるＴ３６６Ｋ突然変異、及びもう１つ
のＣＨ３ドメインにおけるＬ３５１Ｄ突然変異である。
単量体型融合タンパク質構築物
例示的な単量体型融合タンパク質構築物は図２～３に示されており、第１及び第２ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドは以下のドメイン：ドメインＡ、ドメインＢ及びドメインＲを含み、第２ポリペプチドは以下のドメイン：ドメインＥ及びドメインＦを含む。図２に示されている融合タンパク質構築物では、ドメインＡは重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含み、ドメインＢは重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含み、ドメインＲは補体調節剤ポリペプチドを含み、ドメインＥは軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含み、ドメインＦは軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含む。さらには、第１及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとがそれぞれ１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－Ｒの配向またはＲ－Ａ－Ｂの配向で並んでおり、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいる。図２に示される例では、単量体型融合タンパク質構築物はドメインＡとドメインＲとの間にリンケージ、例えば化学的リンケージまたはペプチドリンカーを含む。さらなる例では、図３に示すように、ドメインＲとドメインＢとの間にリンケージを含む単量体型融合タンパク質構築物が提供される。
さらなる例示的な単量体型融合タンパク質構築物は図１及び図４に示されており、第１及び第２ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドは以下のドメイン：ドメインＡ及びドメインＢを含み、第２ポリペプチドは以下のドメイン：ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含む。第１及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとがそれぞれ１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂの配向で並んでおり、第２ポリペプチドのドメインはＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいる。図４に示される例では、単量体型融合タンパク質構築物はドメインＦとドメインＲとの間にリンケージ、例えば化学的リンケージまたはペプチドリンカーを含む。さらなる例では、図１に示すように、ドメインＥとドメインＲとの間にリンケージを含む単量体型融合タンパク質構築物が提供される。
さらなる例では、より多くの補体調節剤ポリペプチド、すなわち１つより多くのドメインＲを含む融合タンパク質構築物が提供される。そのような場合、融合タンパク質構築物は、ドメインＡ、Ｂ及び第１補体調節剤ポリペプチド（ドメインＲ１）を有する第１ポリペプチド；ドメインＥ、Ｆ及び第２補体調節剤ポリペプチド（ドメインＲ２）を有する第２ポリペプチドを含み；融合タンパク質構築物はリンケージをドメインＲ１とドメインＡとの間、またはドメインＲ１とドメインＢとの間に；及びドメインＲ２とドメインＦとの間、またはドメインＲ２とドメインＥとの間に含む。
さらなる例では、融合タンパク質構築物は、ドメインＡ、ドメインＢ、第１補体調節剤ポリペプチド（ドメインＲ１）及び第２補体調節剤ポリペプチド（ドメインＲ２）を含む第１ポリペプチド；ドメインＥ、ドメインＦ、第３補体調節剤ポリペプチド（ドメインＲ３）及び第４補体調節剤ポリペプチド（ドメインＲ４）を含む第２ポリペプチドを含む。融合タンパク質構築物は、リンケージをドメインＲ１とドメインＢとの間及びドメインＲ２とドメインＡとの間、またはドメインＲ２とドメインＢとの間及びドメインＲ１とドメインＡとの間；ならびにドメインＲ３とドメインＥとの間及びドメインＲ４とドメインＦとの間、またはドメインＲ４とドメインＥとの間及びドメインＲ３とドメインＥとの間に含み得る。
重鎖ポリペプチドに結合された補体調節剤を含むホモ二量体型融合タンパク質構築物
例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物は図５～６に示されており、２つのポ
リペプチドを含み、その各々は、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含む第１ポリペプチド；ドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチドを含むものであり、第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、Ａ－Ｂ－ヒンジドメイン－Ｃ－Ｄ－Ｒの配向で並んでおりドメインＤとドメインＲとの間にリンケージを含み；またはＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおりドメインＲとドメインＡとの間にリンケージを含む。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよい。２つの第１ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。さらなる例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物は、２つのポリペプチドを含み、その各々は、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＲを含む第１ポリペプチド；ドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチドを含むものであり、第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、Ａ－Ｂ－ヒンジドメイン－Ｃ－Ｒの配向で並んでおりドメインＤとドメインＲとの間にリンケージを含み；またはＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおりドメインＲとドメインＡとの間にリンケージを含む。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよい。２つの第１ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
さらなる例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物は２つのポリペプチドを含み、各ポリペプチド鎖は、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＲを含む第１ポリペプチド；ドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチドを含むものであり、第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、Ａ－Ｂ－ヒンジドメイン－Ｒの配向で並んでおりヒンジ領域とドメインＲとの間にリンケージを含み；またはＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおりドメインＲとドメインＡとの間にリンケージを含む。第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよい。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。２つの第１ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
重鎖ポリペプチドに結合された補体調節剤を含むヘテロ二量体型融合タンパク質構築物
例示的な三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物は図７～８に示されており、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドは、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含むものであり、これらはＮ末端からＣ末端に向かって（図８のように）Ｒ－Ａ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでドメインＡとドメインＲとの間にリンケージを含んでいるか、または（図７のように）Ａ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄ－Ｒの配向で並んでドメインＤとドメインＲとの間にリンケージを含んでおり；第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含むものであり；第３ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり；第４ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含むものである。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３及び第４ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１及び第３ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
さらなる例示的な三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物は、第１ポリペプチド、第
２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドは、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＲを含むものであり、これらはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでドメインＡとドメインＲとの間にリンケージを含んでいるか、またはＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－の配向で並んでドメインＣとドメインＲとの間にリンケージを含んでおり；第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含むものであり；第３ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり；第４ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含むものである。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３及び第４ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１及び第３ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
さらなる例示的な三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物は、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドは、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＲを含むものであり、これらはＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでドメインＡとドメインＲとの間にリンケージを含んでいるか、またはＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｒの配向で並んでヒンジ領域とドメインＲとの間にリンケージを含んでおり；第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含むものであり；第３ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり；第４ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含むものである。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３及び第４ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第３ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
軽鎖ポリペプチドに結合された補体調節剤を含む融合タンパク質構築物
図９に示されるさらなる例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物は２つのポリペプチドを含み、その各々は、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含むものであり、第１ポリペプチドは、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含み、第２ポリペプチドは、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジドメイン－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かって（図９に示すように）Ｅ－Ｆ－Ｒの配向で並んでドメインＦとドメインＲとの間にリンケージを含んでいてもよく、または（図１０に示すように）Ｒ－Ｅ－Ｆの配向で並んでドメインＥとドメインＲとの間にリンケージを含んでいてもよい。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。２つの第１ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
さらなる例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物は２つのポリペプチドを含み、その各々は、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含むものであり、第１ポリペプチドは、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含み、第２ポリペプチドは、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジドメイン－Ｃの配向で並んでおり、第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでドメインＦとドメインＲとの間に
リンケージを含んでいてもよく、またはＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでドメインＥとドメインＲとの間にリンケージを含んでいてもよい。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。２つの第１ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
さらなる例示的な四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物は２つのポリペプチドを含み、その各々は、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含むものであり、第１ポリペプチドは、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含み、第２ポリペプチドは、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含み、第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、第２ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでドメインＦとドメインＲとの間にリンケージを含んでいてもよく、またはＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでドメインＥとドメインＲとの間にリンケージを含んでいてもよい。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。２つの第１ポリペプチドは、ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
例示的なヘテロ二量体型構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ、ドメインＤを含むものであり、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、第３ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第１ポリペプチド及び第３ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、第２ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端に向かって（図１２に示すように）Ｅ－Ｆ－Ｒの配向で並んでドメインＦとドメインＲとの間にリンケージを含んでいるか、または（図１１に示すように）Ｒ－Ｅ－Ｆの配向で並んでドメインＥとドメインＲとの間にリンケージを含んでおり、第４ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいる、当該ヘテロ二量体型構築物を提供する。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３及び第４ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１ポリペプチドと第３ポリペプチドとがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
例示的なヘテロ二量体型構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、第３ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第１ポリペプチド及び第３ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、第２ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでドメインＦとドメインＲとの間にリンケージを含んでいるか、またはＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでドメインＥとドメインＲとの間にリンケージを含んでおり、第４ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいる、当該ヘテロ二量体型構築物を提供する。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３及び第４ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１ポリペプチドと第３ポリペプチドとがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
例示的なヘテロ二量体型構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、第３ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第１ポリペプチド及び第３ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、第２ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでドメインＦとドメインＲとの間にリンケージを含んでいるか、またはＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでドメインＥとドメインＲとの間にリンケージを含んでおり、第４ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいる、当該ヘテロ二量体型構築物を提供する。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよく、第３及び第４ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１ポリペプチドと第３ポリペプチドとがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。
抗体の定常領域に結合された補体調節剤を含む融合タンパク質構築物
第１ポリペプチド、第２ポリペプチド及び第３ポリペプチドを含み、第１ポリペプチドが、ドメインＲ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、第２ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、第３ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、第１ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでドメインＲとヒンジ領域との間にリンケージを含んでいてもよく、第２ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、第３ポリペプチドがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでいてもよい、図１３に示される例示的な融合タンパク質を本明細書に提供する。第２ポリペプチド及び第３ポリペプチドのドメインＢとドメインＦとがそれぞれ１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっていてもよい。第１ポリペプチドと第２ポリペプチドとがヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っていてもよい。いくつかの例では、融合タンパク質は補体調節剤と定常領域との間にリンケージを含んでおり、補体調節剤は、例えば２つのＣＨ３ドメイン、２つのＣＨ２ドメイン及びヒンジ領域を含む免疫グロブリン分子の定常領域に連結されたＣＲ１（１－１０）、ＣＲ１（１－１７）、Ｈ因子、ＭＣＰまたはＤＡＦであり得る。
例示的な構築物
融合タンパク質構築物の特定の例には、補体調節剤ＣＲ１（１－１０）、ＣＲ１（１－１７）、及びＣ２抗体またはその抗原結合性断片との融合体、例えば、Ｃ２ｓｃＦｖ－ＣＲ１ １－１０、Ｃ２ｓｃＦｖ－ＣＲ１ １－１７、Ｃ２ｓｃＦｖ－Ｃｒｒｙ、Ｃ２ ＩｇＧ１重鎖－ＣＲ１ １－１０、Ｃ２ ＩｇＧ１重鎖－ＣＲ１ １－１７、Ｃ２ ＩｇＧ１重鎖（ホール）－ＣＲ１ １－１０［ノブを含有するＦｃドメインとの対］、Ｃ２ ＩｇＧ１重鎖（ホール）－ＣＲ１ １－１７［ノブを含有するＦｃドメインとの対］、Ｃ２
ＩｇＧ１重鎖（ノブ）［ホールを含有するＦｃドメインとの対）］、Ｃ２ ＩｇＧ１ Ｆａｂ重鎖－Ｃｒｒｙ、Ｃ２ ＩｇＧ１ Ｆａｂ重鎖－ＣＲ１ １－１０、Ｃ２ ＩｇＧ１ Ｆａｂ重鎖－ＣＲ１ １－１７、ＣＲ１ １－１０－ＩｇＧ１ Ｆｃ（ホール）［ノブを含有するＦｃドメインとの対］、ＣＲ１ １－１７－ＩｇＧ１ Ｆｃ（ホール）［ノブを含有するＦｃドメインとの対］、ＣＲ１ １－１０－Ｃ２ ＩｇＧ１重鎖（ホール）［ノブを有するＦｃドメインを含む構築物との対］、ＣＲ１ １－１７－Ｃ２ ＩｇＧ１重鎖（ホール）［ノブを有するＦｃドメインを含む構築物との対］、ＣＲ１ １－１０－Ｃ２ ＩｇＧ１ Ｆａｂ重鎖、ＣＲ１ １－１７－Ｃ２ ＩｇＧ１ Ｆａｂ重鎖、ＣＲ１
１－１０－Ｃ２カッパ軽鎖、ＣＲ１ １－１７－Ｃ２カッパ軽鎖を含む、図３０に示さ
れる構築物；補体調節剤Ｈ因子、及び抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ２９）またはその抗原結合性断片との融合体、例えば、３ｄ２９カッパ軽鎖、３ｄ２９ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１、３ｄ２９ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－Ｃｒｒｙ、３ｄ２９ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１０、３ｄ２９ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１７、３ｄ２９
Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ｆＨ１－５、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１（ノブ）、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１（ホール）－ｆＨ１－５、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１－ｆＨ１－５を含む、図３１に示される構築物；抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ８ｂ）またはその抗原結合性断片との融合体、３ｄ８ｂ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－Ｃｒｒｙ、３ｄ８ｂ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１０、３ｄ８ｂ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ｆＨ１－５、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１、３ｄ８ｂカッパ軽鎖－ＣＲ１ １－１０、３ｄ８ｂカッパ軽鎖－ＣＲ１ １－１７、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１（ホール）と対形成した３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１（ノブ）、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１０、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１７、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１（ノブ）と対形成した３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１（ホール）－ｆＨ１－５、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ｆＨ１－５、ＣＲ１ １－１０－３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１、ＣＲ１ １－１０－３ｄ８ｂカッパ軽鎖、ＣＲ１ １－１７－３ｄ８ｂカッパ軽鎖、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１０、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１０＋Ｈｉｓタグ、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１（ノブ）－ＣＲ１ １－１０＋Ｈｉｓタグ、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１（ホール）、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１７、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１７＋Ｈｉｓタグ、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１（ノブ）－ＣＲ１ １－１７＋Ｈｉｓタグ、３ｄ２９重鎖マウスＩｇＧ１（ホール）、ｆＨ１－５－３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１、３ｄ８ｂカッパ軽鎖－ｆＨ１－５、及びｆＨ１－５－３ｄ８ｂカッパ軽鎖、ＣＲ１ １－１０－マウスＩｇＧ１ Ｆｃ（ノブ）、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１（ホール）、３ｄ８ｂカッパ軽鎖（マウス）、ｆＨ１－５－マウスＩｇＧ１ Ｆｃ（ノブ）、３ｄ８ｂ Ｆａｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１７、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１（ホール）－ＣＲ１ １－１７、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１（ノブ）、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１－ＣＲ１ １－１７、３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１、３ｄ８ｂカッパ軽鎖－ＣＲ１ １－１７、ＣＲ１ １－１７－３ｄ８ｂ重鎖マウスＩｇＧ１、ＣＲ１ １－１７－３ｄ８ｂカッパ軽鎖を含む、図３２に示される構築物が含まれ得るが、これらに限定されない。例示的な構築物のアミノ酸配列は配列番号１０３～１４９に示されており、図３０～３５はその例示的な図を示す。
表１は、抗Ｃ３ｄ抗体またはその抗原結合性断片を含む例示的な構築物；ならびに抗Ｃ３ｄ抗体またはその抗原結合性断片及び補体調節剤またはその生理活性断片を含む融合タンパク質構築物の一覧を示す。抗Ｃ３ｄ抗体に結合体化された補体調節剤ポリペプチドまたはその生理活性断片（例えば、例示的な抗Ｃ３ｄ抗体の重鎖のＣ末端またはＮ末端に結合体化された１つ以上の補体調節剤；例示的な抗Ｃ３ｄ抗体の軽鎖のＣ末端またはＮ末端に結合体化された１つ以上の補体調節剤；抗Ｃ３ｄ抗体のヒンジ領域に結合体化された１つ以上の補体調節剤）の配列を含めて、抗体の重鎖及び軽鎖の配列が示されている。抗Ｃ３ｄ抗体を含む融合タンパク質構築物は、ある場合には２本の重鎖及び２本の軽鎖を含む抗Ｃ３ｄ抗体を含み、ある場合には抗Ｃ３ｄ Ｆａｂ断片を含み、ある場合には抗Ｃ３ｄ
ｓｃＦｖを含む。ある場合には、構築物は、２分子の第１ポリペプチド（表中ＨＣ１またはＨＣ１＋補体調節剤、及びＨＣ２またはＨＣ２＋補体調節剤として特定される、２本の重鎖）、及び２分子の第２ポリペプチド（表中でＬＣ１またはＬＣ１＋補体調節剤、及びＬＣ２またはＬＣ２＋補体調節剤として特定される、２本の軽鎖）を含む。
Figure 2024059791000002
Figure 2024059791000003
Figure 2024059791000004
Figure 2024059791000005
Figure 2024059791000006
Figure 2024059791000007
融合タンパク質構築物中の可変ドメイン及びＣＤＲ配列
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１１、１２もしくは１３の１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１４、１５もしくは１６の１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１１、１２及び１３の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号１４、１５及び１６の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１１、１２及び１３の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号１４、１５及び１６の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ
３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１１、１２及び１３の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号１４、１５及び１６の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１７、１８及び１９のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１７、１８もしくは１９の１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２０、２１及び２２のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２０、２１もしくは２２の１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１７、１８及び１９の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号２０、２１及び２２の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１７、１８及び１９の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号２０、２１及び２２の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１７、１８及び１９の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号２０、２１及び２２の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２３、２４及び２５のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２３、２４及び２５のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２６、２７及び２８のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２６、２７及び２８のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２３、２４及び２５の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号２６、２７及び２８の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２３、２４及び２５の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号２６、２７及び２８の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２３、２４及び２５の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号２６、２７及び２８の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２９、３０及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉ
ｉ）配列番号２９、３０及び３１のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号３２、３３及び３４のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、３０及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、３０及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、３０及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２９、２５９及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２９、２５９及び３１のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号３２、３３及び３４のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、２５９及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、２５９及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、２５９及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２９、２６０及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２９、２６０及び３１のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号３２、３３及び３４のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ
以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、２６０及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、２６０及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号２９、２６０及び３１の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３２、３３及び３４の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号３５、３６及び３７のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号３５、３６及び３７のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号３８、３９及び４０のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号３８、３９及び４０のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号３５、３６及び３７の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３８、３９及び４０の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号３５、３６及び３７の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３８、３９及び４０の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号３５、３６及び３７の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号３８、３９及び４０の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１４７、１４８及び１４９のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１５０、１５１及び１５２のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１４７、１４８及び１４９のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１５０、１５１及び１５２のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ１の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１４７、１４８及び１４９の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号１５０、１５１及び１５２の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第
２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ２の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１４７、１４８及び１４９の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号１５０、１５１及び１５２の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質構築物は、重鎖ＣＤＲ３の中に単一の保存的アミノ酸置換を有して配列番号１４７、１４８及び１４９の３つの重鎖ＣＤＲを含む第１ポリペプチド、ならびに配列番号１５０、１５１及び１５２の３つの軽鎖ＣＤＲを含む第２ポリペプチドを有する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１８８、１９９及び１９０のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１８８、１９９及び１９０のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１９１、１９２及び１９３のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１９１、１９２及び１９３のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換（ヒスチジンによる本来の残基の置換）が存在する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１９６、１９７及び１９８のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１９６、１９７及び１９８のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１９９、２００及び２０１のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号１９９、２００及び２０１のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２０４もしくは３４３、２０５及び２０６のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２０４もしくは３４３、２０５及び２０６のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２０７、２０８及び２０９のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２０７、２０８及び２０９のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２１２、２１３及び２１４のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２１２、２１３及び２１４のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２１５、２１６及び２１７のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２１５、２１６及び２１７のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという
点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２２０、２２１及び２２２のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２２０、２２１及び２２２のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２２３、２２４及び２２５のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２２３、２２４及び２２５のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２２８、２２９及び２３０のアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２２８、２２９及び２３０のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み得；第２ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２３１、２３２及び２３３のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または（ｉｉ）配列番号２３１、２３２及び２３３のうちの１つ以上の中に１つ、２つもしくは３つの保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上の中に単一の保存的アミノ酸置換が存在する。他の実施形態では、ＣＤＲの中に１つ、２つ、３つまたは４つの付加的なヒスチジン置換が存在する。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３及び２７４のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）配列番号１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７及び２７８のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３及び２７４のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）配列番号１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７及び２７８のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３及び２７４のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）配列番号２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７及び２７８のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５
１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３及び２７４のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）配列番号２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７及び２７８のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４及び２５５のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）配列番号２５６、２５７及び２５８のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４及び２５５のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）配列番号２５６、２５７及び２５８のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２５４の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２５８の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２５１の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２５８の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２６１、２６２、２６３、２６４及び２６５のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）配列番号２６６、２６７、２６８及び２６９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２６１、２６２、２６３、２６４及び２６５のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２６６、２６７、２６８及び２６９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２６４のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２６４の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２６９の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２６４のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２６８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２６４の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２６８の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２６３のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、または（ｉ）配列番号２６３の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域、及び（ｉｉ）配列番号２６９の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号２８０、２８１、２８２、２３７、２８３、２８４、２８５及び２８６のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むヒト化重鎖配列、ならびに（ｉｉ）配列番号２７９のアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含み得、または（ｉ）配列番号２８０、２８１、２８２、２３７、２８３、２８４、２８５及び２８６のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖配列、及び（ｉｉ）配列番号２７９の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖配列を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、いくつかの実施形態では、配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５及び２８６のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むヒト化重鎖配列、または配列番号２８０、２８１、２８２、２３７、２８３、２８４、２８５及び２８６のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化重鎖配列を含む。本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、いくつかの実施形態では、配列番号２７９のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖配列、または配列番号２７９の中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖配列を含む。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物のいずれかにおいて、第１ポリペプチドは、（ｉ）配列番号７３、２８８、２４４、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むマウス重鎖配列、ならびに（ｉｉ）配列番号６８、２８７、５９及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むマウス軽鎖配列を含み得、または（ｉ）配列番号７３、２８８、２４４、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むマウス重鎖配列、ならびに（ｉｉ）配列番号６８、２８７、５９及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むマウス軽鎖配列を含み得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、いくつかの実施形態では、配列番号７３、２８８、２４４、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むマウス重鎖配列、または配列番号７３、２８８、２４４、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含むマウス重鎖配列を含む。本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、いくつかの実施形態では、配列番号６８、２８７、５９及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含むマウス軽鎖配列、または配列番号６８、２８７、５９及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配
列を含むマウス軽鎖配列を含む。
保存的アミノ酸置換は、所与のアミノ酸を生化学的特性（例えば、電荷、疎水性、大きさ）が類似している異なるアミノ酸に変化させる置換である。例えば、以下の部類の中のアミノ酸のいずれか１つは保存的アミノ酸置換とみなされる：極性（親水性）中性アミノ酸：セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）及びチロシン（Ｔｙｒ）；極性で負に帯電したアミノ酸：アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）；極性で正に帯電したアミノ酸：ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リジン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）；疎水性アミノ酸：グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、メチオニン（Ｍｅｔ）及びトリプトファン（Ｔｒｐ）；脂肪族側鎖を有する疎水性アミノ酸：アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）；芳香族側鎖を有する疎水性アミノ酸：フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）；大きさが小さいアミノ酸：アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、グリシン（Ｇｌｙ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）及びスレオニン（Ｔｈｒ）。
標的指向性部分と補体調節剤との結合体化
標的指向性部分と補体調節剤との間のリンケージは、（１）２つのタンパク質配列の直接的な融合による結合体化、または（２）介在するリンカー／リンカー配列／スペーサー／テザー形成配列による融合を含み得る。本明細書中で使用する場合、「リンカー」、「リンカー配列」、「スペーサー」または「テザー形成配列」という用語は、２つの分子を連結し、多くの場合２つの分子を好ましい配置にする役割を果たす、分子または分子群（例えばモノマーまたはポリマー）を意味し得る。分子同士を共有結合で繋ぎ合わせるために複数の方策が用いられ得る。これらとしては、タンパク質またはタンパク質ドメインのＮ末端とＣ末端との間のポリペプチドリンケージ、ジスルフィド結合を介したリンケージ、及び化学架橋試薬を介したリンケージが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、リンカーは、組換え技術またはペプチド合成によって生成されたペプチド結合である。
いくつかの例では、補体調節剤と標的指向性部分とが、リンカーペプチド、例えば標的指向性部分と補体調節剤とを直接的に繋ぎ得るリンカーペプチドを介して結合体化していてもよい。リンカーペプチドは、柔軟性をもたらすアミノ酸残基を含有し得る。したがって、リンカーペプチドは以下のアミノ酸残基を含み得る：グリシン、セリン、アラニンまたはスレオニン。リンカーペプチドは、２つの分子が所望の活性を保持するようにそれらを互いに対して正しい配座を採るような方法で繋げるのに十分な長さを有していなければならない。この目的に適する長さは、少なくとも１～約１００アミノ酸残基またはそれ以上を含み得る。リンカーは長さが１～３０アミノ酸であり得る。リンカーは長さが約１～２０アミノ酸であり得る。リンカーペプチドは２つのタンパク質部分の間のスペーサーとして含まれ得る。リンカーペプチドは、構成タンパク質部分の適切なタンパク質折りたたみ、安定性、発現及び生物活性を促進し得る。長い柔軟なリンカーペプチドは、グリシン、セリンまたはスレオニンからなり得、複数のグリシン残基が極めて柔軟なる配座をもたらし得る。セリンまたはスレオニン残基は、ペプチドとのまたは構成融合タンパク質部分との疎水性相互作用を制限する極性表面領域をもたらす。リンカーペプチドに含ませるために選択されたアミノ酸残基は、ポリペプチドの活性にあまり干渉しない特性を呈し得る。したがって、リンカーペプチドは、ポリペプチドの活性との一貫性がないかまたは内部折りたたみを妨害するかまたは標的指向性部分もしくは補体調節剤の中のアミノ酸残基との結合もしくは他の相互作用を形成して部分とその標的との結合を深刻に妨害するであろう電荷を呈さないものであり得る。リンカーとしての役割を果たし得る配列の非限定的な
例には、長さ約２～約１５アミノ酸の短いペプチドが含まれ得る。本開示においてリンカーとして使用できるペプチド配列の中でも、特に、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８とした（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号２９２）；ｎ＝０、１、２、３もしくは４とした（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ）ｎ（配列番号２９３）；ｎ＝０、１、２、３もしくは４とした（ＧｌｙＳｅｒＳｅｒＧｌｙ）ｎ（配列番号２９４）が挙げられる。いくつかの融合タンパク質構築物において、リンカー配列は（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ）（配列番号１３８）である。ある場合には、グリシン－アラニンポリマー、アラニン－セリンポリマー、及び他の柔軟なリンカー、例えば、様々な長さのポリグリシンテザーによってマレイミドに繋げられた第四級アンモニウム（ＱＡ）のパネルを含む、ｓｈａｋｅｒカリウムチャネルに対するテザー型遮断薬（例えば、Ｔ．Ｊ．Ｍｏｒｉｎ ａｎｄ Ｗ．Ｒ．Ｋｏｂｅｒｔｚ Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｋ＋ Ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３（３７）：２５１０５－２５１０９（２００８）を参照されたい）、及び他の多様な柔軟なリンカーを使用することができる。グリシン－セリンポリマーを使用することができるが、これは、どちらのアミノ酸も比較的組織化されておらずそれゆえ成分間の中性のテザーとして役立つことができる可能性があるからである。第２に、セリンは親水性でありそれゆえ球状のグリシン鎖であり得るものを可溶化させることができる。ある場合には、リンカーは、配列番号１７１～１９３のいずれか１つに示される配列を含み得、ある例ではｎは少なくとも４であり得、ある例ではｎは、１～８、１～５であり得る。例えば、配列番号１６１ではｎは少なくとも４であり得、配列番号１６４ではｎ＝１～８であり得、配列番号１６５ではｎ＝１～５であり得、配列番号１６６ではｎ＝１～５であり得る。配列番号１６８において、Ｘは、Ａ（アラニン）、Ｋ（リジン）またはＥ（グルタミン酸）であり得、ｎ＝５～１７であり得る。ある場合には、配列番号１６１、１６４、１６５、１６６、１６８、１７０、１７１、１７４及び１７９において、ｎは、１～１７、１～８、１～５、少なくとも４、または５～１７の範囲であり得る。
好適なリンカーはまた、既知の三次元構造のデータベースに対してスクリーニングを行って、２本のポリペプチド鎖の間の隙間を埋めることができる天然に存在するモチーフ、例えば天然に存在する多重ドメインタンパク質に由来するリンカーを見つけることによっても同定され得る。いくつかの例では、リンカーは、ヒト患者に投与された場合、免疫原性ではない。このように、低い免疫原性を有するような、または低い免疫原性を有すると考えられるようなリンカーが選択され得る。例えば、天然にヒトに存在しているリンカーが選択され得る。いくつかの例では、リンカーは、抗体のＦａｂ及びＦｃ領域を繋げる配列である抗体のヒンジ領域の配列を有し得、あるいはリンカーは、抗体のヒンジ領域の一部を含む配列、またはヒンジ領域に実質的に類似する配列を有し得る。好適なリンカーを得る別の方法は、単純なリンカー、例えば（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ（配列番号２９５）をランダム突然変異誘発によって最適化することによるものである。あるいは、好適なポリペプチドリンカーを一旦明らかにしてから、繋げようとするドメインとより最適に相互作用するアミノ酸を選択すべくさらなるリンカーポリペプチドを作り出してもよい。本発明に使用され得る他のタイプのリンカーとしては、人工ポリペプチドリンカー及びインテインが挙げられる。ある場合には、哺乳動物または細菌トランスグルタミナーゼ酵素の使用を含む酵素的部位特異的結合体化法を用いて補体調節剤と標的指向性部分とを結合体化してもよい。微生物トランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）は、近代の研究及びバイオテクノロジーにおいて多目的に使えるツールである。比較的純粋な酵素を大量に入手できること、使用が簡単であること、ならびにカルシウム及びグアノシン－５’－三リン酸（ＧＴＰ）による調節がないことが、ｍＴＧを食品産業及びバイオテクノロジーの両方に用いられる主要な架橋酵素にすることを促してきた。現在、ｍＴＧは、タンパク質及びペプチドを小分子、ポリマー、表面、ＤＮＡ及び他のタンパク質に結合させる多くの用途に使用されている。例えば、Ｐａｖｅｌ Ｓｔｒｏｐ，Ｖｅｒａｃｉｔｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２５（５）
：８５５－８６２を参照されたい。
いくつかの例では、定常領域に受容体グルタミンを含む標的指向性部分を含んでおりこれが後にリジン系リンカー（例えば、ＴＧアーゼの基質である任意の第一級アミン鎖、例えば、アルキルアミン、オキソアミンを含むもの）を介して補体タンパク質に結合体化され得る融合タンパク質構築物が提供され、結合体化は専ら、抗原結合部位の外側（例えば、可変領域の外側、定常領域の中）で標的指向性部分中に存在している１つ以上の受容体グルタミン残基の上で起こる。したがって、結合体化は、可変領域内のグルタミン、例えば少なくとも部分的に表面が露出したグルタミンの上では起こらない。結合体は、標的指向性部分とリジン系リンカーとをＴＧアーゼの存在下で反応させることによって形成され得る。リジン系リンカーは、例えば、第一級アミンに加えて例えばアルキルアミン、オキソアミン、ペプチド、ポリペプチド、任意の有機分子、薬物もしくは診断部分を含み得、または後に補体調節剤と反応できる反応性部分を含み得る。
別の態様では、２つの分子を繋げるジスルフィド結合が設計され得る。ある場合には、リンカーは化学架橋剤である。例えば、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオール）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばアジプイミド酸ジメチルＨＣＬ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビスジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６－ジイソシアネート）、及びビス－活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を含むがこれらに限定されない様々な二官能性タンパク質カップリング剤が使用され得る。例えば、リシン免疫毒は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，１９７１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８に記載されているように調製され得る。化学的リンカーは同位体のキレート化を可能にし得る。例えば、炭素１４標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドを抗体に結合体化するための例示的なキレート剤である（例えば、ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい）。リンカーは切断可能でありその結果として細胞における細胞毒性薬の遊離を容易にするものであってもよい。例えば、酸不安定リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１）が使用され得る。あるいは、様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーはリンカーとして利用され得、つまり、本開示の標的指向性部分を融合または複合体パートナー、例えば補体調節剤に繋げて本開示の融合タンパク質構築物を作り出すために利用され得る。
標的指向性部分と活性部分とを直接的に継ぎ合わせる場合、標的指向性部分及び補体調節剤をコードするＤＮＡがそれら自体で互いに直接ライゲートされるハイブリッドベクターを作ってもよい。リンカーを使用する場合、標的指向性部分をコードするＤＮＡがリンカー部分の一端をコードするＤＮＡにライゲートされ、補体調節剤をコードするＤＮＡがリンカー部分の他端にライゲートされる、ハイブリッドベクターを作ってもよい。そのようなライゲーションは順次実施してもよいしまたは３成分間ライゲーションとして実施してもよい。
製造、精製及び特性評価の方法
本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、様々な技術を用いて製造され得る。例えば
、本明細書に記載の融合タンパク質構築物をコードする核酸を、例えばプロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始及び停止配列、翻訳開始及び停止配列、転写終結シグナル、ポリアデニル化シグナル、ならびにエンハンサーまたは活性化配列を含めた転写及び翻訳調節配列を含有する発現ベクターに挿入してもよい。調節配列は、プロモーター、ならびに転写開始及び停止配列を含む。加えて、発現ベクターは、その管理を２つの異なる生物で、例えば、発現のためには哺乳動物または昆虫細胞で、また、クローニング及び増幅のためには原核生物宿主で行えるような、１つより多くの複製システムを含み得る。
哺乳動物細胞における核酸からの融合タンパク質の発現のためのいくつかのふさわしいベクターシステムが入手可能である。１つの部類のベクターは、宿主細胞ゲノム中への所望の遺伝子配列の組込みに依拠したものである。安定的に組み込まれたＤＮＡを有する細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉのｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ ａｎｄ Ｂｅｒｇ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：２０７２ （１９８１）を参照されたい）またはＴｎ５ ｎｅｏ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ ａｎｄ Ｂｅｒｇ Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎｅｔ．１：３２７（１９８２）を参照されたい）などの薬剤耐性遺伝子を同時に導入することによって選択され得る。選択マーカー遺伝子は、発現させるＤＮＡ遺伝子配列に繋げられるか、共トランスフェクションによって同じ細胞の中に導入されるかのどちらかであり得る（Ｗｉｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １６：７７（１９７９））。２つ目の部類のベクターは、染色体外プラスミドに自律複製能を付与するＤＮＡエレメントを利用するものである。これらのベクターは、動物ウイルス、例えば、ウシパピローマウイルス（Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７９：７１４７（１９８２））、ポリオーマウイルス（Ｄｅａｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：１２９２（１９８４））またはＳＶ４０ウイルス（Ｌｕｓｋｙ ａｎｄ Ｂｏｔｃｈａｎ Ｎａｔｕｒｅ ２９３：７９（１９８１））に由来するものであり得る。
発現ベクターは、後に核酸を発現させるのに適した方法で細胞に導入され得る。導入方法は概して、以下に述べる対象細胞の種類によって決まる。例示的な方法としては、リン酸カルシウム沈澱、リポソーム融合、リポフェクション、電気穿孔、ウイルス感染、デキストラン媒介トランスフェクション、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合及び直接マイクロインジェクションが挙げられる。
融合タンパク質の発現に適した宿主細胞としては、酵母、細菌、昆虫、植物、及び上記のような哺乳動物細胞が挙げられる。着目されるのは、細菌、例えばＥ．ｃｏｌｉ、真菌、例えばＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ及びＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、昆虫細胞、例えばＳＦ９、哺乳動物細胞系（例えばヒト細胞系）、及び霊長類細胞系（例えば霊長類哺乳動物細胞）である。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または好適な骨髄腫細胞系、例えば（ＮＳ０）において発現され得る。好適な細胞系には、例えば、ＨＥＫ細胞（ヒト胚性腎２９３細胞）、ＢＨＫ－２１（ベビーハムスター腎）細胞、２９３（ヒト胚性腎）細胞、ＨＭＥｐＣ（ヒト哺乳動物上皮細胞、３Ｔ３（マウス胚性線維芽）細胞も含まれる。
当業者によって認識されるであろうが、本開示に使用され得るいくつかの補体調節剤は、シグナルもしくはリーダーペプチドと一緒に分泌性タンパク質として、プロペプチドとして、またはその両方として天然に存在し、さらなる細胞内または細胞外プロセシングを受ける。そのような場合、本開示のハイブリッドベクターは、そのような分泌、プロセシング、または分泌とプロセシングとの組合せが望まれるか否かに応じて、そのようなシグナルまたはリーダーペプチドをコードする１つ以上のＤＮＡ配列、そのようなプロペプチド配列をコードする１つ以上のＤＮＡ配列、またはその両方を含み得る。あるいは、本開示のハイブリッドベクターは、異なるシグナルもしくはリーダーペプチド、プロペプチド
またはその両方をコードするＤＮＡ配列、融合タンパク質の発現及び局在化を最適化すべく選定された配列を含み得る。大抵の場合、シグナルペプチドは省いてもよい、というのも、標的指向性部分が、補体調節剤を対象の体の中の所望の組織及び細胞に指向するのに十分な情報を提供するであろうからである。
例示的な製造方法では、本明細書に記載の融合タンパク質構築物を遺伝子導入動物（例えば遺伝子導入哺乳動物）に発現させる及びそれから精製することがあり得る。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質を、例えばＨｏｕｄｅｂｉｎｅ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３（６）：６２５－６２９（２００２）、ｖａｎ Ｋｕｉｋ－Ｒｏｍｅｉｊｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｒｅｓ．９（２）：１５５－１５９（２０００）、及びＰｏｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１（１－２）：１４７－１５７（１９９９）に記載されているように遺伝子導入非ヒト哺乳動物（例えば、齧歯動物、ヒツジまたはヤギ）において産生させ乳から単離することができる。
抗体またはその抗原結合性断片をコードする核酸を含有する発現ベクターによって形質転換された宿主細胞を、タンパク質の発現を可能にするのに十分な条件及び時間量で培養することによって、細胞から本明細書に記載の融合タンパク質構築物を製造することができる。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉに発現させたポリペプチドは封入体から再折りたたみがなされ得る（例えば、Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １０：３１９－３０（１９９８）を参照されたい）。細菌発現システム及びそれを使用する方法は当技術分野でよく知られている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ－Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ－３ｒｄ Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）を参照されたい）。コドン、好適な発現ベクター及び好適な宿主細胞の選択は、因子の数によって様々であろうし、必要に応じて簡単に最適化され得る。本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、哺乳動物細胞において、または酵母、バキュロウイルスを含むがこれらに限定されない他の発現システム、及び試験管内発現系において発現され得る（例えば、Ｋａｓｚｕｂｓｋａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ １８：２１３－２２０（２０００）を参照されたい）。
発現後、融合タンパク質構築物は単離され得る。本明細書に記載のタンパク質のいずれか（例えば、本明細書に記載の融合タンパク質構築物）に適用される「精製された」または「単離された」という用語は、それに天然に付随する成分（例えば、タンパク質または他の天然に存在する生体分子または有機分子）、例えば、タンパク質が発現している原核生物の中の他のタンパク質、脂質及び核酸から分離または精製されたポリペプチドを指し得る。典型的には、ポリペプチドは、それが試料中の全タンパク質の少なくとも６０（例えば、少なくとも６５、７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９７または９９）重量％を構成している場合に精製される。本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、試料中に他のどのような成分が存在するかに応じて様々な方法で単離または精製され得る。標準的な精製方法としては、電気泳動技術、分子的技術、免疫学的技術、ならびにクロマトグラフィー技術、例えば、イオン交換、疎水性、親和性及び逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーが挙げられる。例えば、標準的な抗融合タンパク質抗体親和性カラムを使用して融合タンパク質を精製することができる。限外濾過及び透析濾過技術も、タンパク質濃縮と併せて有用である。例えば、Ｓｃｏｐｅｓ（１９９４）“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ，Ｎ．Ｙを参照されたい。必要される精製の度合いは所望の用途に応じて様々であろう。場合によっては、発現したそのポリペプチドの精製が必要とならないであろう。
精製されたポリペプチドの収率または純度を決定する方法には、例えば、ブラッドフォードアッセイ、ＵＶ分光法、ビウレットタンパク質アッセイ、ローリータンパク質アッセイ、アミドブラックタンパク質アッセイ、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、及びゲル電気泳動法（例えば、クーマシーブルーまたはコロイド状銀染色剤などのタンパク質染色剤を使用するもの）が含まれ得る。
他の例示的な製造方法では、化学的方法を用いて本明細書に記載の融合タンパク質構築物の全体または一部を初めから合成することができる。例えば、固相技術によって構成アミノ酸配列を合成し、樹脂から切り離し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、続いて化学的に繋げて、所望のポリペプチドを形成することができる。合成ペプチドの組成はアミノ酸分析または配列決定によって確認され得る。
本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、発現して精製された時点で、または発現後に精製された後に、試験管内または生体内でのアッセイ、例えば本明細書に記載されているもののいずれかを用いていくつかの所望の特性のいずれか１つについて評価され得る。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質は、Ｃ５変換酵素を阻害するその能力について、例えばＨｅｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｆａｃｔｏｒ Ｈ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ１（ＣＦＨＲ－１）ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ５ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｃｏｍｐｌｅｘ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １１４（１２）：２４３９－４７（２００９）に記載されているように評価され得る。ＰｒｏｔｅｏＳｐｉｎ（商標）内毒素除去キット（Ｎｏｒｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｅｔｏｘｉ－Ｇｅｌ内毒素除去ゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ＭｉｒａＣＬＥＡＮ（登録商標）内毒素除去キット（Ｍｉｒｕｓ）、またはＡｃｒｏｄｉｓｃ（商標）－Ｍｕｓｔａｎｇ（登録商標）Ｅ膜（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を含むがこれらに限定されない様々な市販の試薬を使用して融合タンパク質構築物調製物から内毒素を除去することができる。
試料中に存在する内毒素の量を（精製の前及び後の両方において）検出及び／または測定する方法は、市販のキットに基づくものであり得る。例えば、タンパク質試料中の内毒素の濃度は、ＱＣＬ－１０００発色キット（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、ｌｉｍｕｌｕｓ ａｍｅｂｏｃｙｔｅ溶解物（ＬＡＬ）に基づくキット、例えば、Ｐｙｒｏｔｅｌｌ（登録商標）、Ｐｙｒｏｔｅｌｌ（登録商標）－Ｔ、Ｐｙｒｏｃｈｒｏｍｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｍｏ－ＬＡＬ、及びＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｐｅ Ｃｏｄ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手できるＣＳＥキットを使用して決定され得る。
発現及び精製の後、本明細書に記載の融合タンパク質構築物は修飾され得る。修飾は、共有結合的または非共有結合的な修飾であり得る。そのような修飾は、例えば、ポリペプチドの対象アミノ酸残基を、選択された側鎖または末端残基と反応できる有機誘導体化剤と反応させることによって融合タンパク質に導入され得る。修飾に適する部位は、例えば本明細書に記載の融合タンパク質の構造解析またはアミノ酸配列解析を含めた様々な基準のいずれかを用いて選択され得る。
いくつかの例示的な製造方法において、本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、異種部分に結合体化され得る。異種部分は、例えば、異種ポリペプチド、治療剤（例えば毒素または薬物）または検出可能標識、例えば、限定されないが、放射性標識、酵素標識、蛍光標識または発光標識であり得る。好適な異種ポリペプチドには、例えば、抗体の精製に使用するための抗原性タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ポリヒスチジン、ヘマグルチニン（ＨＡ）、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、またはマルトース結合タンパ
ク質（ＭＢＰ））が含まれ得る。異種ポリペプチドにはまた、診断マーカーまたは検出可能マーカーとして有用なポリペプチド、例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）も含まれ得る。異種部分がポリペプチドである場合、当該部分は本明細書に記載の融合タンパク質に組み込まれて融合タンパク質となり得る。
医薬製剤
本明細書に記載の融合タンパク質構築物を含む医薬製剤も、本開示に提供される。本開示の融合タンパク質構築物の医薬製剤は、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に非経口投与、すなわちボーラス、静脈内、腫瘍内、皮下注射のために単位注射剤形として調製されるのが典型的である。融合タンパク質構築物は任意選択的に、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合され得る。許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、採用される投薬量及び濃度でレシピエントに対して無毒なものであり、これには、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含めた酸化防止剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；単糖類、二糖類及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノースもしくはデキストリン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはその任意の組合せが含まれる。
また、融合タンパク質構築物を、例えばコアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース、もしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルの中、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）の中、またはマクロエマルジョンの中に封入してもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
持続放出製剤を調製してもよい。持続放出製剤の好適な例としては、融合タンパク質構築物を含有する固体疎水性ポリマーの半透マトリックスが挙げられ、当該半透マトリックスは、成型品、例えば薄膜またはマイクロカプセルの形態である。持続放出性マトリックスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－エチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及びロイプロリド酢酸塩からなる注射可能なマイクロスフェア）、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
生体内投与のために使用される製剤は無菌であり、これには無菌濾過膜による濾過が付随し得る。製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形にして提供されるのが好都合であり得、単位投薬量としての医薬製剤の調製において通常実施される方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は、大まかにはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の中に見つかる。そのような方法は、有効成分と１つ以上の補助成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、融合タンパク質構築物と液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方とを均質かつ緻密に合わせること及び必要に応じてその後に生成物を振盪することによって調製される。
本開示の水性懸濁液は、融合タンパク質構築物を水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和物として含有する。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ－プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含み得る。
融合タンパク質構築物を含有する医薬製剤は、無菌の水性または油性注射懸濁液などの無菌注射製剤の形態であり得る。この懸濁液は、上記の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用する方法に従って製剤化され得る。無菌注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒で作った無菌注射液または懸濁液、例えば、１，３－ブタン－ジオールで作った溶液であってもよいし、または凍結乾燥粉末として調製されたものであってもよい。採用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも特に、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、無菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として採用することが好都合であり得る。この目的のために、合成のモノ－またはジグリセリドを含めた任意の無菌性固定油が採用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸を同様に注射剤の調製に使用してもよい。
単一の剤形を製造するために担体材料と合わせられ得る有効成分の量は、治療する宿主、及び特定の投与様式に応じて様々であろう。例えば、静脈内輸注を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度の好適な量の輸注を生じさせることができるためには溶液１ミリリットルあたり約３～５００μｇの有効成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性無菌注射液；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が挙げられる。
タンパク質治療薬の経口投与は胃内での加水分解または変性ゆえに忌避されるが、経口投与に適した融合タンパク質構築物の製剤は、所定量の融合タンパク質構築物を各々が含有している不連続単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として調製され得る。
製剤を、単回用量または複数回用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに詰めてもよく、また、使用直前に注射のための無菌液体担体、例えば水の添加だけを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存してもよい。ある場合には、製剤は、例えば制御送
達のための輸注ポンプなどの輸注装置の中に入った包装品であってもよい。即席の注射液及び懸濁液が、上記の類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書中に上に列挙される一日用量もしくは単位一日小用量、またはその適切な部分量の有効成分を含有するものである。
本開示はさらに、少なくとも１つの上に定義される有効成分をそのための動物用担体と一緒に含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物の投与の目的に役立つ材料であり、固体、液体または気体の材料であり得、あるいはそれは、不活性であるかまたは獣医学分野において許容されるものであり、有効成分との適合性を有するものである。これらの動物用組成物は、非経口的に、経口的に、または他の任意の所望の経路で投与され得る。
補体関連疾患、障害または症状を治療する方法
本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、様々な補体関連障害、例えば、限定されないが、虚血再灌流障害、関節リウマチ（ＲＡ）；狼瘡腎炎；虚血再灌流障害；非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）；典型的または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；デンスデポジット病（ＤＤＤ）；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）；多発性硬化症（ＭＳ）；黄斑変性症（例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、地図状萎縮（萎縮性加齢黄斑変性症または進行乾燥型ＡＭＤとしても知られる）；溶血・肝酵素上昇・低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群；敗血症；皮膚筋炎；糖尿病網膜症；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；自発性流産；微量免疫血管炎；表皮水疱症；習慣性流産；多発性硬化症（ＭＳ）；及び外傷性脳損傷を治療するために使用され得る。
また、補体媒介性血管障害、例えば、限定されないが、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢（例えば筋骨格系）血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再植片に対する血管再生、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸腹部大動脈瘤、川崎病（関節炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）、及びステント留置後の再狭窄、回転粥腫切除術、ならびに経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）も、本開示の融合タンパク質構築物を使用して治療され得る。
補体関連障害はまた、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎及び多発性筋炎を含めた特発性炎症性ミオパチー、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、デゴス病、及び劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）でもあり得る。
虚血再灌流（ＩＲ）障害は、虚血（血液供給の制限）の期間の後に組織に血液供給が戻った時に引き起こされる組織の損傷を指し得る。血液からの酸素及び栄養素の欠乏は、循環の回復によって正常機能の回復ではなく炎症及び酸化的損傷が生じる条件を生み出す。虚血再灌流障害は、出血性ショックを含めた外傷性損傷、及び他の多くの病状、例えば脳卒中または主幹動脈閉塞（例えば中大脳動脈）に関連している場合があり、重大な医学的問題である。より詳しくは、虚血再灌流障害は、心臓発作、脳卒中、血管手術後の腎不全、移植後損傷及び慢性拒絶反応において、ならびに出血が組織低灌流とその後に続く補液蘇生中の再灌流損傷を招くことになる様々な種類の外傷性損傷において重要である。虚血再灌流障害、または再灌流及び虚血事象に起因する損傷は、様々な自己免疫及び炎症性疾患においても認められる。虚血再灌流障害は、他の因子とは無関係に、死亡率の上昇を招く可能性がある。虚血再灌流障害、ならびに循環血液量減少性ショック及びそれに続く組
織損傷は、補体及びＦｃ受容体活性化、ならびに他の炎症細胞の動員及び活性化によって引き起こされることが示されている。例えば、Ｓ．Ｒｅｈｒｉｇ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：５９２１－５９２７を参照されたい。リン脂質及び他の細胞外または細胞内抗原、例えばＤＮＡと広く反応する単一のモノクローナル抗体が、他の抗体が欠損したマウス（すなわちＢ細胞欠損マウス）において虚血再灌流障害を招き得ることも示されている。
腎疾患、例えばアルブミン尿症、または広義のタンパク尿症は、尿におけるタンパク質排出レベルの上昇につながる腎機能の異常を指し得る。尿におけるタンパク質レベルの上昇は、腎不全の、または免疫障害、糸球体腎炎、多発性骨髄腫、心血管疾患もしくは腎臓外傷を原因とする腎損傷のマーカーである。尿中に存在するアルブミンとクレアチニンとの比は、潜在的な腎不全を検出するために用いられ、持続性の尿中タンパク質レベル上昇は腎不全を示唆する。
ある場合には、アルブミン対クレアチン比を決定する。いくつかの実施形態では、疾患（例えば腎疾患）を有する対象についてアルブミン対クレアチン比を決定する。いくつかの実施形態では、生体試料においてアルブミン対クレアチン比を決定する。いくつかの実施形態では、生体試料は尿である。いくつかの実施形態では、疾患を有する対象について決定されたアルブミン対クレアチン比を、別の対象または同じ対象（例えば、同じ疾患を有する別の対象、または異なる時点での同じ対象、または疾患を有していない別の対象）からのアルブミン対クレアチン比と比較する。いくつかの実施形態では、対象に本開示の融合タンパク質構築物のいずれかを投与した後のある時点でアルブミン対クレアチン比を決定する。いくつかの実施形態では、別の対象に同等の融合タンパク質構築物を投与する。いくつかの実施形態では、同等の融合タンパク質構築物は、抗体またはその抗原結合性断片を含まないこと以外は本開示の融合タンパク質構築物と同一である。いくつかの実施形態では、対象（例えば、疾患を有する対象）からの生体試料（例えば尿試料）からアルブミン対クレアチニン比を決定する。いくつかの実施形態では、疾患を有する対象からのアルブミン対クレアチニン比は、異なる時点で採取された同じ対象からの、または別の対象（例えば、同等の融合タンパク質構築物を投与された別の対象）からの同等の生体試料からのアルブミン対クレアチニン比よりも少なくとも約１％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％低い。
ある場合には、抗Ｃ３ｄ／Ｃ３ｄｇ抗体もしくはその抗原結合性断片、またはそのような抗体もしくはその抗原結合性断片を本明細書に記載の標的指向性部分として単独でまたは第２抗炎症剤と組み合わせて含む融合タンパク質構築物は、炎症性障害、例えば、限定されないが、ＲＡ（上記）、炎症性腸疾患、敗血症（上記）、敗血症性ショック、急性肺損傷、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）またはクローン病を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、第２抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、抗ＴＮＦ剤、例えばエタネルセプト及びインフリキシマブ、Ｂ細胞除去剤、例えばリツキシマブ、インターロイキン１拮抗薬、ならびにＴ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプトから選択される１つであり得る。
いくつかの実施形態では、補体関連障害は、補体関連神経障害、例えば、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳損傷、アルツハイマー病及び慢性炎症性脱髄性神経炎である。
補体関連障害には、補体関連肺障害、例えば、限定されないが、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、α－１抗トリプシン欠乏症、気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺胞炎、サルコイドーシス、肺線維症、及びコラーゲン血管障
害も含まれる。
本開示の融合タンパク質構築物は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、重症筋無力症、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、温式抗体溶血性貧血、抗体媒介性移植片拒絶反応、視神経脊髄炎（ＭＮＯＳＤ）、デンスデポジット病、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、膜性腎症（ＭＮ）、血栓性微小血管症、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）、全身性狼瘡、狼瘡腎炎、円板状狼瘡、乾癬性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、白斑、関節リウマチ、歯周病、骨障害（骨関節炎、骨折、骨髄炎）、乾燥型黄斑変性症、湿潤型黄斑変性症、緑内障、ぶどう膜炎、地図状萎縮、心肺手術、心臓再生、肺癌、神経変性、ＡＬＳ、ＭＳ、外傷性脳損傷、脊髄損傷、統合失調症、大鬱病性障害、双極性障害、強皮症、強皮症腎クリーゼ、皮膚血管炎、水疱性皮膚疾患（地方病性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、紅斑性天疱瘡、尋常性天疱瘡）、及びドルーゼンに関係する疾患から選択される１つ以上の適応症を治療するために使用され得る。
本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し記載してきたが、そのような実施形態が例として示されているにすぎないことは当業者には明らかであろう。今や当業者は本開示から逸脱せずに幾多の変形形態、変更及び置換えを考え付くであろう。本開示を実施するにあたって本明細書に記載の本開示の実施形態の様々な代替形態が採用され得ることは理解されるべきである。特許請求の範囲によって本開示の範囲を画定し、この特許請求の範囲に含まれる方法及び構造ならびにそれらの均等物をそれに包含することを意図する。
いくつかの定義
本明細書中で特に定義されていない限り、本開示に関連して使用される科学技術用語は、当業者に通常理解される意味を有することとする。用語の意味及び範囲は明確でなければならないが、何らかの曖昧さが潜んでいる場合には、いかなる辞書または外部の定義よりも本明細書中に示された定義が優先される。さらに、文脈が特に求めていない限り、単数形の用語は複数を含むこととし、複数形の用語は単数を含むこととする。本出願において、「または」の使用は、特に明記されない限り「及び／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語ならびに他の形式、例えば「含む」及び「含まれる」の使用は、限定をするものではない。
「補体調節剤」という用語は、本明細書中で使用する場合、補体経路の活性を刺激または阻害することができる任意の分子を意味する。
「抗体」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む任意の抗原結合性分子を意味する。「抗体」という用語には、ジスルフィド結合によって相互連結された２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖との４本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えばＩｇＭ）が含まれる。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では略してＨＣＶＲまたはＶＨ）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書では略してＬＣＶＲまたはＶＬ）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域の間にフレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域が配置されているものとしてさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序で並んだ３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本開示の異なる実施形態では、標的指向性部分（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよいし、または天然もしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの比較解析に基づいて定義され得る
。
本明細書中で使用する場合、抗体の「抗原結合性部分」、抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、天然に存在する、酵素的に得られる、人工の、または遺伝子操作された、特異的に抗原に結合して複合体を形成する任意のポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は例えば、任意の好適な標準的技術、例えばタンパク質分解消化、または抗体の可変ドメイン及び任意選択的に定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を伴う組換え遺伝子操作技術を用いて完全な抗体分子から誘導され得る。そのようなＤＮＡは、既知であり、及び／または例えば商業的供給元やＤＮＡライブラリー（例えばファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手でき、または合成が可能である。ＤＮＡは、配列決定がなされ得、化学的に、または分子生物学技術を用いて、例えば１つ以上の可変及び／または定常ドメインを好適な配置に並べるあるいはコドンを導入する、システイン残基を作り出す、アミノ酸を修飾する、付加するもしくは欠失させるなどの操作がなされ得る。
抗原結合性断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂ断片、及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）、または束縛されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。
抗体の「可変領域」もしくは「可変ドメイン」またはその断片という用語は、本明細書中で使用される場合、相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及びフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖及び重鎖の一部を指す。ＶＨは重鎖の可変ドメインを指す。ＶＬは軽鎖の可変ドメインを指す。本開示において用いられる方法によれば、ＣＤＲ及びＦＲに割り当てられるアミノ酸位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ
ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７ ａｎｄ １９９１））に従って定義され得る。抗体または抗原結合性断片のアミノ酸付番もＫａｂａｔのそれに従う。
本明細書中で使用される「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、抗体可変配列中の相補性決定領域を指す。重鎖及び軽鎖の各可変領域の中に３つのＣＤＲが存在し、これらは各可変領域においてＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と表される。「ＣＤＲセット」という用語は、本明細書中で使用される場合、抗原に結合することができる１つの可変領域の中に現れる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は異なる方式によって異なった画定がなされている。Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）ａｎｄ（１９９１））によって記述された方式は、抗体の任意の可変領域に適用できる一義的な残基付番方式を提供するだけでなく、３つのＣＤＲを画定する正確な残基境界をも提供する。これらのＣＤＲをＫａｂａｔ ＣＤＲということがある。Ｃｈｏｔｈｉａと協力者（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）、及びＣｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３（１９８９））は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲの中の特定の小部分が、アミノ酸配列のレベルで非常に高い多様性を有するにもかかわらずほぼ等しいペプチド主鎖立体配座を採用していることを発見した。これらの小部分は、軽鎖及び重鎖領域をそれぞれ「Ｌ」及び「Ｈ」で表してＬ１、Ｌ２及びＬ３、またはＨ１、Ｈ２及びＨ３と呼称された。これらの領域をＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲということがあるが、それはＫ
ａｂａｔ ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複してＣＤＲを画定している他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：１３３－１３９（１９９５））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６２（５）：７３２－４５（１９９６））によって記述されている。他のさらなるＣＤＲ境界画定は、上記方式の１つに厳密には従わない場合があるが、それにもかかわらずＫａｂａｔ ＣＤＲと重複することになり、但し、ＣＤＲの特定の残基または残基群、ひいてはＣＤＲ全体が抗原結合性にあまり影響を及ぼさないという予測または実験の知見に照らせばそれらが短いまたは長い場合がある。本明細書において用いられる方法は、これらの方式のいずれかに従って画定されたＣＤＲを利用し得るが、好ましい実施形態は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａによって画定されたＣＤＲを用いる。
ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）も、ＣＤＲを含めた免疫グロブリン可変領域の付番方式を提供している。例えば、Ｍ．Ｐ．Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（２００３）を参照されたい。ＩＭＧＴ付番方式は、５，０００超の配列のアラインメント、構造データ、及び超可変ループの特性評価に基づいており、あらゆる種の可変及びＣＤＲ領域の簡単な比較を可能にする。ＩＭＧＴ付番体系によれば、ＶＨ－ＣＤＲ１は位置２６～３５にあり得、ＶＨ－ＣＤＲ２は位置５１～５７にあり得、ＶＨ－ＣＤＲ３は位置９３～１０２にあり得、ＶＬ－ＣＤＲ１は位置２７～３２にあり得、ＶＬ－ＣＤＲ２は位置５０～５２にあり得、ＶＬ－ＣＤＲ３は位置８９～９７にあり得る。いくつかの例では、本開示に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、配列表に示されたＣＤＲ配列から選択される重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）の組合せを含み得、配列表に示されたＣＤＲはＩＭＧＴ命名法に従って定義されている。ある場合には、抗体またはその抗原結合性断片のＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴソフトウェアを使用して（ワールドワイドウェブのｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴ＿ｖｑｕｅｓｔ／ｖｑｕｅｓｔにおいて）ｃＤＮＡ増幅配列から解析されたものである。
本明細書中で使用される「フレームワーク領域」（以降、ＦＲ）という用語は、ＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基を指す。各可変ドメインは典型的には、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４として同定される４つのＦＲを有する。抗体の可変領域またはその機能性断片に共通する構造的特徴は当技術分野でよく知られている。特定の抗体をコードするＤＮＡ配列は、よく知られている方法、例えば、Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．１９８７ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤに記載されているものに従って見つけることができ、参照によりこれを本明細書に援用する。加えて、抗体からの機能性可変領域をクローニングする一般的方法は、Ｃｈａｕｄｈａｒｙ，Ｖ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，１９９０
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：１０６６の中に見つけることができる。
本明細書中の「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書中で使用されているように、第１定常領域免疫グロブリンドメイン及び場合によってはヒンジ領域の一部を除外した抗体の定常領域を含むポリペプチドを意味して使用される。したがって、Ｆｃ領域は、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの最後２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにＩｇＥ及びＩｇＭの最後３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにこれらのドメインのＮ末端側にある柔軟なヒンジを指す。ＩｇＡ及びＩｇＭの場合、ＦｃはＪ鎖を含み得る。ＩｇＧの場合、Ｆｃは、免疫グロブリンドメインＣＨ２及びＣＨ３、ならびにＣＨ１とＣＨ２（Ｃガンマ２）との間のヒンジを含み得る。Ｆｃは、単離されたこの領域を指すこともあるし、またはＦｃ融合タンパク質に関するこの領域を指すこともある。Ｆｃ領域という用語には、例えば、天然配列Ｆｃ領域、組換えＦｃ領域及び変異Ｆｃ領域が含まれる。抗体重鎖
のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる付番で位置Ｃｙｓ２２６のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０からそのカルボキシ末端までにわたるものとして画定されることが多い。Ｆｃ領域のＣ末端側リジン（ＥＵ付番方式による残基４４７）は、例えば抗体の製造もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって除去され得る。したがって、本明細書に記載の融合タンパク質構築物は、Ｋ４４７残基が除去されているかもしくはＫ４４７残基が除去されていないＦｃ領域を含む標的指向性部分、またはＦｃ領域のいくつかはＫ４４７残基が除去されているがいくつかはＫ４４７残基が除去されていない融合タンパク質構築物を含み得る。
本明細書中で使用する場合、「Ｆｃポリペプチド」は、Ｆｃ領域の全てまたは一部を含むポリペプチドを指し得る。Ｆｃポリペプチドには、抗体、Ｆｃ融合体、単離Ｆｃ、及びＦｃ断片が含まれ得る。免疫グロブリンはＦｃポリペプチドであり得る。本明細書中で使用される「Ｆｃ融合体」という用語は、１つ以上のポリペプチドがＦｃに機能可能に繋げられているタンパク質を意味する。本明細書ではＦｃ融合体が、例えばＣｈａｍｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４：５２－６０、Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：１９５－２００の中で使用されているような「イムノアドヘシン」、「Ｉｇ融合体」、「Ｉｇキメラ」及び「受容体グロブリン」（または「受容体－グロブリン」）と同義であることを意図する。Ｆｃ融合体は、免疫グロブリンのＦｃ領域と、補体調節剤タンパク質、ポリペプチドまたは小分子であり得る融合パートナーとを組み合わせたものであり得る。いくつかの例では、Ｆｃ融合体の非Ｆｃ部分、すなわち融合パートナー、例えば補体調節剤タンパク質の役割は、標的との結合を媒介することであり、したがって、機能的には抗体の可変領域と類似している。タンパク質融合パートナーには、受容体の標的結合領域、またはアドヘシン分子、リガンド、酵素、サイトカイン、ケモカイン、補体調節剤タンパク質もしくはポリペプチド、または他のいくつかのタンパク質もしくはタンパク質ドメインが含まれ得るが、これらに限定されない。小分子融合パートナーには、Ｆｃ融合体を治療標的へ差し向ける任意の治療剤が含まれ得る。そのような標的は任意の分子、例えば疾患に関与する細胞外受容体であり得る。
本明細書中で使用される「Ｆｃガンマ受容体」または「ＦｃガンマＲ」という用語は、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合するタンパク質のファミリーの任意のメンバーを意味し得、実質的にはＦｃガンマＲ遺伝子にコードされる。ヒトにおいてこのファミリーは、限定されないが、アイソフォームＦｃガンマＲＩａ、ＦｃガンマＲＩｂ及びＦｃガンマＲＩｃを含めたＦｃガンマＲＩ（ＣＤ６４）；アイソフォームＦｃガンマＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１及びＲ１３１を含む）、ＦｃガンマＲＩＩｂ（ＦｃガンマＲＩＩｂ－１及びＦｃガンマＲＩＩｂ－２を含む）及びＦｃガンマＲＩＩｃを含めたＦｃガンマＲＩＩ（ＣＤ３２）；ならびにアイソフォームＦｃガンマＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８及びＦ１５８を含む）及びＦｃガンマＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃガンマＲＩＩＩｂ－ＮＡ１及びＦｃガンマＲＩＩＩｂ－ＮＡ２を含む）を含めたＦｃガンマＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５、参照によりこの全体を援用する）、ならびに任意の未発見のヒトＦｃガンマＲまたはＦｃガンマＲアイソフォームまたはアロタイプを含む。ＦｃガンマＲは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ及びサルを含むがこれらに限定されない任意の生物からのものであり得る。マウスＦｃガンマＲとしては、ＦｃガンマＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃガンマＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃガンマＲＩＩＩ（ＣＤ１６）及びＦｃガンマＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）、ならびに任意の未発見のマウスＦｃガンマＲまたはＦｃガンマＲアイソフォームもしくはアロタイプが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される「Ｆｃリガンド」または「Ｆｃ受容体」は、抗体のＦｃ領域に
結合してＦｃ－リガンド複合体を形成する任意の生物からの分子、例えばポリペプチドを意味し得る。Ｆｃリガンドとしては、ＦｃガンマＲ、ＦｃガンマＲ、ＦｃガンマＲ、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑ、Ｃ３、マンナン結合性レクチン、マンノース受容体、ブドウ球菌プロテインＡ、連鎖球菌プロテインＧ及びウイルスＦｃガンマＲが挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｃリガンドとしてはまた、ＦｃガンマＲと相同であるＦｃ受容体のファミリーであるＦｃ受容体相同体（ＦｃＲＨ）も挙げられる（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９０：１２３－１３６）。Ｆｃリガンドには、Ｆｃに結合する未発見の分子も含まれ得る。
本明細書中で使用される「ヒト化抗体」という用語は、関心対象の抗原（例えば、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメイン、リン脂質、補体タンパク質またはその断片、例えばＣ３ｄ）に免疫特異的に結合することができ、実質的にヒト抗体のアミノ酸配列を有するフレームワーク（ＦＲ）領域、及び実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体またはその変異体、誘導体、類縁体もしくは断片を指し得る。非ヒト（例えばマウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ免疫グロブリンである。一般的には、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを非ヒト免疫グロブリンのものに相当するものとし、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てをヒト免疫グロブリン配列のものとした、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになる。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のそれも含み得る。抗体をヒト化する任意の好適な方法を用いてよい。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－７；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７６２号及び第６，１８０，３７０号；ＥＰ２３９４００；ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０９９６７号；米国特許第５，２２５，５３９号；ＥＰ５９２１０６；ＥＰ５１９５９６；Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８：４８９－４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．７：８０５－８１４；Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１：９６９－９７３；ならびに米国特許第５，５６５，３３２号を参照されたく、これをもって参照によりこれら全ての全体を援用する。
本明細書中で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に相同な抗体の集団から得られる抗体を指し、つまり、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る突然変異、例えば天然に存在する突然変異の可能性があることを除けば同一である。このように、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物でないという抗体の特徴を示す。特定の実施形態では、そのようなモノクローナル抗体は典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、当該標的結合性ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一の標的結合性ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、選択プロセスは、複数のクローン、例えば、ハイブリドーマクローン、ファージクローンまたは組換えＤＮＡクローンのプールからの独特なクローンの選択であり得る。異なる決定基（エピトープ）を指向する異なる抗体を含むことが典型的であるポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤の各モノクローナル抗体は抗原上の単一のエピトープを指向する。
本明細書中で使用される「キメラ抗体」という用語は、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同な重鎖及び／または軽鎖の一部を有する一方で当該鎖（複数可）の残部が別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である抗体（免疫グロブリン）を指すと同時に、所望の生理活性を呈する限りにおいてそのような抗体の断片をも指す（米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４））。
本明細書中で使用される「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有することがある。それゆえ、異なる抗体が抗原上の異なる領域に結合し得、異なる生物学的影響を有し得る。エピトープは、構造的または機能的なものとして定義され得る。機能的なエピトープは一般には構造的なエピトープのサブセットであり、相互作用の親和性に直接寄与する残基を有する。エピトープは立体配座的なものでもあり得、つまり、非線状アミノ酸からなり得る。特定の実施形態では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基またはスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面の分類である決定基を含み得、特定の実施形態では、特異な三次元構造的特徴及び／または特異な電荷特徴を有し得る。
本明細書中で使用する場合、「アネキシン」という用語は、真核生物に広範に分布しているが典型的に原核生物及び酵母には存在しない大ファミリーのカルシウム依存性膜結合タンパク質を指す。「アネキシン」という用語には、これまでに多くの種において同定された約１００個超のアネキシンが含まれる。例えば、Ｇｅｒｋｅ Ｖ，Ｍｏｓｓ ＳＥ．Ａｎｎｅｘｉｎｓ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．２００２；８２：３３１－３７１を参照されたい。「アネキシン」という用語の意味には、ヒトにおいて同定されたアネキシンタンパク質、アネキシン１～１１及びアネキシン－１３が含まれる。全てのアネキシンは、長さが各々約７０アミノ酸である少なくとも４つの類似するリピートからなる保存されたＣ末端コアドメインを共通して有する。これらのサブユニットは大抵、特徴的な２型カルシウム結合部位を含有する。これらの部位の数及び位置は一般に、変異及び他のモチーフによる置換を有する異なるアネキシンファミリーによって様々である。カルシウム依存性アネキシン膜相互作用にはヘリックス－ループ－ヘリックスモチーフから膜貫通ヘリックスへの切替えが伴うが、これは可逆的な膜挿入を促すものである。コアドメインとは対照的に個々の脊椎動物姉貴しには独特な可変長さのＮ末端ドメイン、アミノ酸配列、及び疎水性の決定基を有する。
「アネキシンＩＶ」という用語はアネキシンＡ４サブファミリーのタンパク質を指すが、これは、形質膜の応力によって誘発された損傷部の修復に関与することが示された短いＮ末端領域を含有する最小アネキシンファミリーメンバーである。例えば、Ｂｏｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ８，Ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ：１６２３（２０１７）を参照されたい。本明細書中で使用する場合、アネキシンＩＶ、アネキシン４の「生理活性断片」は、Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９；１８２：５３６３－５３７３によって示されたように腸管虚血再灌流障害の発症を招くアネキシンＩＶを認識する病原性天然抗体またはそのような天然抗体に由来する抗体（例えば、Ｃ２抗体、Ｂ４抗体）もしくはその抗原結合性断片によって認識され得る、アネキシンＩＶの断片を指し得る。天然抗体は免疫正常個体に存在し、抗体に結合される特異抗原によって刺激されたことがあると分かっていない個体の血清または血漿の中に見つかることがある。本発明者らと同僚による以前の試験は、特定種類の天然抗体が虚血組織上のエピトープを認識し、虚血再灌流障害の発病及び後の進展を触媒することを示した。例えば、Ｆｌｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：２１２６－２１３３、Ｒｅｈｒｉｇ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：５９２１－５９２７）を参照されたい。アネキシンＩＶの生理活性断片の、そのような病原性天然抗体と相互作用または結合する能力は、ゲル泳動度シフトアッセイ、ウェスタンブロット、免疫沈降、表面プラズモン共鳴などを含めた様々な方法によって評価され得る。
「アネキシンＡ２」、「アネキシンＩＩ」または「アネキシン２」という用語は、アネキシンＡ２サブファミリーのタンパク質を指すが、これは、細胞膜にある多様なアクチン結合部位と会合すること、ならびにプラスミノーゲン及び組織プラスミノーゲン活性化因子の受容体としての役割を果たして数ある活性の中でも線溶系カスケードを正に調節することが示されている。アネキシンＡ２はまた、早発性及び遅発性黄斑変性症の両方に罹患したサルにおいてドルーゼンの成分としても同定されている。Ｓ．Ｕｍｅｄａ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２００５）１９（１２）：１６８３－１６８５を参照されたい。本明細書中で使用する場合、アネキシンＡ２、アネキシンＩＩまたはアネキシン２の「生理活性断片」という用語は、腎臓の尿細管と相互作用または結合すること及びＨ因子またはその生理活性断片と相互作用または結合することができるアネキシンＡ２の断片を指す。アネキシンＡ２の生理活性断片の、尿細管またはＨ因子と相互作用または結合する能力は、ゲル移動度シフトアッセイ、ウェスタンブロット、免疫沈降、表面プラズモン共鳴などを含めた様々な方法によって評価され得る。
本明細書中で使用する場合、アミノ酸配列同一性パーセント（％）は、配列を整列させギャップを必要に応じて導入して最大限の配列同一性パーセントに達した後の、基準配列中のアミノ酸と同一な候補配列中のアミノ酸の百分率として定義される。配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技量の範囲内である様々な方法で、例えば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアを使用して成し遂げられ得る。比較される配列の全長にわたる最大限のアラインメントを成し遂げるのに必要とされる任意のアルゴリズムを含めて、アラインメントを測定するための適切なパラメータは既知の方法によって決定され得る。
融合タンパク質構築物の特異性は、抗原の特定のエピトープに対する構築物の選択的認識を意味し得る。天然抗体は例えば単一特異性である。本開示に係る「二重特異性」は、２つの異なる抗原結合特異性を有する融合タンパク質構築物または上記構築物中の標的指向性部分である。融合タンパク質構築物が１つより多くの特異性を有する場合、認識されるエピトープは、単一の抗原または１つより多くの抗原に関連し得る。本開示の中で使用される「価数」という用語は、融合タンパク質構築物または上記構築物中の標的指向性部分における指定された数の結合部位の存在を表し得る。天然抗体は例えば２つの結合部位を有し、二価である。したがって、「三価」という用語は、融合タンパク質構築物または上記構築物中の標的指向性部分、例えば抗体もしくはその抗原結合性断片における３つの結合部位の存在を表す。本明細書中で使用される「三価二重特異性」抗体という用語は、３つの抗原結合性部位を有しそのうちの２つが同じ抗原（または抗原の同じエピトープ）に結合し３つ目が異なる抗原または同じ抗原の異なるエピトープに結合する、抗体を表す。「四価」という用語は、本明細書中で使用される場合、同じ標的、例えば抗原に結合することができる４つの結合部位を有する融合タンパク質構築物を意味する。ある場合には、ＷＯ２０１０／１４５７９２Ａ１に記載されているＣｒｏｓｓＭａｂ技術を用いて、二重特異性である抗体の正確な軽鎖対形成を確実にすることができる。
以下の実施例は、本開示の範囲を限定することなく、記載された実施形態をさらに説明する。
実施例１：本開示に係る例示的な補体調節剤融合タンパク質構築物の生成
例示的なリン脂質結合性免疫グロブリン配列（例えばＣ２抗体）をハイブリドーマから得た。組換えＤＮＡ技術を用いて可変領域をマウスＩｇＧ１フレームワーク上に融合させてＣ２－ＩｇＧ１（配列番号５１）及び様々な抗原結合性断片、例えばＣ２－ｓｃＦｖ、Ｃ２－Ｆａｂを作り出した。表２は、例示的なＣ２抗体またはその抗原結合性断片の一覧
を示す。そのような例示的なＣ２抗体または抗原結合性構築物を使用して、例えば補体調節剤タンパク質（またはその断片）をＣ２抗体またはその抗原結合性断片に繋げることによって、融合タンパク質構築物を作り出した。表３は、Ｃ２－補体調節剤融合タンパク質構築物を作り出すために使用した例示的な補体調節剤の一覧を示す。表４は、例示的なＣ２抗体またはその抗原結合性断片を例示的な補体調節剤に繋げるために使用した例示的なリンカーを示す。Ｃ２抗体またはその抗原結合性断片のＮ末端またはＣ末端に対する融合タンパク質の配向を探索した。コドン最適化及び合成の後、標準的な方法を用いて各ＤＮＡ構築物を無血清培地に一過的にトラスフェクトした。培養物上清を採取した後、タンパク質構築物をそのタンパク質構造に関して好適な方法で精製した。任意選択的にリンカー（例示的な配列を表４に示す）で連結されて補体調節剤（例示的な配列を表３に示す）に融合したリン脂質結合配列またはその断片（例示的な配列を表２に示す）を含む作り出されたＣ２構築物のいくつかの例を本明細書に記載する。構築物の具体例としては例えば以下が挙げられる：Ｃ２ ｓｃＦｖ－ＣＲ１（１－１０）は、Ｃ２ ｓｃＦｖの軽鎖可変領域に連結されたＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む単量体型融合タンパク質構築物であり、Ｃ２ ｓｃＦｖ－Ｃｒｒｙは、Ｃ２ ｓｃＦｖの軽鎖可変領域に連結されたＣｒｒｙ補体調節剤タンパク質を含む単量体型融合タンパク質構築物であり、Ｃ２ Ｆａｂ－Ｃｒｒｙは、Ｃ２－ＦａｂのＣＨ１ドメインに連結されたＣｒｒｙ補体調節剤タンパク質を含む単量体型融合タンパク質構築物であり、Ｃ２ Ｆａｂ－ＣＲ１（１－１０）は、Ｃ２－ＦａｂのＣＨ１ドメインに連結されたＣＲ１（１－１０）補体タンパク質を含む単量体型融合タンパク質であり、Ｃ２ Ｆａｂ－ＣＲ１（１－１７）は、Ｃ２－ＦａｂのＣＨ１ドメインに連結されたＣＲ１（１－１７）補体タンパク質を含む単量体型融合タンパク質であり、ＣＲ１（１－１０）－Ｃ２ Ｆａｂは、Ｃ２－ＦａｂのＶＨドメインに連結されたＣＲ１（１－１０）補体タンパク質を含む単量体型融合タンパク質であり、ＣＲ１（１－１７）－Ｃ２ Ｆａｂは、Ｃ２－ＦａｂのＶＨドメインに連結されたＣＲ１（１－１７）補体タンパク質を含む単量体型融合タンパク質であり、Ｃ２－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ２は、Ｃ２－ＩｇＧ１の重鎖に各々連結された２つのＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む四価ホモ二量体型融合タンパク質であり、Ｃ２－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ１は、Ｃ２－ＩｇＧ１の重鎖に連結された１つのＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む三価ヘテロ二量体型融合タンパク質であり、二重特異性Ｃ２－ＣＲ１は、Ｃ２ ＩｇＧ１断片のヒンジ領域に連結されたＣＲ１補体調節剤タンパク質を含む融合タンパク質であり、Ｃ２－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｎ－ｔｅｒｍ ｘ１は、Ｃ２ ＩｇＧ１のＶＨドメインに連結されたＣＲ１（１－１０）補体タンパク質を含む三価ヘテロ二量体型融合タンパク質であり、Ｃ２－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＬＣ Ｎ－ｔｅｒｍ ｘ１は、Ｃ２ ＩｇＧ１のＶＬドメインに連結されたＣＲ１（１－１０）を含む三価ヘテロ二量体型融合タンパク質であり、Ｃ２－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｎ－ｔｅｒｍ
ｘ２は、Ｃ２ ＩｇＧ１のＶＨドメインに各々連結された２つのＣＲ１（１－１０）補体タンパク質を含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、Ｃ２－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＬＣ Ｎ－ｔｅｒｍ ｘ２は、Ｃ２ ＩｇＧ１のＶＬドメインに各々連結された２つのＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む四価ホモ二量体型融合タンパク質である。図１４は、本実施例に記載のいくつかの例示的なＣ２融合タンパク質構築物の構造を示す。本明細書に記載の補体調節剤（例えば、ＭＣＰ、ＤＡＦ、Ｈ因子、ＣＤ５９）を使用してさらなる構築物が作製され得ることを企図する。
Figure 2024059791000008
Figure 2024059791000009
Figure 2024059791000010
実施例２：本発明に係る例示的なＣ３ｄ－補体調節剤融合タンパク質構築物の生成
例示的な抗Ｃ３ｄ配列をハイブリドーマから得た。組換えＤＮＡ技術を用いて重軽鎖の可変領域をマウスＩｇＧ１カッパ定常ドメインフレームワークにそれぞれライゲートした。例示的なクローン、例えば、Ｃ３ｄ８ｂ、Ｃ３ｄ２９完全長抗体またはその抗原結合性断片を作り出した。表５は、例示的な抗Ｃ３ｄ抗体またはその抗原結合性断片の一覧を示す。そのような例示的な抗Ｃ３ｄ抗体または抗原結合性構築物を使用して、例えば補体調節剤タンパク質（またはその断片）を抗Ｃ３ｄ抗体またはその抗原結合性断片に繋げることによって融合タンパク質構築物を作り出した。表６は、抗Ｃ３ｄ－補体調節剤融合タンパク質構築物を作り出すために使用した例示的な補体調節剤の一覧を示す。表７は、例示的な抗Ｃ３ｄ抗体またはその抗原結合性断片を例示的な補体調節剤に繋げるために使用した例示的なリンカーを示す。Ｃ３ｄ抗体またはその抗原結合性断片のＮ末端またはＣ末端に対する融合タンパク質の配向を探索した。コドン最適化及び合成の後、標準的な方法を用いて各ＤＮＡ構築物を無血清培地に一過的にトラスフェクトした。培養物上清を採取した後、タンパク質構築物をそのタンパク質構造に関して好適な方法で精製した。任意選択的にリンカー（例示的な配列を表７に示す）で連結されて補体調節剤（例示的な配列を表６に示す）に融合したＣ３ｄ結合配列またはその断片（例示的な配列を表５に示す）を含む作り出されたＣ３ｄ構築物のいくつかの例を本明細書に記載する。作り出された抗Ｃ３ｄ構築物の具体例を本明細書に記載するが、例えば、３ｄ２９－Ｆａｂ－Ｃｒｒｙは、抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含んでおりそのＣＨ１ドメインが補体調節剤タンパク質Ｃｒｒｙに連結されている、単量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ２９ Ｆａｂ－ＣＲ１ １－１０は、抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含んでおりそのＣＨ１ドメインが補体調節剤タンパク質断片ＣＲ１（１－１０）に連結されている、単量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ２９－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ１は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＣ
Ｈ３ドメインに連結されたＣＲ１（１－１０）を含む三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ２９－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ１，ＫＩＨは、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＣＨ３ドメインに連結されたＣＲ１（１－１０）を含んでおり抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＦｃ領域がノブ・イントゥ・ホール構造を含む、三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ２９－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ
Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の重鎖に各々連結された２つのＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。３ｄ８ｂ－Ｆａｂ－Ｃｒｒｙは、抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含んでおりそのＣＨ１ドメインが補体調節剤タンパク質Ｃｒｒｙに連結されている、単量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ８ｂ－Ｆａｂ－ＣＲ１（１－１０）は、抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含んでおりそのＣＨ１ドメインが補体調節剤タンパク質断片ＣＲ１（１－１０）に連結されている、単量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ８ｂ Ｆａｂ－ｆＨ１－５は、抗Ｃ３ｄ Ｆａｂを含んでおりそのＣＨ１ドメインが補体調節剤タンパク質断片Ｈ因子（１－５）に連結されている、単量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ１，ＫＩＨは、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＣＨ３ドメインに連結されたＣＲ１（１－１０）を含んでおり抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＦｃ領域ノブ・イントゥ・ホール構造を含む、三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の重鎖に各々連結された２つのＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＨＣ Ｎ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の重鎖のＶＨドメインに各々連結された２つのＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０），ＬＣ Ｎ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の重鎖のＶＬドメインに各々連結された２つのＣＲ１（１－１０）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。二重特異性３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ＣＲ１（１－１０）は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１断片のヒンジ領域に連結されたＣＲ１補体調節剤タンパク質を含んでおり抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＦｃ領域がノブ・イントゥ・ホール構造を含む、融合タンパク質である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ｆＨ（１－５），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ１，ＫＩＨは、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＣＨ３ドメインに連結されたＨ因子（１－５）を含んでおり抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＦｃ領域がノブ・イントゥ・ホール構造を含む、三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ｆＨ（１－５），ＨＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の重鎖に各々連結された２つのＨ因子（１－５）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ｆＨ（１－５），ＬＣ Ｃ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の軽鎖に各々連結された２つのＨ因子（１－５）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ｆＨ（１－５），ＨＣ Ｎ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の重鎖のＶＨドメインに各々連結された２つのＨ因子（１－５）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ｆＨ（１－５），ＬＣ Ｎ－ｔｅｒｍ ｘ２は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１の軽鎖のＶＬドメインに各々連結された２つのＨ因子（１－５）補体調節剤タンパク質を含む、四価ホモ二量体型融合タンパク質である。二重特異性３ｄ８ｂ－ＩｇＧ１－ｆＨ（１－５）は、抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１断片のヒンジ領域に連結されたＨ因子（１－５）補体調節剤タンパク質を含んでおり抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１のＦｃ領域がノブ・イントゥ・ホール構造を含む、融合タンパク質である。図１５～１８は、本実施例に記載される例示的な抗Ｃ３ｄ融合タンパク質構築物のいくつかの構造を示す。図１５～１８に示された融合タンパク質構築物の型の例を、溶血アッセイ、ＬＰＳ活性化アッセイ、補体活性化産物（例えばＣ３、Ｃ４）の沈着を測定するアッセイ、定量的発色アッセイを用いるＣ１阻害剤試験、個々の補体成分についての免疫化学アッセイ（例えばＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロッティング）を含めたいくつかのアッセイで試験し、各融合タンパク質構築物は補体調節剤タンパク質単独と同程度の活性を呈する。
Figure 2024059791000011
Figure 2024059791000012
Figure 2024059791000013
実施例３：本開示に係る例示的なＢ４－補体調節剤融合タンパク質構築物の生成
例示的なアネキシンドメイン結合配列（例えばＢ４抗体またはその断片）をハイブリドーマから得る。組換えＤＮＡ技術を用いて重軽鎖の可変領域をマウスＩｇＧ１カッパ定常ドメインフレームワークにそれぞれライゲートして例示的なＢ４完全長抗体及びその抗原結合性断片を作り出した。表８は、例示的なＢ４抗体またはその抗原結合性断片の一覧を示す。そのような例示的なＢ４抗体または抗原結合性構築物を使用して、例えば補体調節剤タンパク質（またはその断片）をＢ４抗体またはその抗原結合性断片に繋げることによって融合タンパク質構築物を作り出す。表９は、Ｂ４補体調節剤融合タンパク質構築物を作り出すために使用される例示的な補体調節剤の一覧を示す。表１０は、例示的なＢ４抗体またはその抗原結合性断片を例示的な補体調節剤に繋げるために使用される例示的なリンカーを示す。Ｂ４抗体またはその抗原結合性断片のＮ末端またはＣ末端に対する融合タンパク質の配向を探索する。
任意選択的にリンカー（例示的な配列を表１０に示す）によって連結されて補体調節剤（例示的な配列を表９に示す）に融合されたアネキシンドメイン結合配列またはその断片
（例示的な配列を表８に示す）を含む作り出されたＢ４抗体または断片構築物のいくつかの例を本明細書に記載する。
Figure 2024059791000014
Figure 2024059791000015
Figure 2024059791000016
実施例４：ノブ－ホールヘテロ二量体型Ｆｃ領域を含有する本開示に係る例示的な二官能性タンパク質構築物の設計
図１３に示されるＣＲ１（１－１０）補体調節剤ポリペプチドに連結された例示的な抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ８ｂ）を含む例示的な融合タンパク質構築物を設計した。以下の例示的な設計において言及されるアミノ酸位置の付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。抗Ｃ３ｄ抗体は、配列番号６９中の配列を含む軽鎖（ドメインＶＬ及びＣＫ）、ノブを有するＦｃ領域を形成するアミノ酸置換Ｔｈｒ３６６Ｔｒｐを含む第２重鎖（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３のドメイン）Ｆｃ領域と対形成するホールを含むＦｃ領域を形成するアミノ酸置換Ｔｈｒ３６６Ｓｅｒ、Ｍｅｔ３６８Ａｌａ及びＴｙｒ４０７Ｖａｌを含む第１重鎖（配列番号８９中の配列にあるようなドメインＶＨ－ヒンジ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３）を含み、第２重鎖は配列番号９０の配列にみられるようにヒンジ領域においてリンカー（Ｇ４ＳＧ４Ｓ）（配列番号２４２）を介してＣＲ１（１－１０）補体調節剤ポリペプチドに連結されている。
実施例５：ノブ－ホールヘテロ二量体型Ｆｃ領域を含有する本開示に係る例示的な二官能性ｍＡｂ融合タンパク質構築物の設計
補体調節剤ポリペプチド、例えばＣＲ１（１－１０）ＣＲ１（１－１７）、Ｈ因子（１－５）、ＭＣＰ（１－４）、ＤＡＦまたはＣＤ５９に連結された例示的な抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ８ｂ）を含む例示的なｍＡｂ融合タンパク質構築物を設計した。図１９に示される例
では、完全長の例示的な抗Ｃ３ｄ抗体Ｃ３ｄ８ｂは、そのＣＨ３ドメインの一方を介して第１の例示的な補体調節剤ポリペプチド（例えばＨ因子（１－５）断片）に連結されており、もう一方のＣＨ３ドメインを介して第２の例示的な補体調節剤ポリペプチド（例えばＣＲ（１－１０）断片）に連結されている。以下の例示的な設計において言及されるアミノ酸位置の付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。例示的な抗Ｃ３ｄ抗体は、配列番号６９中の配列を含む軽鎖（ドメインＶＬ及びＣＫ）、ノブを有するＦｃ領域を形成するアミノ酸置換Ｔｈｒ３６６Ｔｒｐを含む第２重鎖（ドメインＶＨ－ヒンジ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３）Ｆｃ領域と対形成するホールを含むＦｃ領域を形成するアミノ酸置換Ｔｈｒ３６６Ｓｅｒ、Ｍｅｔ３６８Ａｌａ及びＴｙｒ４０７Ｖａｌを含む第１重鎖（ドメインＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）を含み、第１重鎖は配列番号１３９の配列にみられるようにＣＨ３領域においてリンカー（Ｇ４ＳＧ４Ｓ）（配列番号２４２）を介してＨ因子に連結されており、第２重鎖は配列番号１４０の配列にみられるようにＣＨ３領域においてリンカー（Ｇ４ＳＧ４Ｓ）（配列番号２４２）を介してＣＲ１（１－１０）補体調節剤ポリペプチドに連結されている。
実施例６：抗Ｃ３ｄ抗体またはその抗原結合性断片を含有する本開示に係る例示的な融合タンパク質構築物の設計
例示的な補体調節剤ポリペプチド（例えば崩壊促進因子ＤＡＦ（１－４））に連結された例示的な抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ８ｂ）を含む例示的なｍＡｂ融合タンパク質構築物を設計した。以下の例示的な設計において言及されるアミノ酸位置の付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。抗Ｃ３ｄ抗体は、配列番号６９中の配列を含む軽鎖（ドメインＶＬ及びＣＫ）、及び重鎖（ドメインＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）を含む。重鎖は配列番号１４１の配列にみられるようにＣＨ３領域においてリンカー（Ｇ４ＳＧ４Ｓ）（配列番号２４２）を介してＤＡＦ（１－４）に連結されている。
例示的な補体調節剤（例えばＣＤ５９ポリペプチド）に連結された抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ８ｂ）を含む別の例示的なｍＡｂ融合タンパク質構築物を設計した。以下の例示的な設計において言及されるアミノ酸位置の付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。抗Ｃ３ｄ抗体は、配列番号６９中の配列を含む軽鎖（ドメインＶＬ及びＣＫ）、及び重鎖（ドメインＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）を含む。重鎖は配列番号１４２の配列にみられるようにＣＨ３領域においてリンカー（Ｇ４ＳＧ４Ｓ）（配列番号２４２）を介してＣＤ５９に連結されている。
例示的な補体調節剤（例えばＭＡｐ４４ポリペプチド）に連結された例示的な抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ８ｂ）を含むさらなる例示的なｍＡｂ融合タンパク質構築物を設計した。以下の例示的な設計において言及されるアミノ酸位置の付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。抗Ｃ３ｄ抗体は、配列番号６９中の配列を含む軽鎖（ドメインＶＬ及びＣＫ）、及び重鎖（ドメインＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）を含む。重鎖は配列番号１４３の配列にみられるようにＣＨ３領域においてリンカー（Ｇ４ＳＧ４Ｓ）（配列番号２４２）を介してＭＡｐ４４に連結されている。
例示的な（例えばＭＣＰ１－４ポリペプチド）に連結された例示的な抗Ｃ３ｄ抗体（３ｄ８ｂ）を含む例示的なｍＡｂ融合タンパク質構築物を設計した。抗Ｃ３ｄ抗体は、配列番号６９中の配列を含む軽鎖（ドメインＶＬ及びＣＫ）、及び重鎖（ドメインＶＨ－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）を含む。重鎖は配列番号１４４の配列にみられるようにＣＨ３領域においてリンカー（Ｇ４ＳＧ４Ｓ）（配列番号２４２）を介してＭＣＰ１－４に連結されている。
図１～１９に示される融合タンパク質構築物のいずれかのさらなる例は、（ａ）以下に示す補体調節剤配列と、（ｂ）以下に示すＣＤＲまたはＶＨ及びＶＬ配列と、（ｃ）ヒト
もしくはマウス免疫グロブリン定常領域のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２もしくはＣＨ３ドメインのうちの少なくとも１つを含むかまたはヒトもしくはマウス免疫グロブリン定常領域のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２もしくはＣＨ３ドメインの少なくとも１つに１つ以上の突然変異を含む定常領域とを含み得る。
Figure 2024059791000017
Figure 2024059791000018
Figure 2024059791000019
実施例７：抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ８ｂ及びその融合タンパク質の結合性の評価
抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ８ｂ及びその補体調節剤融合体の結合性を酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）結合アッセイによって測定した。Ｂｉａｃｏｒｅを使用した表面プラズモン共鳴によって構築物の結合親和性を測定した。
抗体の作製
０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する１Ｘ ＰＢＳを媒体としてマウスＩｇＧ１ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ、Ｈｉｓ６エピトープタグ（配列番号２９６）を含有する抗体断片、またはＣＲ１融合パートナー含有構築物を調製した。
二次抗体を使用して１）マウスＩｇＧ１、２）ヒトＩｇＧ４、３）抗体断片（Ｈｉｓ６エピトープタグ）（配列番号２９６）、または４）ＣＲ１融合パートナーを含有する抗体融合タンパク質を検出した。マウスＩｇＧ１ Ｆｃに対して特異的な二次抗体（抗マウスＩｇＧ軽鎖カッパ）（Ｎｏｖｕｓ）を、０．１％のＢＳＡを含有する１Ｘ ＰＢＳで１：２０，０００に希釈した。ヒトＩｇＧ４に対して特異的な二次抗体（抗ヒトｐＦｃ’）（Ａｂｃａｍ）を、０．１％のＢＳＡを含有する１Ｘ ＰＢＳで１：３０，０００に希釈した。Ｈｉｓ６エピトープタグ（Ａｂｃａｍ）（配列番号２９６）に対して特異的な二次抗体を、０．１％のＢＳＡを含有する１Ｘ ＰＢＳで１：５０００に希釈した。ＣＲ１に対して特異的な二次抗体（抗ＣＲ１－ビオチン、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ））を、０．１％のＢＳＡを含有する１Ｘ ＰＢＳで１：２５００に希釈した。ビオチン化抗体の検出のためにストレプトアビジン－西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｔｒｅｐ－ＨＲＰ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を、０．１％のＢＳＡを含有する１Ｘ ＰＢＳで１：５０００に希釈した。
マウスＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ４または抗体断片（Ｈｉｓ６エピトープタグ（配列番号２９６））、またはＣＲ１融合パートナーを含有する抗体融合タンパク質の検出のためにＥＬＩＳＡアッセイを、特に記されない限り１Ｘ ＰＢＳ中で実施した。ｐＨ８の重炭酸ナトリウム緩衝液（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を媒体としてマイクロタイターｐａｔｅの表面を４℃で２．５μｇ／ｍＬのヒト（Ｃｏｍｐｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、マウス（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）またはカニクイザル（Ａｔｕｍ）Ｃ３ｄで被覆して一晩経過させた。Ｃ３ｄで被覆されたマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を、０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０を含んだ１Ｘリン酸緩衝生理食塩水（Ｓｉｇｍａ）（ＰＢＳ－Ｔ、ＫＰＬ）で３回洗浄した。２％のＢＳＡを含有する１Ｘ ＰＢＳの添加によって被覆マイクロタイタープレートを一晩ブロッキングした。ブロッキング後、被覆プレートをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。１００μＬの希釈抗体構築物を添加し、１～２時間インキュベートした。被覆プレートをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。１００μＬの適切な二次抗体を被覆プレートに添加した。必要に応じて１００μＬの希釈ｓｔｒｅｐ－ＨＲＰを添加した。プレートをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。１００μＬの３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）を添加し、暗所にて室温で１０～１５分間インキュベートした。等体積の停止溶液（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）の添加によって反応を停止した。各ウェルの吸光度を４５０ｎｍで測定した。
Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）３０００で結合実験を２５℃で実施した。使用したアッセイ用緩衝液は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＰ２０（ポリオキシエチレンソルビタン）であり、再生用緩衝液は１０ｍＭのグリシン緩衝液（ｐＨ１．７５）であり、使用した結合体化用緩衝液は１０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５）であった。リガンドを捕捉するために用いた流速は１０μＬ／分であった。速度論分析のための流速は３０μＬ／分である。
ＣＭ５チップのフローセル２、３及び４を、製造業者ＧＥの指示事項に従ってＥＤＣ／ＮＨＳ（Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド／Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）アミンカップリング法を用いて示された応答単位（ＲＵ）レベルのヒトＣ３ｄで被覆した。占有されていない部位を１Ｍのエタノールアミンでブロッキングした。抗原に対する例示的なヒト化抗体の結合性をリアルタイムで追跡した。観察されたｋｏｎ及びｋｏｆｆからＫＤを決定した。速い解離速度での相互作用の場合、定常状態速度論を用いてＫＤを決定した。
表１２、１３及び１４は、様々な例示的な抗Ｃ３ｄ抗体及びそれを含む融合タンパク質構築物のＥＬＩＳＡ ＥＣ５０値を示す。表１５は、固定化ヒトＣ３ｄに対する抗体構築物の結合性を測定するＢｉａｃｏｒｅによって測定された例示的な抗体融合構築物のＫＤを示す。
Figure 2024059791000020
 ＊特に記さない限り、試験タンパク質はＣＨＯ細胞で発現させた
Figure 2024059791000021
Figure 2024059791000022
Figure 2024059791000023
実施例８：抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ８ｂ及び融合タンパク質の補体阻害
Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）代替及び古典経路ＥＬＩＳＡ’ｓ（ＡＬＰＣＯ）を製造業者の指示事項に従って実施した。手短に述べると、補体保存ヒト血清（ＣｏｍｐＴｅｃｈ）を、代替または古典キットのために提供された適切な希釈用緩衝液でそれぞれ１：１８または１：１０１に希釈した。試験類縁体をＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で希釈し、試験類縁体をＰＢＳで２～４倍に希釈することによって用量応答を生成した。その後、希釈された試験類縁体を２５ｘで希釈ヒト血清に添加した。９６ウェル平底Ｗｉｅｓｌａｂプレートを３７℃で１時間インキュベートし（Ｔｈｅｒｍｏ）、キットによって提供された洗浄用緩衝液で３回洗浄した。その後、抗体結合体を添加し、プレートを３０分間インキュベートし、続いて２度目の洗浄を行った。最後に基質を添加し、プレートをもう３０分間インキュベートし、吸光度を４０５ｎｍで読み取った。ＰＲＩＳＭソフトフェアを使用してＩＣ５０曲線を作成した。
表１６は、異なるＣＲ１１－１０補体調節剤融合タンパク質の補体活性を示す。表１７は、代替及び古典経路に対するＣＲ１１－１７融合タンパク質の補体活性を示す。表１８
は、代替及び古典経路におけるｆＨ１－５融合タンパク質の補体活性を示す。
Figure 2024059791000024
Figure 2024059791000025
Figure 2024059791000026
実施例９：補体調節剤を含有する抗体融合体を使用したウサギ赤血球を使用した代替補体経路の阻害の分析
赤血球の調製
４５ｍｌのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ２＋もＭｇ２＋も含まない）（ｄＰＢＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を５０ｍＬ容の円錐チューブに入った０．５ｍｌのウサギ全血（ＢｉｏＩＶＴ）に添加した。細胞懸濁液を４℃で１０分間、２０００ＲＰＭで遠心分離に掛けた。上清及びバッフィーコートをデカントすることによって除去した。細胞ペレットを０．５ｍｌのｄＰＢＳで再懸濁させた。
細胞懸濁液中の赤血球の数を定量するために５０μＬの懸濁細胞を７００μＬの蒸留水に添加した。細胞懸濁液を細胞が溶解するまでボルテックス処理した。溶解物の光学濃度を５４１ｎｍで測定した。溶解細胞試料のＯＤ５４１を用いて、ＯＤ５４１を０．２で除すること及び２．９×１０９を乗ずることによって０．５ｍｌの再懸濁細胞の濃度を２．９×１０９細胞／ｍｌに調整した。
試薬の調製
全ての試薬は４℃に維持した。全てのチューブ、プレート及び溶液は氷上で維持した。０．２５ｍＬの１ＭのＭｇＣｌ２（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）と０．５ｍＬの０．５ＭのＥＧＴＡ（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）とをｐＨ７．４で混合することによって新鮮なＭｇ－ＥＧＴＡの溶液を調製した。０．４５ｍＬのＭｇ－ＥＧＴＡと０．５５ｍＬのｄＰＢＳとを混合することによって希釈されたＭｇ－ＥＧＴＡ溶液を調製した。１０ｕｌの希釈Ｍｇ－ＥＧＴＡをアッセイプレートの各試料ウェルに加えた。ヒト血清（ＢｉｏＩＶＴ）を３７℃の水浴中で解凍した。このアッセイに必要とされる基準及び対照は、陽性対照、血清バックグラウンド、及びＣＡＰブロック対照である。適切な濃度で溶液を調製し、別個のプレートで希釈した。２反復で１００μＬの各対照を試験プレート上の対応するウェルに移した。
試験構築物を正常ヒト血清で１０μＭの濃度に希釈した。正常ヒト血清で段階希釈液を１：２で調製した。１００μＬの希釈阻害剤をアッセイプレート（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）内のそれぞれのウェルに添加した。５μＬのｄＰＢＳを血清バックグラウンドウェルに加えた。５μＬの希釈赤血球をアッセイプレート内の残り全てのウェルに加えた。穏やかなピペット操作でウェルを穏やかに混合した。アッセイプレートを密封し、３７℃で３０分間インキュベートした。
停止溶液の調製
２０μＬの０．５ＭのＥＤＴＡ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を３８０μＬの水（１：２０）に添加することによって２５ｍＭのＥＤＴＡの水溶液（ＥＤＴＡ－Ｈ２Ｏ）を調製した。４００μＬの０．５ＭのＥＤＴＡを７．６ｍＬのｄＰＢＳ（１：２０）に添加することによって２５ｍＭのＥＤＴＡのｄＰＢＳ溶液（ＥＤＴＡ－ＰＢＳ）を調製した。
補体活性を停止するために、水対照には１００μＬのＥＤＴＡ－Ｈ２Ｏを添加した一方、残りのウェルには１００μＬのＥＤＴＡ－ＰＢＳを加えた。プレートを４℃で１０分間、１８００ｒｐｍで回転させた。ウェルの量のうち１００μＬを新たなマイクロプレートに移し、４１５ｎｍで測定した（ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒＰｌｕｓ、Ｔｅｃａｎ）。データを送り、以下の等式に従って溶解パーセントを算出することによって解析した：
Figure 2024059791000027
データを溶解パーセント対ｌｏｇ（阻害剤濃度）としてプロットした。データを陽性及び陰性対照に正規化し、ＩＣ５０を以下のパラメータ及び等式を用いて算出した：変数勾配及び４パラメータ近似。
Figure 2024059791000028
可溶性ＣＲ１１－１０、ＣＲ１１－１７及びｆＨ１－５補体調節剤及びそれらの融合タンパク質のＩＣ５０値を表１９、２０及び２１に示す。
Figure 2024059791000029
Figure 2024059791000030
Figure 2024059791000031
実施例１０：ヒツジ赤血球を使用する古典補体経路の阻害の分析
ヘモリシンによるヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）の感作
２ｍＬのＳＲＢＣ（ＢｉｏＩＶＴ）を３ｍＬのＧＶＢ＋＋緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）に添加し、穏やかに混合した。ＳＲＢＣ懸濁液を４℃で５分間、２０００ＲＰＭで遠心分離に掛けた。上清をデカントし、ペレットをＧＶＢ＋＋緩衝液中に再懸濁させた。ＳＲＢＣ懸濁液を４℃で５分間、２０００ＲＰＭで遠心分離に掛けた。上清を再びデカントした。９ｍＬのＧＶＢ＋＋緩衝液をペレットに添加して１０％細胞懸濁液を調製した。ヘモリシン（Ｒｏｃｋｌａｎｄ）を、２ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水に乾燥粉末を再懸濁させることによって調製し、－２０℃で保存し、推定濃度は約８０ｍｇ／ｍＬであった（製造業者の指示事項に従って凍結乾燥粉末を２ｍＬで再構成した）。等しい（１０％ＳＲＢＣ懸濁液の体積と等しい）体積のヘモリシンを、ＧＶＢ＋＋緩衝液でヘモリシン原液を１：１００に希釈することによって調製した。希釈されたヘモリシンを１０％ＳＲＢＣ懸濁液に滴加し、旋回によって穏やかに混合した。溶液を水浴中で３０℃で３０分間インキュベートし、１５分ごとに旋回した。感作されたＳＲＢＣを４℃で一晩保存した。
ＣＨ５０の決定
阻害剤アッセイに用いるための血漿の最適濃度を、ＣＨ５０試験を用いて決定した。ＧＶＢ＋＋緩衝液でヒト血清の１：２希釈系列を調製した。血清をまずＧＶＢ＋＋緩衝液で１：４に希釈した（３００μＬのＧＶＢ＋＋に１００μＬの血清）。２００μＬの希釈血清を希釈系列チューブに加えた。血清希釈液の生成後、２００μＬの感作ヒツジＳＲＢＣ（ｓＳＲＢＣ）を各希釈血清チューブに加えた。２００μＬの水を添加して１００％溶解対照として役立てた。ｓＲＢＣを血清なしのＧＶＢ＋＋に添加することによって陰性対照を調製した。試料を３７℃の水浴中でインキュベートした。試料を２０００ＲＰＭで５分間遠心分離に掛けてｓＳＲＢＣをペレットにした。１００μＬの上清を９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、１００μＬの水を各ウェルに加えた。吸光度を５４１ｎｍで測定した。溶解％を血清希釈に対してプロットすることによって５０％溶解（ＣＨ５０）を算出した。
古典補体経路の阻害剤の評価
試験構築物を２Ｘ ヒト血清で希釈した。全ての試験構築物を１０μＭに希釈した。２Ｘ ヒト血清で希釈することによる試験構築物の１２点の１：２希釈系列。１００μＬの試料を新鮮なチューブに移した。１００μＬのＧＶＢ＋＋緩衝液を各チューブに加えた。１００μＬのｓＳＲＢＣを各チューブに加えた。適切な１００％溶解及びＧＶＢ＋＋緩衝液対照を調製した。試料を水浴中で３７℃で３０分間インキュベートした。試料を２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離に掛けた。１００μＬの上清を９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。１００μＬのｄｉＨ２Ｏを各ウェルに加え、吸光度を５４１ｎｍで測定した。
各試料の平均を得、ＧＶＢ＋＋緩衝液対照ウェルからバックグラウンド吸光度を差し引いた。各希釈液について以下の等式によって溶解パーセントを算出した：
Figure 2024059791000032
表２２は、古典補体経路試験構築物のＩＣ５０を示す。
Figure 2024059791000033
実施例１１：カルジオリピンに結合する抗リン脂質抗体Ｃ２の評価
被覆用緩衝液（１００％溶解エタノール）（Ｓｉｇｍａ）を媒体とする５０μＬのカルジオリピン（Ｓｉｇｍａ）で９６ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を被覆した。プレートをエタノールの蒸発を可能にするためにゆるく蓋（ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をして一晩インキュベートした。被覆されたプレートを３００μＬのＥｃｈｅｌｏｎ注文製ブロッキング用緩衝液（Ｅｃｈｅｌｏｎ）でブロッキングし、室温で少なくとも２時間インキュベートした。ウェルを吸引し、Ｅｃｈｅｌｏｎ注文製緩衝液で希釈された試料１００μＬを各ウェルに加えた。ウェルを室温で少なくとも９０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳで３回洗浄し、ペーパータオルで乾燥させた。ＰＢＳで希釈された二次抗体１００μＬを適切なウェルに加えた。Ｃ２－ＩｇＭの検出のためにはヤギ抗マウスＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を１：５，０００に希釈した。Ｃ２
ＩｇＧ１（マウス）の検出のためにはウサギ抗マウス軽鎖カッパ（Ａｂｃａｍ）を１：１０，０００に希釈した。Ｃ２－ＩｇＧ１（ヒト）の検出のためにはマウス抗ヒトｐＦｃ’（Ａｂｃａｍ）を１：２０，０００に希釈した。Ｈｉｓ６エピトープタグ（配列番号２
９６）を有するＣ２断片の検出のためにはヤギ抗６ＸＨｉｓ（Ａｂｃａｍ）を１：５，０００に希釈した。二次抗体の添加及びインキュベートの後、プレートをＰＢＳで３回洗浄した。プレートを１００μＬのＢｉｏＦｘ超高感度ＴＭＢ（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）の添加によって発色させた。プレートを暗所にて１５分間インキュベートした。１００μＬの停止溶液（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）の添加によって反応を停止し、吸光度を４５０ｎｍで測定した。
表２３は、カルジオリピンＥＬＩＳＡ結合アッセイで検査したＣ２構築物について得られたＥＣ５０値を示す。表２４は、カルジオリピンＥＬＩＳＡ結合アッセイでヒト化変異体（ヒトＩｇＧ４）について得られたＥＣ５０値を示す。
Figure 2024059791000034
Figure 2024059791000035
実施例１２：ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）損傷アッセイにおける３ｄ８ｂ融合タンパク質の阻害力価の評価
９６ウェルプレートを、５０μＬの０．１ｍｇ／ｍｌゼラチンベースコーティング溶液（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ）を添加して少なくとも５分経過させるすることによってコラーゲンで被覆した。ＨＭＥＣ細胞懸濁液を完全培養培地中に３２０，０００細胞／ｍＬの細胞密度で調製した。ゼラチン溶液を除去し、２００μＬの細胞懸濁液をＴｒｕｅＬｉｎｅ細胞培養プレート（ＭｅｄＳｕｐｐｌｙ Ｐａｒｔｎｅｒｓ）の各ウェル内に分注した。播種された細胞を標準的な培養条件で少なくとも４８時間、またはコンフルエンシ
ーに達するまでインキュベートした。ＨＢＳＳ培地（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に０．１％のデキストロース（Ｓｉｇｍａ）、２８ｍＭのトリズマ塩基（Ｓｉｇｍａ）、０．５％のＢＳＡ（Ｊａｃｋｏｎ Ｉｍｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を含んだｐＨ７．３の溶液を混合することによって試験培地を調製した。３０％のＨ２Ｏ２を試験培地で１：１００に希釈することまたは１０μＭのＡＤＰ（Ｃｈｒｏｎｏ）によって１００ｍＭのＨ２Ｏ２の溶液を調製した。単層が完全なまま残ることを確保しつつ残存する培養培地を除去するために、ＨＭＥＣ単層を試験培地で穏やかに３回洗浄した。洗浄後、１００ｍＭのＨ２Ｏ２または１０μＭのＡＤＰを５０μＬ添加し、プレートを３７℃で５％のＣＯ２を補充して正確に１０分間インキュベートした。５０μＬの１００ｍＭのＨ２Ｏ２または１０μＭのＡＤＰを除去し、ＨＭＥＣ単層を試験培地で穏やかに３回洗浄した。Ｃ３断片（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）沈着を評価するために、（融合タンパク質と予め混合されている、またはいない）試験培地で希釈された２５％のヒト血清（ＣｏｍｐＴｅｃ）をウェルに５０μＬ加えた。プレートを３７℃で５％のＣＯ２を補充して６０分間インキュベートした。残存する血清を除去するために細胞を試験培地で３回洗浄した。
処理した細胞を試験培地中４％のパラホルムアルデヒドで１０分間、室温で固定した。固定された細胞を試験培地で３回洗浄した。固定された細胞を試験培地中５％のＢＳＡで３０分間ブロッキングし、試験培地で１回洗浄した。Ｃ３断片（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）染色のために、１：２００に希釈されたＦＩＴＣ－ウサギ抗ヒトＣ３ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ／Ｄａｋｏ）をウェル１つあたり５０μＬ加えることによって細胞を染色した。染色された試料を暗所にて６０分間インキュベートした。インキュベート後、試料を試験培地で３回洗浄し、ウェル１つあたり５０μＬの希釈ＤＡＰＩ（ＰＢＳ中、１：１０，０００のＤＡＰＩ）の添加によって対比染色した。対比染色試料を暗所にて室温で５分間インキュベートした。ＤＡＰＩ対比染色剤を１００μＬのＰＢＳで置換した。染色された試料の撮像は、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ１撮像ステーションでＦＩＴＣかＰＥかのどちらかのチャンネルで倍率を１０ＸとしてＧｅｎ５ ３．０５ソフトウェアを使用して実施した。
表２５は、Ｈ２Ｏ２ ＨＭＥＣ損傷アッセイで試験したＣＲ１１－１０構築物のＩＣ５０値を示す。表２６は、Ｈ２Ｏ２ ＨＭＥＣ損傷アッセイに使用したＣＲ１１－１７構築物のＩＣ５０値を示す。表２７は、ＡＤＰ－ＨＭＥＣ損傷アッセイに使用したＣＲ１１－１０構築物のＩＣ５０値を示す。表２８は、ＡＤＰ ＨＭＥＣ損傷アッセイに使用したＣＲ１１－１７構築物のＩＣ５０値を示す。
Figure 2024059791000036
Figure 2024059791000037
Figure 2024059791000038
Figure 2024059791000039
実施例１３：Ｈ因子欠損（ｃｆｈ－／－）マウスにおける補体阻害剤の影響の評価
処置から７２時間後のｃｆｈ－／－マウスにおける補体阻害剤の影響
３～４月齢の雌のｃｆｈ－／－マウスを以下のもので処置した：１）ＰＢＳ、ｎ＝６；２）３ｄ８ｂ－ＣＲ１１－１７、ｎ＝５；３）３ｄ８ｂ－ｈｆＨ１－５、ｎ＝５；４）可溶性ＣＲ１１－１７（ｓＣＲ１－１７）、ｎ＝５；または５）可溶性Ｈ因子（ｓｆＨ１－５）、ｎ＝５。処置群には単回の静脈内（ＩＶ）注射を施し、７２時間後に屠殺した。４月齢の雌のｃｆｈ－／－（ｎ＝４）の対照群には可溶性３ｄ８ｂ－Ｇ１のＩＶ注射を１回施し、７２時間後に屠殺した。未処置で年齢が一致する野生型マウスも、同じ期間中に試験に従うことによって対照として使用した。
試験の開始時及び終了時に血清中Ｃ３レベルをＥＬＩＳＡによって測定した。試験の終了時に、Ｒｅｆｌｏｔｒｏｎ（登録商標）試験を用いて血漿中アミノ基転移酵素（ＡＬＴ及びＡＳＴ）を測定した（Ｒｅｆｌｏｔｒｏｎ（登録商標）試験は、全血、血漿または血
清から直接的に重要な臨床化学パラメータを特異的に試験するための試薬片を使用するものである。全血の直接的使用は一体型血漿分離パッドによって可能になっている。尿を使用して様々な試験を行うこともできる）。屠殺時に腎臓及び肝臓を採取し、免疫蛍光法（ＩＦ）によってＣ３沈着物を測定した。
図３２のＡは、ＩＦによって測定された、処置から７２時間後の採取された腎臓における糸球体Ｃ３沈着物の染色を示す。組織切片１つあたり１０個の糸球体におけるＣ３陽性染色の定量は、全糸球体面積に対する百分率として表される（ＩｍａｇｅＪソフトウェア解析）。データは平均±標準偏差として表される。野生型に対する＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０００１；Ｃｆｈ－／－ ＋Ａ及び＋Ｄに対する°ｐ＜０．０００１（テューキーの事後検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡ）。図３２のＢは、処置から７２時間後の採取された肝臓のＣ３沈着物をＩＦを用いて示す。肝臓定量のために、重複しない１０～１５個の視野を倍率４００Ｘで解析した。肝臓染色の半定量的採点は以下のとおりである：０＝なし、１＝わずか、２＝中等度、３＝強い染色。結果は平均±標準偏差である。＊ｐ＜０．０５；野生型に対する＊＊ｐ＜０．０００１；Ｃｆｈ－／－ ＋Ａ及び＋Ｄに対する°ｐ＜０．０００１；Ｃｆｈ－／－ ＋Ｂ及び＋Ｅに対する＄ｐ＜０．０００１（テューキーの事後検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡ）。
処置から７２時間後のｃｆｈ－／－マウスに対する補体阻害剤の影響
４～５月齢の雄のｃｆｈ－／－マウスを以下のもので処置した（どの群もｎ＝３）：１）３ｄ８ｂ－ＣＲ１１－１７、２）３ｄ８ｂ－ｍｆＨ１－５、３）３ｄ８ｂ－Ｃｒｒｙ、または４）３ｄ８ｂ。化合物を１日目及び３日目にＩＶ注射によって投与した。９日目にマウスを屠殺した。血清中Ｃ３レベルをベースライン時（処置前）及び試験の最後にＥＬＩＳＡによって測定した。血漿中のアミノ基転移酵素（ＡＬＴ及びＡＳＴ）をＲｅｆｌｏｔｒｏｎ（登録商標）試験で測定した。屠殺時に腎臓及び肝臓を採取し、Ｃ３沈着物をＩＦによって測定した。
図３３のＡは、ＩＦによって測定された、最後の注射から７日後の採取された腎臓における糸球体Ｃ３沈着物の染色を示す。組織切片１つあたり１０個の糸球体におけるＣ３陽性染色の定量は、全糸球体面積に対する百分率として表される（ＩｍａｇｅＪソフトウェア解析）。データは平均±標準偏差として表される。野生型マウスに対する＊ｐ＜０．０００１；Ｃｆｈ－／－ ＋Ｉマウスに対する°ｐ＜０．００１、°°ｐ＜０．０００１（テューキーの事後検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡ）。
図３３のＢは、採取された肝臓のＣ３沈着物をＩＦを用いて示す。肝臓定量のために、重複しない１０～１５個の視野を倍率４００Ｘで解析した。肝臓染色の半定量的採点は以下のとおりである：０＝なし、１＝わずか、２＝中等度、３＝強い染色。データは平均±標準偏差として表され、テューキーの事後検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡ検定を用いて解析される。野生型マウスに対する＊ｐ＜０．０００１；Ｃｆｈ－／－ ＋Ｉマウスに対する°ｐ＜０．００１、°°ｐ＜０．０００１、Ｃｆｈ－／－マウス＋Ｆに対する＃ｐ＜０．０００１。
表２９は、試験動物の血清中Ｃ３レベルのレベルを示す。表３０は、試験動物の測定された血漿中アミノ基転移酵素のレベルを示す。表３１は、試験動物の血清中Ｃ３レベルのレベルを示す。表３２は、試験動物の測定された血漿中アミノ基転移酵素のレベルを示す。
Figure 2024059791000040
Figure 2024059791000041
Figure 2024059791000042
Figure 2024059791000043
実施例１４：中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルにおけるＣ３ｄ ｍＡｂ及び補体阻害剤の評価
試験デザイン
９８匹の雄の８～２０ｇのＢａｌｂ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に自由に食餌と水を採らせ、温度２１＋／－５℃及び相対湿度５０％＋／－３０％の濾過された空気が供給された部屋に収容した。部屋には、薄明かりのない１２時間の点灯と１２時間の消灯との明暗周期のための自動タイマーをセットした。寝床のためにＳｈｅｐｈｅｒｄ’ｓ（登録商標）１／４’’プレミアムトウモロコシ穂軸を使用し、Ａｎｃａｒｅ提供のＮｅｓｌｅｔｓを２片と、ｃｒｉｎｋ’ｌ Ｎｅｓｔ（商標）とを各ケージに入れた。動物にＬａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）５００１を餌として与えた。水は無制限に与えた。ケージ１つあたり４～５匹の動物を収容した。各々８～１０匹のマウスから構成された９つの実験群をこの試験に使用した。
外科手術準備
外科手術は全て無菌技術を用いて実施した。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）の前に感染を防止するためにセファゾリン（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｈｏｓｐｉｒａ）を腹腔内（ＩＰ）投与した。ＭＣＡＯの前に鎮痛剤としてブプレノルフィン（約０．１ｍｇ／ｋｇ、Ｐａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を皮下（ＳＣ）に与えた。外科手術の前に塩化ナトリウム高浸透圧眼用軟膏（Ｍｕｒｏ１２８無菌眼用５％軟膏）を眼に塗布した。
中大脳動脈閉塞モデル
急性脳卒中のモデルであるＭＣＡＯ再灌流モデルをこの試験に使用した。Ｎ２Ｏ：Ｏ２（２：１）で２～３％のイソフルランを使用してマウスに麻酔を掛け、仰臥位で１．５～２．５％のイソフルランを呼吸チューブによって維持した。首の中央部を電気バリカンで剃り、Ｈｉｂｉｃｌｅｎｓ及びアルコールの複数回塗布によって清浄にした。無菌技術を用いて右総頚動脈（ＣＣＡ）の上から皮膚切開を行い、筋肉を引き込め、ＣＣＡ分岐点を露出させた。ＣＣＡを結紮し、外頚動脈（ＥＣＡ）の遠位部分を一時的に締め付けた。その後、ナイロン縫合糸をＣＣＡから挿入して内頚動脈（ＩＣＡ）の中に８～９ｍｍの所定距離だけ進めた。この手順を用いると縫合糸のシリコーンで被覆された先端部が脳内のＭＣＡの起点に閉塞し、ＭＣＡ領域に血流の欠如を引き起こす。その後、ＥＣＡのクリップ／縫合糸を取り除いた。皮膚切開部を外科用ステープルで閉じ、動物を麻酔から覚醒させ、元のケージに戻した。６０分の虚血期間の後に動物に再び麻酔を掛け、創傷部を再び開き、血管内の縫合糸をＶＶＡから取り除いた。皮膚創傷部を再び閉じ、動物を完全に麻酔から覚醒するまで監視し、その時点でそれらを元のケージに戻した。麻酔の時間中は中核温を３７＋／－１℃に維持するために直腸温度計に自動調節温熱パッドを接続した。
ＭＣＡＯの偽手術
偽ＭＣＡＯ手術も実施した。Ｎ２Ｏ：Ｏ２（２：１）で２～３％のイソフルランを使用してマウスに麻酔を掛け、仰臥位で１．５～２．５％のイソフルランを呼吸チューブによって維持した。首の中央部を電気バリカンで剃り、Ｈｉｂｉｃｌｅｎｓ及びアルコールの複数回塗布によって清浄にした。無菌技術を用いて右総頚動脈（ＣＣＡ）の上から皮膚切開を行い、筋肉を引き込め、ＣＣＡ分岐点を露出させた。ＣＣＡ、ＥＣＡ及びＩＣＡを孤立させ、その後、皮膚切開部を外科用ステープルで閉じた。動物を麻酔から覚醒させ、元のケージに戻した。麻酔の時間中は中核温を３７＋／－１℃に維持するために直腸温度計に自動調節温熱パッドを接続した。
投薬
全ての投薬溶液は使用するときまで４℃で保存した。再灌流から６０分後にＭＣＡＯ動物にＰＢＳ、Ｃ３ｄ ｍＡｂ、またはＣ３ｄ－ＣＲ１１－１７をＩＶ尾静脈注射によって与えた。偽手術動物には手術時刻から６０分後にＰＢＳを与えた。
無作為化及び盲検
外科手術を実施しなかった異なる個人が、外科手術後の各動物に処置を無作為に振り分けた。投薬溶液の処置を各日に等しく分配した。
屠殺
ＭＣＡＯから４８時間後にケタミン／キシラジン混合物（約１００／１０ｍｇ／ｋｇ）を使用してマウスを屠殺し、氷冷ヘパリン処理ＰＢＳで満たし、続いて氷冷４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で満たした。その後、脳を取り出し、冷蔵庫内で２４時間、４％ＰＦＡ中で後固定した。
組織学のための組織準備：
４％ＰＦＡによる後固定から２４時間後に脳を３０％スクロース溶液に換え、冷蔵庫内でもう３日間保った。その後、マウス脳マトリックスを使用して各脳から厚み１ｍｍの５
つの頭部切片（ブレグマと比較してそれぞれ１．１、－０．９、－１．９、－２．９）を切り出し、標準的なＣｒｙｏＭｏｌｄ内でＴｉｓｓｕｅ－Ｔｅｋ（登録商標）Ｏ．Ｃ．Ｔ化合物に包埋した。その後、ドライアイスと合わせた２－メチルブタンで満たされたトレイに型を入れた。ＯＣＴ化合物を冷凍し、試料をすぐさまジップロック袋の中に密封し、組織学研究所に送る時まで－８０℃で保存した。
撮像及び画像解析
顕微鏡に固定したデジタルカメラを使用して画像をＳＰＯＴソフトウェアを使用して取り込んだ。ＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨソフトウェア）を使用して梗塞領域の体積解析を実施した。手描きツールを使用して同側（右側）半球の非梗塞組織及び対側（左側）半球の組織の領域の外形をなぞった。無傷の対側半球の面積から同側半球の非梗塞面積を差し引くことによって梗塞面積を算出した。その後、面積に切片厚み（１ｍｍ）を乗じること及び各サンプリング（５）間で切片の数を足し合わせることによって各半球の体積を算出した。梗塞体積を無傷の半球体積に対する百分率として表した。
データ解析
表３３は、ＭＣＡＯ研究で試験したタンパク質をまとめたものである。図３４は、試験において算出された梗塞領域の百分率を示す。データは全て平均＋／－標準誤差として表した。データは一元配置ＡＮＯＶＡによって解析した。
Figure 2024059791000044
実施例１５：アドリアマイシン誘導腎損傷に対する補体阻害剤融合タンパク質の効果
０日目に雄のＢＡＬＢ／ｃ ＯＬＡマウスにアドリアマイシン（１１ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に尾静脈を介して与えた。８日目にマウスを代謝ケージに入れ、１６時間かけて尿を採取した。Ｃｏｂａｓ ｃ１１１分析器を使用して尿試料をアルブミン及びクレアチニンについて分析した。全てのマウスは８日目までに、尿中アルブミン：クレアチニン比（ｕＡＣＲ）によって判定される腎不全を呈した。マウスを無作為にｕＡＣＲに基づいて群に分けた。１０日目に、ＰＢＳ（ｎ＝１４）か、完全マウス融合タンパク質Ｃ３ｄ ｍＡｂ－Ｃｒｒｙ（ｎ＝１４、５０ｍｇ／ｋｇ）か、Ｃ３ｄ ｍＡｂ－ｆＨ１－５（ｎ＝１３、５０ｍｇ／ｋｇ）か、ｆＨ１－５またはＣｒｒｙタンパク質を含有する非標的指向化対照かのいずれかの単回用量ＩＶをマウスに施した。マウスを再び代謝ケージに入れて２２日目の尿を１６時間かけて採取し、尿中アルブミン及びクレアチニンを決定した（図３５）。
実施例１６：進行性補体３糸球体腎炎を有する患者における本開示の例示的なＣ３ｄ－補体調節剤タンパク質の試験
目的：この試験の目的は、補体媒介性疾患または障害、例えば単なる例示のための進行性補体３（Ｃ３）糸球体腎炎を有する患者における例示的な抗Ｃ３ｄ抗体－補体調節剤融合タンパク質構築物による治療の有効性、安全性及び忍容性を評価することである。
目標：この試験の主な安全性目標は、例えば補体３（Ｃ３）糸球体腎炎のための抗Ｃ３
ｄ抗体－補体調節剤融合タンパク質構築物による治療の安全性及び忍容性を評価することである。主な有効性目標は、ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ、推算糸球体濾過率）及びタンパク尿のベースラインからの変化に基づいて例示的な抗Ｃ３ｄ抗体－補体調節剤融合タンパク質構築物による治療の有効性を評価することである。この試験の第２の目標は以下の評価を含む：１．血漿中及び尿中の薬物動態マーカー、例えば、ＭＣＰ－１、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、プロペルディン及びｓＣ５ｂ－９のベースラインからの変化；２．腎生検に基づく糸球体病理のベースラインからの変化；３．Ｃ３糸球体腎炎における例示的な抗Ｃ３ｄ抗体－補体調節剤融合タンパク質構築物による治療の血漿中濃度の評価。
Ｃ３糸球体腎炎患者は、以下に詳しく述べるプロトコールに従って、非経口的に静脈内に（例えば、静脈内、皮下）投与される本開示の例示的な抗Ｃ３ｄ抗体－補体調節剤融合タンパク質による治療を受ける。場合によっては、患者は腎移植及び広義の免疫抑制薬、例えばリツキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス及びステロイドによる事前処置にもかかわらず難治性の疾患を有する。場合によっては、腎同種異系移植片の生検を投薬前、治療中の２及び７ヶ月目に行う。
方法論：ある場合には、患者は、投薬開始前に生検によって証明された再発性Ｃ３ＧＮを有することになり、参加及び除外の基準に基づいて適格とみなされることになる。スクリーニング手順は、人口統計学データ、医療歴、薬歴、身体検査及びバイタルサイン、血清化学、血液学、尿検査（ＵＰＣＲ測定を含む）、ウイルススクリーニング（１２週間前以降に実施されていない場合）、ならびに血清中クレアチニンに基づく推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）評価を記録することを含むことになる。試験適格性のベースラインｅＧＦＲは、例えば約１５～２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２である。１日目に患者は例示的な抗Ｃ３ｄ抗体－補体調節剤融合タンパク質構築物処置による治療が開始され得る。患者は、約６０～８４日の初期期間にわたって例示的な抗Ｃ３ｄ抗体－補体調節剤融合タンパク質構築物による治療を非経口的に受けることになる。患者は追跡評価のために試験施設を頻回に訪問することになる。患者の臨床症状が安定化または改善し、さらなる治療を妨げる副作用が存在しない場合、患者はもう１回の約６０～８４日の治療サイクルにおいて治療され得る。治療サイクルはこのプロトコールの下で合計４サイクル繰り返され得る。
１日目及び１日目の試験訪問時に、安全性、有効性及び薬物動態測定のために血液及び尿試料が採取されることになる。この試験の全体を通して身体検査及びバイタルサイン評価が行われることになる。毎回の試験訪問時に投薬及び副作用評価が同時に行われることになる。可能な場合には適切な経過観察期間の後に腎生検を実施して腎組織学の変化を評価することになる。
結果：患者の症状は本開示の例示的なＣ３ｄ－補体調節剤融合タンパク質構築物による治療に応答して改善することが予測される。Ｃ３ｄ－補体調節剤融合タンパク質構築物によってこの患者にみられる改善は、治療前生検と比較して糸球体管内増殖のクリアランス及び糸球体炎症性マクロファージの顕著な減少を示す治療時の腎生検組織学的所見に基づく。タンパク尿は融合タンパク質構築物処置によっておよそ８０％低下する。
推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）は、例示的な抗Ｃ３ｄ融合タンパク質構築物による治療の１４ヶ月前には例えば約８０～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり得、例示的な抗Ｃ３ｄ融合タンパク質構築物による治療の開始時には例えば約３０～５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２に悪化し得る。加えて、例示的な抗Ｃ３ｄ融合タンパク質構築物による治療はｅＧＦＲ低下を弱め、または止める。１ヶ月の治療の後にはｅＧＦＲ低下が既に弱まっていると予測される。反復生検は糸球体管内細胞増多の消散及び糸球体マクロファージの減少を示す。このように、例示的なＣ３ｄ融合タンパク質構築物による治療は、ｅＧＦＲを安定化させ、糸球体炎症を軽減した。
実施例１７：腎虚血／再灌流の治療における本開示の例示的な融合タンパク質構築物の有効性の研究
体温での腎臓における虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）障害は、循環血液量減少性ショック、腎動脈閉塞及び遮断手技を含めたいくつかの臨床症状との関連性を有する。
腎虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）は、５０％までの死亡率に関連する急性腎不全の重要な原因である（Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２７５：１４８９－９４，１９９６、Ｔｈａｄｈａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：１４４８－６０，１９９６）。移植後腎不全は、腎移植後によく起こって脅威となる合併症である（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５８：２５８５－９１，２０００）。腎臓ＦＲ損傷の効果的な治療法は現在利用可能ではなく、血液透析が唯一の利用可能な治療法である。腎臓ＦＲ損傷の病態生理は複雑である。近年の研究では、腎Ｉ／Ｒ障害の発病において補体活性化のレクチン経路が重要な役割を果たしている可能性があることが示された（ｄｅＶｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１６５：１６７７－８８，２００４）。
腎機能を、本開示の例示的な融合タンパク質構築物が投与された患者における再灌流の２４及び４８時間後に評価する。血中クレアチニン測定結果は質量分析によって決定され、これによって再現性のある腎機能の指標が得られる。患者は２４及び４８時間目に血中尿素の量の有意な低下を呈して腎損傷からの保護的機能効果を示す。全体として、外科手技及び虚血傷害の後の２４及び４８時間目の両方において血中尿素の増加がみられる。
実施例１８：黄斑変性症の治療における本開示の例示的な融合タンパク質構築物の有効性の研究
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は工業化世界において５５歳以降の失明の主因である。ＡＭＤは主に２つの形態で発生する：新生血管型（湿潤型）ＡＭＤ及び萎縮型（乾燥型）ＡＭＤ。ＡＭＤを有する個人のうちの約２０％しか湿潤型を発症しないにもかかわらず、新生血管型（湿潤型）はＡＭＤ関連の重度視力低下の９０％を占める。ＡＭＤの臨床特徴としては、複数のドルーゼン、地図状萎縮、及び脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）が挙げられる。２００４年１２月にＦＤＡは、湿潤型（新生血管型）のＡＭＤの治療のために、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の作用を特異的に標的として遮断する新しい部類の眼科用薬であるマクジェン（ペガプタニブ）を承認した（Ｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ
Ｄｉｓｃｏｖ ５：１２３－３２（２００６））。マクジェンは、ＡＭＤ患者の小群のための有望な新規治療選択肢に相当するが、この複雑な疾患に対するさらなる治療法を開発する差し迫った必要性が未だ存在している。複数の独立した系統の研究が、ＡＭＤの発病における補体活性化の中心的役割を暗示している。ＡＭＤの最も重篤な形態である脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の発病には補体経路の活性化が関与している可能性がある。
ＡＭＤに罹患している患者の群に本開示の例示的な融合タンパク質構築物を眼内または非経口的に投与する。投与後の様々な時点で脈絡膜血管新生を評価する。本開示の例示的な融合タンパク質構築物を投与された患者では、偽対照を投与された患者と比較してＣＮＶ領域の２０～１００％の減少がみられる。
実施例１９：非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療における本開示の例示的な融合タンパク質構築物の有効性の研究
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、溶血性貧血、血小板減少症、ならびに腎臓及び他の臓器の微小循環における血小板血栓を原因とする腎不全を特徴とする。ａＨＵＳは、不完全な補体調節に関連しており、孤発性か家族性かのどちらかであり得る。ａＨＵＳは、補体Ｈ因子、膜補助因子Ｂ及びＩ因子、ならびに補体Ｈ因子関連１（ＣＦＨＲ１）
及び補体Ｈ因子関連３（ＣＦＨＲ３）を含めた補体活性化をコードする遺伝子における突然変異に関連している。Ｚｉｐｆｅｌ，Ｐ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３（３）：ｅ４１（２００７）。
ａＨＵＳを治療する本開示の例示的な融合タンパク質構築物の効果は、例示的な融合タンパク質構築物で治療されたａＨＵＳ患者からの赤血球を得て溶解させることによって判定される。例示的な融合タンパク質構築物による処置は、偽対照による処置と比較して、ａＨＵＳに罹患している患者における赤血球の溶解を阻止するのに効果的であることが観察される。
実施例２０：Ｃ３ｄｇ延長型に対する５つのマウスＩｇＧ１抗体のＰＥＰｐｅｒＭＡＰ（登録商標）線形エピトープマッピング
ペプチド間で１４アミノ酸が重複した線形重複１５アミノ酸ペプチドとして翻訳されるＣ３ｄｇ延長型に対して、及び追加の１５ペプチドに対して、マウスＩｇＧ１抗体のＰＥＰｐｅｒＭＡＰ（登録商標）線形エピトープマッピングを実施した。二次ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ＤｙＬｉｇｈｔ６８０抗体（１：５０００）でＣ３ｄｇペプチドマイクロアレイの事前染色を実施して、主となるアッセイに干渉する可能性がある線形Ｃ３ｄｇペプチドとのバックグラウンド相互作用を決定した。Ｃ３ｄｇペプチドマイクロアレイを、インキュベート用緩衝液（例えばブロッキング用緩衝液を１０％含む洗浄用緩衝液）中１μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌまたは１００μｇ／ｍｌの濃度の例示的な抗Ｃ３ｄマウスＩｇＧ１抗体３ｄ２９、３ｄ８ｂ、３ｄ９ａと共にインキュベートし、続いて二次ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ＤｙＬｉｇｈｔ６８０抗体（１：５０００）及び対照マウスモノクローナル抗ＨＡ（１２ＣＡ５）ＤｙＬｉｇｈｔ８００抗体（１：２０００）で染色した。ＣＩ試料を陰性対照として使用した。インキュベート工程は１４０ｒｐｍで振盪しながら４℃で１６時間実施した。二次抗体及び対照抗体による染色をインキュベート用緩衝液中で４５分間、室温（ＲＴ）で実施した。ＬＩ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ撮像システムでの読出しを７／７（赤／緑）のスキャン強度で行った。次に、ペプチドマイクロアレイのフレームを構成している追加のＨＡペプチドを内部品質対照として染色して、アッセイ品質、及びペプチドマイクロアレイの完全性を確認した。表３４に材料及び方法をより詳しく記載する。
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スポット強度の定量及びペプチド注釈付けは、２４ビットの色付きｔｉｆｆファイルよりも高い動的範囲を発揮する１６ビットのグレースケールｔｉｆｆファイルに基づいて７／７のスキャン強度で行われた。さらに、マイクロアレイ画像解析、スポット強度の定量、及びペプチド注釈付けをＰｅｐＳｌｉｄｅ（登録商標）アナライザーによって実施した。手短に述べると、ソフトウェアアルゴリズムは各スポットの蛍光強度を生の前景及びバックグラウンド信号に分解し、反復スポットの平均中央前景強度及びスポット間偏差を算出する。平均中央前景強度に基づいて強度マップを生成し、ペプチドマップにおける相互作用を、赤を高スポット強度とし白を低スポット強度とする強度色コードによって強調した。４０％の最大スポット間偏差を許容可能として認めた（それ以外は対応する強度値をゼロにした）。
加えて、Ｃ３ｄｇ延長型のＮ末端からＣ末端までの抗原配列に対するマウス抗体についてのアッセイの平均スポット強度をプロットして全体的なスポット強度及び信号対ノイズ比を視覚化した。強度スポットを、ペプチド及び強度マップ、ならびにマイクロアレイスキャンの目視検査と相関させて、マウス抗体試料のエピトープを同定した。図２１～２３に示すように、特定のアミノ酸が抗体結合性に寄与しているか否かが不明である場合には
そのようなアミノ酸の相当する文字に下線を付けた。場合によっては強度プロットのベースラインを平準化した。図２４～２５は、陰性対照である抗Ｃ３ｄまたは抗Ｃ４ｄ抗体を１、１０及び１００μｇ／ｍＬで使用して行ったエピトープマッピング試験を示すが、これらは、（図２１～２３のピークによって示される）例示的な抗Ｃ３ｄ抗体３ｄ９ａ、３ｄ２９または３ｄ８ｂによって認識されたエピトープを認識しなかった。
二次ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ＤｙＬｉｇｈｔ６８０抗体によるＣ３ｄｇペプチドマイクロアレイの事前染色は、主となるアッセイに干渉する可能性がある線状Ｃ３ｄｇ延長型ペプチドとのバックグラウンド相互作用を何ら示さなかった。マウス抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１抗体３ｄ２９、３ｄ８ｂ及び３ｄ９ａは、図２１～２３に示すように、隣接ペプチドに対するスポット強度及び信号対ノイズ比が高く、類似したコンセンサスモチーフＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ（配列番号２９９）、ＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ（配列番号２９９）及びＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ（配列番号２９９）を有して、非常に強いモノクローナル抗体応答を示した。追加の１５ペプチドはマウスＩｇＧ１抗体と反応しなかった。具体的には、Ｃ３ｄｇペプチドマイクロアレイを１μｇ／ｍｌのマウス抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１抗体３ｄ２９かマウス抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１抗体３ｄ９ａかのどちらかと共にインキュベートしたところ、それぞれ図２１及び図２３に示すように、隣接ペプチドに対する信号対ノイズ比が高く、コンセンサスモチーフＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ（配列番号２９９）を有して、非常に強いモノクローナル抗体応答が観察された。同様に、Ｃ３ｄｇペプチドマイクロアレイを１μｇ／ｍｌの濃度のマウス抗Ｃ３ｄ ＩｇＧ１抗体３ｄ８ｂと共にインキュベートしたところ、図２２に示すように、隣接ペプチドに対する信号対ノイズ比が高く、コンセンサスモチーフＮＬＤＶＳＬＱＬＰＳ（配列番号２９９）を有して、非常に強いモノクローナル抗体応答が観察された。全てのデータは、Ｃ３ｄｇペプチドマイクロアレイをマウスＩｇＧ１抗体と共にインキュベートしてその後に二次及び対照抗体で染色した後、７／７（赤／緑）のスキャン強度での読出しによって得られた。下線付きのアミノ酸は、抗体結合性への寄与が不明であった残基に相当する。図２１～２３の全てにおいて、ＨＡ対照ペプチドの染色は図２１～２３の中の対照染色ボックスに示されている）。さらには、ＰＥＰｐｅｒＭＡＰ（登録商標）エピトープ置換スキャンを使用して、例えば全てのアミノ酸位置が２０個の主要なアミノ酸で交換された下地の野生型ペプチドによって、提示されたエピトープを調査することができる。
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 ［態様１］
補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂの配向で並んだドメインＡ及びドメインＢを含む第１ポリペプチド、
ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチド
を含み、前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。［態様２］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様３］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＢと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様４］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様５］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で
並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様６］
第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項２、３、４または５に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様７］
補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
［態様８］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１０］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、り、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１３に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１３に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１４または請求項１５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７］
前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１８］
前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１９］
前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２０］
前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２１］
補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
［態様２２］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２３］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２４］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２５］
前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＣと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項２４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２６］
前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＡと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項２４に記載の融合タンパク質。
［態様２７］
ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２８］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項２７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項２７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項２８または請求項２９に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３１］
前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３２］
前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３３］
前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３４］
前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３５］
補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質。
［態様３６］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項３５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３７］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項３５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３８］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項３６または請求項３７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３９］
前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ヒンジドメインと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項３８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４０］
前記ヒンジドメインと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＡと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項３８に記載の融合タンパク質。
［態様４１］
ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ
末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項３５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４２］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ヒンジドメインと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４３］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４４］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項４２または請求項４３に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４５］
前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４６］
前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４７］
前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４８］
前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様４９］
補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｖｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５０］
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４９に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５１］
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４９に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５２］
補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＲを含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を
介して繋がり合っており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５３］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項５２に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５４］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、前記請求項５２に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５５］
補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＲを含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５６］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項５５に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５７］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化している、請求項５５に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様５８］
補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
（ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
［態様５９］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項５８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６０］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項５８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６１］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項５８または請求項５９に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６２］
前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＦと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項６１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６３］
前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＥと前記ドメイ
ンＲ１とが結合体化している、請求項６１に記載の融合タンパク質。
［態様６４］
ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項５８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６５］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項６４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６６］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項６４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６７］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項６５または請求項６６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６８］
前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様６９］
前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７０］
前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７１］
前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７２］
補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、
前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであ
り、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
（ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
［態様７３］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７４］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７５］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項７３または請求項７４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７６］
前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＦと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項７５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７７］
前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＥと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項７５に記載の融合タンパク質。
［態様７８］
ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項７２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様７９］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項７８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８０］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項７８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８１］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項７９または請求項８０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８２］
前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８３］
前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８４］
前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８５］
前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８６］
補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
（ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
［態様８７］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項８６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８８］
２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメ
インＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項８６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様８９］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項８７または請求項８８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９０］
前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＦと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項８９に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９１］
前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＥと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項８９に記載の融合タンパク質。
［態様９２］
ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項８６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９３］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項９２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９４］
前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項９２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９５］
ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項９３または請求項９４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９６］
前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９７］
前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９８］
前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様９９］
前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１００］
補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｖｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０１］
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１００に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０２］
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１００に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０３］
補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０４］
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０３に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０５］
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０３に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０６］
補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端
に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０７］
前記第２ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０６に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０８］
前記第２ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０６に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
［態様１０９］
補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド及び第３ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＲ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
前記ドメインＲ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、前記ドメインＲと前記ヒンジ領域とが結合体化しており、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
ｃ）前記第３ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
（ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第２ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第３ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
前記第１及び第２ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、前記融合タンパク質構築物。
［態様１１０］
補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジの配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第１ポリペプチド、
ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチド
を含み、前記ドメインＡ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。［態様１１１］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１１２］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｒの配向で並んでおり、前記ヒンジドメインと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１１３］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１１４］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１１５］
第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１１１、１１２、１１３または１１４に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１１６］
補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ領域の配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含む、第１ポリペプチド、
ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチド
を含み、前記ドメインＡ、前記ドメインＣ，前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少な
くとも１つがドメインＲに結合体化されており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。［態様１１７］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ－Ｃの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１１８］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１１９］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２０］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２１］
第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１１７、１１８、１１９または１２０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２２］
補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄ領域の配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含む、第１ポリペプチド、
ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチド
を含み、前記ドメインＡ、前記ドメインＤ、前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少なくとも１つが前記ドメインＲに結合体化されており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｖｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。［態様１２３］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ、前記ドメインＤ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２４］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ、前記ドメインＤ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２５］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２６］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２７］
第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１１７、１１８、１１９または１２０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様１２８］
前記結合体化が、
２つのドメインをペプチドリンカーで繋げること、リンカーなしで繋げること、酵素的結合体化、化学的結合体化、またはその組合せ
を含む、請求項１～１２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１２９］
前記補体関連抗原が、Ｃ３ｄ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ、またはその断片、またはその変異体である、請求項１～１２８のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３０］
Ｃ３及びＣ３ｂに対して、Ｃ３ｄに対するよりも低い親和性で結合する、請求項１２９に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３１］
Ｃ３及びＣ３ｂに約１０－３Ｍ以上のＫＤ親和性で結合する、請求項１３０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３２］
ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇまたはその両方に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項１３０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３３］
前記融合タンパク質構築物または前記融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に前記対象における代替補体活性を調節する、請求項１～１３２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３４］
前記融合タンパク質構築物または前記融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に前記対象における古典的補体活性を調節する、請求項１～１３２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３５］
前記融合タンパク質構築物または前記融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に前記対象におけるレクチン補体活性を調節する、請求項１～１３２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３６］
前記融合タンパク質構築物が哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに結合する、請求項１～１３５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３７］
前記融合タンパク質構築物が哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項１３６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１３８］
前記ドメインがアネキシンコアドメインである、請求項１３６に記載の融合タンパク質。
［態様１３９］
前記アネキシンコアドメインがアルファヘリカルドメインを含む、請求項１３８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４０］
前記アネキシンコアドメインがカルシウム結合部位及び膜結合部位を含む、請求項１３９に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４１］
前記アネキシンコアドメインが少なくとも１つのアネキシンリピートを含む、請求項１３９または請求項１４０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４２］
前記融合タンパク質構築物が前記ドメイン中のアネキシンリピート配列に結合する、請求項１４１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４３］
前記融合タンパク質構築物がリン脂質に結合する、請求項１～１３５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４４］
前記融合タンパク質構築物がリン脂質に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項１４３に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４５］
前記リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、カルジオリピン（ＣＬ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン及びホスファチジン酸及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）からなる群から選択される、請求項１４３に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４６］
前記補体調節剤ペプチドが、補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質のドメインＡ、またはドメインＡの少なくとも３つのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）を保持しているその断片を含む、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４７］
前記ＣＲ１タンパク質のドメインＢ、またはドメインＢの少なくとも３つのＳＣＲを保
持しているその断片をさらに含む、請求項１４６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４８］
前記ＣＲ１タンパク質のドメインＣ、またはドメインＣの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む、請求項１４６または請求項１４７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１４９］
前記ＣＲ１のドメインＤ、またはドメインＤの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む、請求項１４６、１４７または１４８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５０］
前記補体調節剤ポリペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＡの最初の３つのＳＣＲ、ドメインＢの最初の３つのＳＣＲ及びドメインＣの最初の３つのＳＣＲを含む、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５１］
前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１－１０である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５２］
前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１－１７である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５３］
前記補体調節剤ペプチドが、
配列番号４１もしくは配列番号９１のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項１５１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５４］
前記補体調節剤ポリペプチドが、
配列番号４２もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項１５２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５５］
前記補体調節剤ペプチドが崩壊促進因子（ＤＡＦ）またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５６］
前記ＤＡＦがヒトＤＡＦである、請求項１５３に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５７］
ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が、完全長ヒトＤＡＦのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメイン及びＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインのうちの少なくとも１つを含む、請求項１５５または請求項１５６に記載の融合タンパク質構築物。［態様１５８］
ＤＡＦの前記生理活性断片が、完全長ヒトＤＡＦのＳＣＲ１～４またはＳＣＲ２～４を含む、請求項１５５または請求項１５６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１５９］
ＤＡＦの前記生理活性断片が、
配列番号１８４のアミノ酸配列、
または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項１５５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６０］
前記補体調節剤ペプチドがＨ因子またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６１］
前記Ｈ因子がヒトＨ因子である、請求項１６０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６２］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～２０、ＳＣＲ１～２、ＳＣＲ２～３、ＳＣＲ３～４、ＳＣＲ４～５、ＳＣＲ５～６、ＳＣＲ６～７、ＳＣＲ７～８、ＳＣＲ８～９、ＳＣＲ９～１０、ＳＣＲ１０～１１、ＳＣＲ１１～１２、ＳＣＲ１２～１３、ＳＣＲ１３～１４、ＳＣＲ１４～１５、ＳＣＲ１５～１６、ＳＣＲ１６～１７、ＳＣＲ１７～１８、ＳＣＲ１９～２０、または任意のＳＣＲ１～２０の組合せ
を含むショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）の群を１つ以上含む、請求項１６１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６３］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～４またはＳＣＲ１～５を含む、請求項１６１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６４］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
配列番号９のアミノ酸２１～２６６、アミノ酸２１～３２０、アミノ酸２１～５０９もしくはアミノ酸１９～１１０６からなる群から選択される一続きのアミノ酸、または
前記一続きのアミノ酸と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む、請求項１６１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６５］
前記Ｈ因子またはその生理活性断片が、
配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項１６０に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６６］
前記補体調節剤ペプチドがＭＣＰまたはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６７］
前記ＭＣＰがヒトＭＣＰである、請求項１６６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６８］
前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が、完全長ヒトＭＣＰのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインの少なくとも１つを含む、請求項１６７に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１６９］
前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が前記完全長ヒトＭＣＰのＳＣＲ３～４を含む、請求項１６８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７０］
前記ＭＣＰが、
配列番号１８７のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項１６６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７１］
前記補体調節剤ペプチドがＭａｐ４４またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７２］
前記Ｍａｐ４４がヒトＭａｐ４４である、請求項１７１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７３］
前記Ｍａｐ４４が、
配列番号１８６のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項１７１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７４］
前記補体調節剤ペプチドがＣＤ５９またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７５］
前記ＣＤ５９がヒトＣＤ５９である、請求項１７４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７６］
前記ＣＤ５９が、
配列番号１８５のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項１７４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７７］
前記融合タンパク質構築物がヒト抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１～１７６のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７８］
前記融合タンパク質構築物がヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１～１７７のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１７９］
前記第１及び第３ポリペプチドが各々、ホモ二量体と比較してヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を含む、請求項４９～５７または請求項１００～１０８のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１８０］
前記第１ポリペプチドがノブ修飾を含み前記第３ポリペプチドがホール修飾を含むか、または前記第３ポリペプチドがノブ修飾を含み前記第１ポリペプチドがホール修飾を含む、請求項１７９に記載の三価融合タンパク質構築物。
［態様１８１］
前記第１及び第３ポリペプチドが、電荷または表面の相補性をもたらす修飾を含む、請求項１８０に記載の三価融合タンパク質構築物。
［態様１８２］
ａ）前記第１ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、あるいは
（ｉｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ
を含み、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ
を含む、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１８３］
少なくとも１つのアミノ酸リンカーをさらに含み、前記少なくとも１つのリンカーが、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１～１８２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１８４］
前記融合タンパク質構築物が、
配列番号４３、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３及び配列番号１４４
のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、請求項１～１８３のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１８５］
前記第１ポリペプチドが、配列番号４１、４２及び７２からなる群から選択される配列（ドメインＲ）を含む補体調節剤ポリペプチドに結合体化された配列番号２８２の配列（ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びドメインＤ）を含み、前記第２ポリペプチドが配列番号２７９の配列（ドメインＥ及びドメインＦ）を含む、請求項１～１８１のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１８６］
前記第１ポリペプチドが配列番号２８２の配列（ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びドメインＤ）を含み、前記第２ポリペプチドが、配列番号７２からなる群から選択される配列（ドメインＲ）を含む補体調節剤ポリペプチドに結合体化された配列番号２７９の配列（ドメインＥ及びドメインＦ）を含む、請求項１～１８１のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
［態様１８７］
請求項１～１８６のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
［態様１８８］
請求項１～１８６のいずれか１項に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
［態様１８９］
治療的有効量の請求項１８６に記載の医薬組成物を対象に提供することを含む治療方法。
［態様１９０］
前記対象が補体媒介性疾患または補体媒介性炎症に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
［態様１９１］
前記融合タンパク質構築物がＣ３ｄに特異的に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合し、前記対象が補体媒介性疾患に罹患しており、前記補体媒介性疾患がＣ３ｄの増加した沈着を特徴とする、請求項１８９または請求項１９０に記載の方法。
［態様１９２］
前記融合タンパク質構築物がＣ２抗体反応性リン脂質に特異的に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合し、前記対象が補体媒介性疾患に罹患しており、前記補体媒介性疾患がＣ２抗体反応性リン脂質の増加した沈着を特徴とする、請求項１８９または請求項１９０に記載の方法。
［態様１９３］
前記対象が前記補体媒介性炎症に罹患しており、前記補体媒介性炎症が炎症性線維性疾患を含み、前記炎症性線維性疾患が、巣状分節性糸球体硬化症、原発性硬化性胆管炎または膜性増殖性糸球体腎炎を含む、請求項１９０に記載の方法。
［態様１９４］
前記対象が、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎または尋常性天疱瘡を含む補体媒介性自己免疫疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
［態様１９５］
前記対象が、膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症を含む補体媒介性腎疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
［態様１９６］
前記対象が補体媒介性心血管疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
［態様１９７］
前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症または血栓症を含む、請求項１９６に記載の方法。
［態様１９８］
前記対象が補体媒介性皮膚疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
［態様１９９］
前記皮膚疾患が、乾癬、反対型ざ瘡、紅斑性狼瘡、皮膚小型血管炎、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、水疱性類天疱瘡を含む、請求項１９８に記載の方法。
［態様２００］
前記対象が前記補体媒介性炎症に罹患しており、前記補体媒介性炎症が、虚血／再灌流障害、熱傷、内毒素血症及び敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、膜性腎炎、膵炎、移植片拒絶反応、超急性異種移植片拒絶反応、習慣性流産、子癇前症、薬物アレルギー、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、Ｘ線造影剤アレルギー、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、インスリン依存型真性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、心筋梗塞、脳卒中、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、血漿浄化、血小板フェレーシス、白血球除去、体外式膜型人工肺、ヘパリン体外ＬＤＬ沈澱、腸炎症、蕁麻疹様及び血管炎、ならびに狼瘡腎
炎からなる群から選択される症状または疾患に関連するものである、請求項１９０に記載の方法。
［態様２０１］
前記対象が、虚血再灌流障害、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡腎炎、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型的または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症、溶血・肝酵素上昇・低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、敗血症、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自発性流産、微量免疫血管炎、表皮水疱症、習慣性流産、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再植片に対する血管再生、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸腹部大動脈瘤、川崎病（関節炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）、及びステント留置後の再狭窄、回転粥腫切除術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、デゴス病、ならびに劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）からなる群から選択される症状または疾患に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
［態様２０２］
前記対象が、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ ＩＩ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、喘息、アミロイドーシス及び血栓性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される症状または疾患に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
［態様２０３］
前記溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）が非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項２０２に記載の方法。
［態様２０４］
前記対象が、ドルーゼン関連疾患、またはドルーゼンに関係する疾患に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
［態様２０５］
前記ドルーゼンに関係する疾患が、アミロイドーシス、弾性線維症、デンスデポジット病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、またはドルーゼンに関係する眼疾患である、請求項２０４に記載の方法。
［態様２０６］
補体活性を調節するための四価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、前記四価融合タンパク質構築物が、
ａ）補体関連抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに
ｂ）第１補体調節剤ペプチド及び第２補体調節剤ペプチド
を含むものであり、前記第１及び第２補体調節剤ポリペプチドが同じであるかまたは異なっている、前記医薬組成物。
［態様２０７］
前記第１及び第２補体調節剤ペプチドの少なくとも１つがリンカーによって前記抗体または抗原結合性断片に結合体化されている、請求項２０６に記載の医薬組成物。
［態様２０８］
補体活性を調節するための三価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、前記四価融合タンパク質構築物が、
ａ）補体関連抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに
ｂ）１つの補体調節剤ペプチド
を含むものである、前記医薬組成物。
［態様２０９］
前記抗体またはその抗原結合性断片と前記補体調節剤ペプチドとがリンカーによって結合体化している、請求項２０８に記載の医薬組成物。
［態様２１０］
補体活性を調節するための三価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、前記三価融合タンパク質構築物が、
ａ）補体関連抗原に結合するＦａｂ、
ｂ）抗体Ｆｃドメイン、及び
ｃ）前記Ｆａｂまたは前記Ｆｃドメインに結合体化された補体調節剤ペプチド
を含むものである、前記医薬組成物。
［態様２１１］
前記Ｆａｂまたは前記Ｆｃドメインと、前記補体調節剤ペプチドとがリンカーによって結合体化している、請求項２１０に記載の医薬組成物。
［態様２１２］
ａ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第１ポリペプチド単量体
を含み、前記ドメインが、ホモ二量体と比較してヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を有するものであり；
ｂ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第２ポリペプチド単量体
を含み、前記ドメインが、ホモ二量体と比較して前記第１ポリペプチド単量体とのヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を有するものである、
三価融合タンパク質構築物
を含む医薬組成物であって、前記第１及び第２ポリペプチドのうちの１つが補体調節剤ペプチドをさらに含み、前記三価融合タンパク質構築物が補体関連抗原に結合する、前記医薬組成物。
［態様２１３］
前記第１ポリペプチドがノブ修飾を含み、前記第２ポリペプチドがホール修飾を含む、請求項２１２に記載の医薬組成物。
［態様２１４］
前記第１及び第２ポリペプチドが、電荷または表面の相補性をもたらす修飾を含む、請求項２１２に記載の医薬組成物。
［態様２１５］
前記補体調節剤ペプチドがアミノ酸リンカーによって前記第１及び第２ポリペプチドのうちの１つに連結されている、請求項２１２～２１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２１６］
ａ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、あるいは
ｂ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ；ならびに
ｃ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１
９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
ｄ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ
を含む抗体またはその抗原結合性断片；ならびに
補体調節剤ペプチド
を含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
［態様２１７］
ａ）配列番号５４、５８、６７、７３、７４、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
ｂ）配列番号４５、５９、６８、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、または
ｃ）配列番号５４、５８、６７、７３、７４、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
ｄ）配列番号４５、５９、６８、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
［態様２１８］
配列番号４５、５１、５４、５８、５９、６２、６４、６７、６８、７３、７４、７９、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１９４、１９５、２０２、２０３、２１０、２１１、２１８、２１９、２２６、２２７、２３４、２３５、２３８、２３９、２４０、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０及び３４２からなる群から選択される配列、ならびに
補体調節剤ペプチド
を含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
［態様２１９］
前記補体調節剤ペプチドがアミノ酸リンカーによって前記抗体またはその抗原結合性断片に連結されている、請求項２１６または請求項２１７に記載の医薬組成物。
［態様２２０］
前記アミノ酸リンカーが、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項２０７、２０９、２１１、２１５または２１８に記載の医薬組成物。
［態様２２１］
前記抗原結合性断片を含み、前記抗原結合性断片がＦｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２またはｓｃＦｖを含む、請求項２０６～２１２または請求項２１４～２１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２２２］
前記医薬組成物を対象に投与した時に前記融合タンパク質構築物が前記対象における代替補体活性を調節する、請求項２０６～２２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２２３］
前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに結合する、請求項２０６～２２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２２４］
前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項２０６～２２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２２５］
前記ドメインがアネキシンコアドメインである、請求項２２３または請求項２２４に記載の医薬組成物。
［態様２２６］
前記アネキシンコアドメインがアルファヘリカルドメインを含む、請求項２２５に記載の医薬組成物。
［態様２２７］
前記アネキシンコアドメインがカルシウム結合部位及び膜結合部位を含む、請求項２２４または請求項２２５に記載の医薬組成物。
［態様２２８］
前記アネキシンコアドメインが少なくとも１つのアネキシンリピート配列を含む、請求項２２３～２２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２２９］
前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記少なくとも１つのアネキシンリピート配列に結合する、請求項２２８に記載の医薬組成物。
［態様２３０］
前記補体関連抗原がリン脂質を含み、前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記リン脂質に結合する、請求項２０６～２２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２３１］
前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、リン脂質に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項２０６～２２２または請求項２３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２３２］
前記リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、カルジオリピン（ＣＬ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）からなる群から選択される、請求項２３１に記載の医薬組成物。
［態様２３３］
前記補体関連抗原がＣ３補体タンパク質またはその断片を含み、前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記Ｃ３補体タンパク質またはその断片に結合する、請求項２０６～２２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２３４］
前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記Ｃ３補体タンパク質またはその断片に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項２０６～２２２または請求項２３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２３５］
前記Ｃ３補体タンパク質断片がＣ３ｄである、請求項２３４に記載の医薬組成物。
［態様２３６］
前記補体調節剤ペプチドが補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質を含む、請求項２０６～２３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２３７］
前記補体調節剤ペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＡ、またはドメインＡの少なくとも３つのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）を保持しているその断片を含む、請求項２３６に記載の医薬組成物。
［態様２３８］
前記補体調節剤ペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＢ、またはドメインＢの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片を含む、請求項２３６または請求項２３７に記載の医薬組成物。
［態様２３９］
前記補体調節剤ペプチドが前記ＣＲ１タンパク質のドメインＣ、またはドメインＣの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片を含む、請求項２３６～２３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２４０］
前記ＣＲ１タンパク質のドメインＤ、またはドメインＤの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む、請求項２３６～２３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２４１］
前記補体調節剤ペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＡの最初の３つのＳＣＲ、ドメインＢの最初の３つのＳＣＲ及びドメインＣの最初の３つのＳＣＲを含む、請求項２４０に記載の医薬組成物。
［態様２４２］
前記ＣＲ１タンパク質がヒトＣＲ１タンパク質である、請求項２３６～２４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２４３］
前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１（１－１０）である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２４４］
前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１（１－１７）である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２４５］
前記ＣＲ１（１－１０）が、
配列番号４１もしくは配列番号９１のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項２４４に記載の医薬組成物。
［態様２４６］
前記ＣＲ１（１－１７）が、
配列番号４２もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項２４４に記載の医薬組成物。
［態様２４７］
前記補体調節剤ペプチドが、崩壊促進因子（ＤＡＦ）またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２４８］
前記ＤＡＦがヒトＤＡＦである、請求項２４７に記載の医薬組成物。
［態様２４９］
ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が、完全長ヒトＤＡＦのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメイン及びＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインのうちの少なくとも１つを含む、請求項２４７または請求項２４８に記載の医薬組成物。
［態様２５０］
ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が完全長ヒトＤＡＦのＳＣＲ１～４またはＳＣＲ２～４を含む、請求項２４８または請求項２４９に記載の医薬組成物。
［態様２５１］
ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が、
配列番号１８４のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項２４７～２５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２５２］
前記補体調節剤ペプチドがＨ因子またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２５３］
前記Ｈ因子がヒトＨ因子である、請求項２５２に記載の医薬組成物。
［態様２５４］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
配列番号９のアミノ酸２１～２６６、アミノ酸２１～３２０、アミノ酸２１～５０９もしくはアミノ酸１９～１１０６からなる群から選択される一続きのアミノ酸、または
前記一続きのアミノ酸と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
［態様２５５］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～２０、ＳＣＲ１～２、ＳＣＲ２～３、ＳＣＲ３～４、ＳＣＲ４～５、ＳＣＲ５～６、ＳＣＲ６～７、ＳＣＲ７～８、ＳＣＲ８～９、ＳＣＲ９～１０、ＳＣＲ１０～１１、ＳＣＲ１１～１２、ＳＣＲ１２～１３、ＳＣＲ１３～１４、ＳＣＲ１４～１５、ＳＣＲ１５～１６、ＳＣＲ１６～１７、ＳＣＲ１７～１８、ＳＣＲ１９～２０、または任意のＳＣＲ１～２０の組合せ
を含むショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）の群を１つ以上含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
［態様２５６］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～４を含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
［態様２５７］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～５を含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
［態様２５８］
前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項２５２～２５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２５９］
前記補体調節剤ペプチドがＭＣＰまたはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２６０］
前記ＭＣＰがヒトＭＣＰである、請求項２５９に記載の医薬組成物。
［態様２６１］
前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が完全長ヒトＭＣＰのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインの少なくとも１つを含む、請求項２６０に記載の医薬組成物。
［態様２６２］
前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が前記完全長ヒトＭＣＰのＳＣＲ３～４を含む、請求項２６１に記載の医薬組成物。
［態様２６３］
前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が、
配列番号１８７のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項２６１または請求項２６２に記載の医薬組成物。
［態様２６４］
前記補体調節剤ペプチドがＭａｐ４４またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２６５］
前記Ｍａｐ４４がヒトＭａｐ４４である、請求項２６４に記載の医薬組成物。
［態様２６６］
前記Ｍａｐ４４が、
配列番号１８６のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項２６５に記載の医薬組成物。
［態様２６７］
前記補体調節剤ペプチドがＣＤ５９またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２６８］
前記ＣＤ５９がヒトＣＤ５９である、請求項２６７に記載の医薬組成物。
［態様２６９］
前記ＣＤ５９が、
配列番号１８５のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項２６７または請求項２６８に記載の医薬組成物。
［態様２７０］
前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト抗体またはその抗原結合性断片である、請求項２０６～２６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２７１］
前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、請求項２０６～２６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２７２］
請求項２０６～２７１のいずれか１項の中で記載される融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
［態様２７３］
治療的有効量の請求項２０６～２７１のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に提供することを含む治療方法。
［態様２７４］
前記対象が補体媒介性炎症に罹患している、請求項２６９に記載の方法。
［態様２７５］
前記補体媒介性炎症が炎症性線維性疾患を含み、前記炎症性線維性疾患が、巣状分節性糸球体硬化症、原発性硬化性胆管炎または膜性増殖性糸球体腎炎を含む、請求項２７４に記載の方法。
［態様２７６］
前記対象が、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎または尋常性天疱瘡を含む補体媒介性自己免疫疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
［態様２７７］
前記対象が、膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症を含む補体媒介性腎疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
［態様２７８］
前記対象が補体媒介性心血管疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
［態様２７９］
前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症または血栓症を含む、請求項２７８に記載の方法。
［態様２８０］
前記対象が補体媒介性皮膚疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
［態様２８１］
前記皮膚疾患が、乾癬、反対型ざ瘡、紅斑性狼瘡、皮膚小型血管炎、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、水疱性類天疱瘡を含む、請求項２８０に記載の方法。
［態様２８２］
前記補体媒介性炎症が、虚血／再灌流障害、熱傷、内毒素血症及び敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、膜性腎炎、膵炎、移植片拒絶反応、超急性異種移植片拒絶反応、習慣性流産、子癇前症、薬物アレルギー、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、Ｘ線造影剤アレルギー、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、インスリン依存型真性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、心筋梗塞、脳卒中、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、血漿浄化、血小板フェレーシス、白血球除去、体外式膜型人工肺、ヘパリン体外ＬＤＬ沈澱、腸炎症、蕁麻疹様及び血管炎、ならびに狼瘡腎炎からなる群から選択される症状または疾患に関連するものである、請求項２７４に記載の方法。
［態様２８３］
前記対象が、虚血再灌流障害、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡腎炎、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型的または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症、溶血・肝酵素上昇・低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、敗血症、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自発性流産、微量免疫血管炎、表皮水疱症、習慣性流産、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再植片に対する血管再生、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸腹部大動脈瘤、川崎病（関節炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）、及びステント留置後の再狭窄、回転粥腫切除術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、デゴス病、ならびに劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）からなる群から選択される症状ま
たは疾患に罹患している、請求項２７３に記載の方法。
［態様２８４］
前記対象が、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ ＩＩ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、喘息、アミロイドーシス及び血栓性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される症状または疾患に罹患している、請求項２７３に記載の方法。
［態様２８５］
前記溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）が非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項２８４に記載の方法。
［態様２８６］
前記対象が、ドルーゼン関連疾患、またはドルーゼンに関係する疾患に罹患している、請求項２８３に記載の方法。
［態様２８７］
前記ドルーゼンに関係する疾患が、アミロイドーシス、弾性線維症、デンスデポジット病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、またはドルーゼンに関係する眼疾患である、請求項２８６に記載の方法。
［態様２８８］
補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂの配向で並んだドメインＡ及びドメインＢを含む第１ポリペプチド、
ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチド
を含み、前記ドメインＡ及び前記ドメインＥのうちの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、
（ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
（ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
（ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
（ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
前記単量体型融合タンパク質構築物。
［態様２８９］
前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項２８８に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様２９０］
前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項２８８に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
［態様２９１］
融合タンパク質構築物であって、
ａ）補体タンパク質３ｄ（ｃ３ｄ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片、及び
ｂ）２分子の補体調節剤ポリペプチド
を含み、前記補体調節剤ポリペプチドの各分子が、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９及びＨ因子からなる群から選択される補体タンパク質の生理活性断片を含むものであり、
補体アッセイでの半数阻害濃度が、前記抗体を含まないこと以外は同一である対照タンパク質構築物のそれに比べて低い、
前記融合タンパク質構築物。
［態様２９２］
前記補体調節剤ポリペプチドの前記各分子が前記抗体の重鎖またはその抗原結合性断片に結合体化されている、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９３］
前記補体調節剤ポリペプチドの前記各分子が前記重鎖のＣ末端に複合体化している、請求項２９２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９４］
前記抗体またはその抗原結合性断片が第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
ａ）前記第１ポリペプチドが、配列番号５４、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８８、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号２４３、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８５及び配列番号２８６のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖配列を含み、
ｂ）前記第２ポリペプチドが、配列番号５９、配列番号６８、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８４、配列番号８６、配列番号１３５及び配列番号２７９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含む、
請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９５］
前記第１ポリペプチドが、配列番号５４、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８８、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号２４３、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８５及び配列番号２８６からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸配列を含み、前記第２ポリペプチドが、配列番号５９、配列番号６８、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８４、配列番号８６、配列番号１３５及び配列番号２７９からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸配列を含む、請求項２９４に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９６］
前記第１ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が同じアミノ酸配列であり、前記第２ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が同じアミノ酸配列である、請求項２９５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９７］
前記第１ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が配列番号２８２または配列番号２８５であり、前記第２ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が配列番号２７９である、請求項２９６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９８］
前記融合タンパク質がリンカーをさらに含む、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様２９９］
前記リンカーが、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３
、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項２９８に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３００］
前記補体タンパク質がＨ因子またはその生理活性断片である、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０１］
前記Ｈ因子またはその生理活性断片が、
配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項３００に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０２］
前記補体タンパク質がＣＲ１またはその断片である、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０３］
前記補体タンパク質が、
配列番号４１、配列番号４２、配列番号９１もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または
少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
を含む、請求項３０２に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０４］
前記融合タンパク質構築物が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号２７９、配列番号２８２及び配列番号２８５のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０５］
融合タンパク質構築物であって、
ａ）補体関連抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片
を含み、前記抗体が、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含むものであり、前記第１ポリペプチド及び前記第２ポリペプチドの各々が、重鎖及び軽鎖を含むものであり；さらに、
ｂ）補体調節剤ポリペプチドの第１分子及び第２分子
を含み、前記第１分子及び前記第２分子の各々が、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９及びＨ因子からなる群から選択される補体タンパク質の生理活性断片を含むものであり、
疾患を有する対象に前記融合タンパク質構築物を投与した時に、前記疾患を有する前記対
象からの尿試料のアルブミン対クレアチニン比が、同等の融合タンパク質構築物を投与された対象からの尿試料のアルブミン対クレアチニン比よりも低く、前記同等の融合タンパク質構築物が、抗体またはその抗原結合性断片を含まないこと以外は同一のものである、前記融合タンパク質構築物。
［態様３０６］
前記疾患が補体媒介性腎疾患である、請求項３０５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０７］
前記補体媒介性腎疾患が膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症である、請求項３０６に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０８］
前記疾患を有する前記対象からの前記尿試料の前記アルブミン対クレアチニン比が少なくとも約１％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％低い、請求項３０５に記載の融合タンパク質構築物。
［態様３０９］
ａ）配列番号５４、５８、６０、６１、６４、６５、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８０、８１、８２、８５、８７、８８、８９、９８、９９、１１２、１３２、１３３、１３４、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
ｂ）配列番号４５、５９、６８、７７、７９、８４、８６、１３５、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、または
ｃ）配列番号５４、５８、６０、６１、６４、６５、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８０、８１、８２、８５、８７、８８、８９、９８、９９、１１２、１３２、１３３、１３４、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
ｄ）配列番号４５、５９、６８、７７、７９、８４、８６、１３５、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物。
［態様３１０］
前記融合タンパク質構築物が補体調節剤ポリペプチドをさらに含み、前記補体調節剤ポリペプチドが、補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９、Ｈ因子及びその生理活性断片のうちの少なくとも１つを含む、請求項３０９に記載の融合タンパク質構築物。

Claims (310)

  1. 補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂの配向で並んだドメインＡ及びドメインＢを含む第１ポリペプチド、
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチド
    を含み、前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。
  2. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  3. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＢと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  4. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  5. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  6. 第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項２、３、４または５に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  7. 補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性
    断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
  8. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７に記載の融合タンパク質構築物。
  9. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７に記載の融合タンパク質構築物。
  10. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項８または請求項９に記載の融合タンパク質構築物。
  11. 前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＤと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項１０に記載の融合タンパク質構築物。
  12. 前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＡと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項１０に記載の融合タンパク質。
  13. ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
    をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
    ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
    をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を
    介して繋がり合っている、
    四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項７に記載の融合タンパク質構築物。
  14. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１３に記載の融合タンパク質構築物。
  15. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１３に記載の融合タンパク質構築物。
  16. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１４または請求項１５に記載の融合タンパク質構築物。
  17. 前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
  18. 前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
  19. 前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
  20. 前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の融合タンパク質構築物。
  21. 補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
  22. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメ
    インＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
  23. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
  24. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
  25. 前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＣと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項２４に記載の融合タンパク質構築物。
  26. 前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＡと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項２４に記載の融合タンパク質。
  27. ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
    をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
    ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
    をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
    四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項２１に記載の融合タンパク質構築物。
  28. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項２７に記載の融合タンパク質構築物。
  29. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項２７に記載の融合タンパク質構築物。
  30. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項２８または請求項２９に記載の融合タンパク質構築物。
  31. 前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
  32. 前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
  33. 前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
  34. 前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項３０に記載の融合タンパク質構築物。
  35. 補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＲ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質。
  36. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項３５に記載の融合タンパク質構築物。
  37. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第１ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項３５に記載の融合タンパク質構築物。
  38. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項３６または請求項３７に記載の融合タンパク質構築物。
  39. 前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ヒンジドメインと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項３８に記載の融合タンパク質構築物。
  40. 前記ヒンジドメインと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＡと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項３８に記載の融合タンパク質。
  41. ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
    をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
    ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
    をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
    四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項３５に記載の融合タンパク質構築物。
  42. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ヒンジドメインと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４１に記載の融合タンパク質構築物。
  43. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４１に記載の融合タンパク質構築物。
  44. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項４２または請求項４３に記載の融合タンパク質構築物。
  45. 前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
  46. 前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
  47. 前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
  48. 前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項４４に記載の融合タンパク質構築物。
  49. 補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ、ドメインＤ及びドメインＲを含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、また
    は（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｖｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
    前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  50. 前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４９に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  51. 前記第１ポリペプチドの前記ドメインＤと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項４９に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  52. 補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＲを含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１
    つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  53. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項５２に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  54. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、前記請求項５２に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  55. 補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＲを含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
    前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  56. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＡと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項５５に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  57. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ヒンジ領域と前記ドメインＲとが結合体化している、請求項５５に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  58. 補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
    前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    （ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
  59. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項５８に記載の融合タンパク質構築物。
  60. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項５８に記載の融合タンパク質構築物。
  61. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項５８または請求項５９に記載の融合タンパク質構築物。
  62. 前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＦと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項６１に記載の融合タンパク質構築物。
  63. 前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＥと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項６１に記載の融合タンパク質。
  64. ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
    をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
    ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
    をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
    四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項５８に記載の融合タンパク質構築物。
  65. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項６４に記載の融合タンパク質構築物。
  66. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項６４に記載の融合タンパク質構築物。
  67. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項６５または請求項６６に記載の融合タンパク質構築物。
  68. 前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
  69. 前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
  70. 前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
  71. 前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項６７に記載の融合タンパク質構築物。
  72. 補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、
    前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性
    断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    （ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
  73. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７２に記載の融合タンパク質構築物。
  74. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項７２に記載の融合タンパク質構築物。
  75. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項７３または請求項７４に記載の融合タンパク質構築物。
  76. 前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＦと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項７５に記載の融合タンパク質構築物。
  77. 前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＥと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項７５に記載の融合タンパク質。
  78. ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
    をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
    ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
    をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
    四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項７２に記載の融合タンパク質構
    築物。
  79. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項７８に記載の融合タンパク質構築物。
  80. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項７８に記載の融合タンパク質構築物。
  81. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項７９または請求項８０に記載の融合タンパク質構築物。
  82. 前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
  83. 前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
  84. 前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
  85. 前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項８１に記載の融合タンパク質構築物。
  86. 補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    （ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記融合タンパク質構築物。
  87. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項８６に記
    載の融合タンパク質構築物。
  88. ２つの前記第１ポリペプチドと２つの前記第２ポリペプチドとを含む四価ホモ二量体型融合タンパク質構築物であり、前記第２ポリペプチドの少なくとも１つにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記２つの第１ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、請求項８６に記載の融合タンパク質構築物。
  89. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項８７または請求項８８に記載の融合タンパク質構築物。
  90. 前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＦと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項８９に記載の融合タンパク質構築物。
  91. 前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、前記ドメインＥと前記ドメインＲ１とが結合体化している、請求項８９に記載の融合タンパク質。
  92. ｃ）（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤ、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣ、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第３ポリペプチド
    をさらに含み、前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、また、
    ｄ）ドメインＥ及びドメインＦを含む第４ポリペプチド
    をさらに含み、前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、
    四価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物である、請求項８６に記載の融合タンパク質構築物。
  93. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項９２に記載の融合タンパク質構築物。
  94. 前記第１ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項９２に記載の融合タンパク質構築物。
  95. ドメインＲ１をさらに含み、前記ドメインＲ１が第２補体調節ポリペプチドを含み、前記ドメインＲ１と前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項９３または請求項９４に記載の融合タンパク質構築物。
  96. 前記ドメインＲ１が前記第１ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の融合タンパク質構築物。
  97. 前記ドメインＲ１が前記第２ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の融合タンパク質構築物。
  98. 前記ドメインＲ１が前記第３ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の
    融合タンパク質構築物。
  99. 前記ドメインＲ１が前記第４ポリペプチドに結合体化されている、請求項９５に記載の融合タンパク質構築物。
  100. 補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｖｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
    前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  101. 前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１００に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  102. 前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１００に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  103. 補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域及びＣがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃの配向で並んでおり、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  104. 前記第２ポリペプチドの前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０３に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  105. 前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０３に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  106. 補体関連抗原に結合する三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド、第３ポリペプチド及び第４ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ及びヒンジ領域がＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域の配向で並んでおり、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＥ、ドメインＦ及びドメインＲを含むものであり、
    前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （１）前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化しているかまたは（２）前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化しており、
    ｃ）前記第３ポリペプチドが、（ｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ、ドメインＤ及びヒンジ領域、（ｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びヒンジ領域、または（ｉｉｉ）ドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含むものであり、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ領域－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    ｄ）前記第４ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記第４ポリペプチドの前記ドメインＥ及びＦがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第３ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第４ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第３ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
    前記三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  107. 前記第２ポリペプチドにおいて前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０６に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  108. 前記第２ポリペプチドにおいて前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１０６に記載の三価ヘテロ二量体型融合タンパク質構築物。
  109. 補体関連抗原に結合する融合タンパク質構築物であって、第１ポリペプチド、第２ポリペプチド及び第３ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、ドメインＲ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
    前記ドメインＲ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、前記ドメインＲと前記ヒンジ領域とが結合体化しており、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、ドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含むものであり、
    前記ドメインＡ、Ｂ、ヒンジ領域、Ｃ及びＤがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    ｃ）前記第３ポリペプチドが、ドメインＥ及びドメインＦを含むものであり、
    前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んでおり、
    （ｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第２ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第３ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっており、
    前記第１及び第２ポリペプチドが前記ヒンジ領域において１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がり合っている、前記融合タンパク質構築物。
  110. 補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジの配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ及びヒンジ領域を含む、第１ポリペプチド、
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチド
    を含み、前記ドメインＡ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。
  111. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  112. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｒの配向で並んでおり、前記ヒンジドメインと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  113. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  114. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  115. 第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１１１、１１２、１１３または１１４に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  116. 補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ領域の配向で並んだドメインＡ、
    ドメインＢ、ヒンジ領域及びドメインＣを含む、第１ポリペプチド、
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチド
    を含み、前記ドメインＡ、前記ドメインＣ，前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。
  117. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ－Ｃの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  118. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  119. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  120. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  121. 第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１１７、１１８、１１９または１２０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  122. 補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄ領域の配向で並んだドメインＡ、ドメインＢ、ヒンジ領域、ドメインＣ及びドメインＤを含む、第１ポリペプチド、
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む、第２ポリペプチド
    を含み、前記ドメインＡ、前記ドメインＤ、前記ドメインＥまたは前記ドメインＦの少なくとも１つが前記ドメインＲに結合体化されており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断
    片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＣが、重鎖ＣＨ２定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＤが、重鎖ＣＨ３定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｖｉ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖｉｉ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものであり、
    前記第１ポリペプチドの前記ドメインＢと前記第２ポリペプチドの前記ドメインＦとが１つ以上のジスルフィド結合を介して繋がっている、前記単量体型融合タンパク質構築物。
  123. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ、前記ドメインＤ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  124. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ、前記ヒンジドメイン、前記ドメインＣ、前記ドメインＤ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂ－ヒンジ－Ｃ－Ｄ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＣと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  125. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  126. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆ－Ｒの配向で並んでおり、前記ドメインＦと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項１１６に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  127. 第２補体調節ポリペプチドをさらに含み、前記第２補体調節ポリペプチドと前記ドメインＲとが同じであるかまたは異なっている、請求項１１７、１１８、１１９または１２０に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  128. 前記結合体化が、
    ２つのドメインをペプチドリンカーで繋げること、リンカーなしで繋げること、酵素的結合体化、化学的結合体化、またはその組合せ
    を含む、請求項１～１２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  129. 前記補体関連抗原が、Ｃ３ｄ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ、またはその断片、またはその変異体である、請求項１～１２８のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  130. Ｃ３及びＣ３ｂに対して、Ｃ３ｄに対するよりも低い親和性で結合する、請求項１２９に記載の融合タンパク質構築物。
  131. Ｃ３及びＣ３ｂに約１０－３Ｍ以上のＫＤ親和性で結合する、請求項１３０に記載の融
    合タンパク質構築物。
  132. ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇまたはその両方に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項１３０に記載の融合タンパク質構築物。
  133. 前記融合タンパク質構築物または前記融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に前記対象における代替補体活性を調節する、請求項１～１３２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  134. 前記融合タンパク質構築物または前記融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に前記対象における古典的補体活性を調節する、請求項１～１３２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  135. 前記融合タンパク質構築物または前記融合タンパク質構築物を含む医薬組成物を対象に投与した時に前記対象におけるレクチン補体活性を調節する、請求項１～１３２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  136. 前記融合タンパク質構築物が哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに結合する、請求項１～１３５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  137. 前記融合タンパク質構築物が哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項１３６に記載の融合タンパク質構築物。
  138. 前記ドメインがアネキシンコアドメインである、請求項１３６に記載の融合タンパク質。
  139. 前記アネキシンコアドメインがアルファヘリカルドメインを含む、請求項１３８に記載の融合タンパク質構築物。
  140. 前記アネキシンコアドメインがカルシウム結合部位及び膜結合部位を含む、請求項１３９に記載の融合タンパク質構築物。
  141. 前記アネキシンコアドメインが少なくとも１つのアネキシンリピートを含む、請求項１３９または請求項１４０に記載の融合タンパク質構築物。
  142. 前記融合タンパク質構築物が前記ドメイン中のアネキシンリピート配列に結合する、請求項１４１に記載の融合タンパク質構築物。
  143. 前記融合タンパク質構築物がリン脂質に結合する、請求項１～１３５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  144. 前記融合タンパク質構築物がリン脂質に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項１４３に記載の融合タンパク質構築物。
  145. 前記リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、カルジオリピン（ＣＬ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン及びホスファチジン酸及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）からなる群から選択される、請求項１４３に記載の融合タンパク質構築物。
  146. 前記補体調節剤ペプチドが、補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質のドメインＡ、または
    ドメインＡの少なくとも３つのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）を保持しているその断片を含む、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  147. 前記ＣＲ１タンパク質のドメインＢ、またはドメインＢの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む、請求項１４６に記載の融合タンパク質構築物。
  148. 前記ＣＲ１タンパク質のドメインＣ、またはドメインＣの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む、請求項１４６または請求項１４７に記載の融合タンパク質構築物。
  149. 前記ＣＲ１のドメインＤ、またはドメインＤの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む、請求項１４６、１４７または１４８に記載の融合タンパク質構築物。
  150. 前記補体調節剤ポリペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＡの最初の３つのＳＣＲ、ドメインＢの最初の３つのＳＣＲ及びドメインＣの最初の３つのＳＣＲを含む、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  151. 前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１－１０である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  152. 前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１－１７である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  153. 前記補体調節剤ペプチドが、
    配列番号４１もしくは配列番号９１のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項１５１に記載の融合タンパク質構築物。
  154. 前記補体調節剤ポリペプチドが、
    配列番号４２もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項１５２に記載の融合タンパク質構築物。
  155. 前記補体調節剤ペプチドが崩壊促進因子（ＤＡＦ）またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  156. 前記ＤＡＦがヒトＤＡＦである、請求項１５３に記載の融合タンパク質構築物。
  157. ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が、完全長ヒトＤＡＦのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメイン及びＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインのうちの少なくとも１つを含む、請求項１５５または請求項１５６に記載の融合タンパク質構築物。
  158. ＤＡＦの前記生理活性断片が、完全長ヒトＤＡＦのＳＣＲ１～４またはＳＣＲ２～４を含む、請求項１５５または請求項１５６に記載の融合タンパク質構築物。
  159. ＤＡＦの前記生理活性断片が、
    配列番号１８４のアミノ酸配列、
    または少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項１５５に記載の融合タンパク質構築物。
  160. 前記補体調節剤ペプチドがＨ因子またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  161. 前記Ｈ因子がヒトＨ因子である、請求項１６０に記載の融合タンパク質構築物。
  162. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
    完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～２０、ＳＣＲ１～２、ＳＣＲ２～３、ＳＣＲ３～４、ＳＣＲ４～５、ＳＣＲ５～６、ＳＣＲ６～７、ＳＣＲ７～８、ＳＣＲ８～９、ＳＣＲ９～１０、ＳＣＲ１０～１１、ＳＣＲ１１～１２、ＳＣＲ１２～１３、ＳＣＲ１３～１４、ＳＣＲ１４～１５、ＳＣＲ１５～１６、ＳＣＲ１６～１７、ＳＣＲ１７～１８、ＳＣＲ１９～２０、または任意のＳＣＲ１～２０の組合せ
    を含むショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）の群を１つ以上含む、請求項１６１に記載の融合タンパク質構築物。
  163. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～４またはＳＣＲ１～５を含む、請求項１６１に記載の融合タンパク質構築物。
  164. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
    配列番号９のアミノ酸２１～２６６、アミノ酸２１～３２０、アミノ酸２１～５０９もしくはアミノ酸１９～１１０６からなる群から選択される一続きのアミノ酸、または
    前記一続きのアミノ酸と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む、請求項１６１に記載の融合タンパク質構築物。
  165. 前記Ｈ因子またはその生理活性断片が、
    配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項１６０に記載の融合タンパク質構築物。
  166. 前記補体調節剤ペプチドがＭＣＰまたはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  167. 前記ＭＣＰがヒトＭＣＰである、請求項１６６に記載の融合タンパク質構築物。
  168. 前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が、完全長ヒトＭＣＰのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインの少なくとも１つを含む、請求項１６７に記載の融合タンパク質構築物。
  169. 前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が前記完全長ヒトＭＣＰのＳＣＲ３～４を含む、請求項１６８に記載の融合タンパク質構築物。
  170. 前記ＭＣＰが、
    配列番号１８７のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項１６６に記載の融合タンパク質構築物。
  171. 前記補体調節剤ペプチドがＭａｐ４４またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  172. 前記Ｍａｐ４４がヒトＭａｐ４４である、請求項１７１に記載の融合タンパク質構築物
    。
  173. 前記Ｍａｐ４４が、
    配列番号１８６のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項１７１に記載の融合タンパク質構築物。
  174. 前記補体調節剤ペプチドがＣＤ５９またはその生理活性断片である、請求項１～１４５のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  175. 前記ＣＤ５９がヒトＣＤ５９である、請求項１７４に記載の融合タンパク質構築物。
  176. 前記ＣＤ５９が、
    配列番号１８５のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項１７４に記載の融合タンパク質構築物。
  177. 前記融合タンパク質構築物がヒト抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１～１７６のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  178. 前記融合タンパク質構築物がヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１～１７７のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  179. 前記第１及び第３ポリペプチドが各々、ホモ二量体と比較してヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を含む、請求項４９～５７または請求項１００～１０８のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  180. 前記第１ポリペプチドがノブ修飾を含み前記第３ポリペプチドがホール修飾を含むか、または前記第３ポリペプチドがノブ修飾を含み前記第１ポリペプチドがホール修飾を含む、請求項１７９に記載の三価融合タンパク質構築物。
  181. 前記第１及び第３ポリペプチドが、電荷または表面の相補性をもたらす修飾を含む、請求項１８０に記載の三価融合タンパク質構築物。
  182. ａ）前記第１ポリペプチドが、
    （ｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、あるいは
    （ｉｉ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ
    を含み、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、
    （ｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３
    ２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
    （ｉｉ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ
    を含む、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  183. 少なくとも１つのアミノ酸リンカーをさらに含み、前記少なくとも１つのリンカーが、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１～１８２のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  184. 前記融合タンパク質構築物が、
    配列番号４３、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３及び配列番号１４４
    のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、請求項１～１８３のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  185. 前記第１ポリペプチドが、配列番号４１、４２及び７２からなる群から選択される配列（ドメインＲ）を含む補体調節剤ポリペプチドに結合体化された配列番号２８２の配列（ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びドメインＤ）を含み、前記第２ポリペプチドが配列番号２７９の配列（ドメインＥ及びドメインＦ）を含む、請求項１～１８１のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  186. 前記第１ポリペプチドが配列番号２８２の配列（ドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＣ及びドメインＤ）を含み、前記第２ポリペプチドが、配列番号７２からなる群から選択される配列（ドメインＲ）を含む補体調節剤ポリペプチドに結合体化された配列番号２７９
    の配列（ドメインＥ及びドメインＦ）を含む、請求項１～１８１のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物。
  187. 請求項１～１８６のいずれか１項に記載の融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
  188. 請求項１～１８６のいずれか１項に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
  189. 治療的有効量の請求項１８６に記載の医薬組成物を対象に提供することを含む治療方法。
  190. 前記対象が補体媒介性疾患または補体媒介性炎症に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
  191. 前記融合タンパク質構築物がＣ３ｄに特異的に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合し、前記対象が補体媒介性疾患に罹患しており、前記補体媒介性疾患がＣ３ｄの増加した沈着を特徴とする、請求項１８９または請求項１９０に記載の方法。
  192. 前記融合タンパク質構築物がＣ２抗体反応性リン脂質に特異的に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合し、前記対象が補体媒介性疾患に罹患しており、前記補体媒介性疾患がＣ２抗体反応性リン脂質の増加した沈着を特徴とする、請求項１８９または請求項１９０に記載の方法。
  193. 前記対象が前記補体媒介性炎症に罹患しており、前記補体媒介性炎症が炎症性線維性疾患を含み、前記炎症性線維性疾患が、巣状分節性糸球体硬化症、原発性硬化性胆管炎または膜性増殖性糸球体腎炎を含む、請求項１９０に記載の方法。
  194. 前記対象が、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎または尋常性天疱瘡を含む補体媒介性自己免疫疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
  195. 前記対象が、膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症を含む補体媒介性腎疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
  196. 前記対象が補体媒介性心血管疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
  197. 前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症または血栓症を含む、請求項１９６に記載の方法。
  198. 前記対象が補体媒介性皮膚疾患に罹患している、請求項１９０に記載の方法。
  199. 前記皮膚疾患が、乾癬、反対型ざ瘡、紅斑性狼瘡、皮膚小型血管炎、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、水疱性類天疱瘡を含む、請求項１９８に記載の方法。
  200. 前記対象が前記補体媒介性炎症に罹患しており、前記補体媒介性炎症が、虚血／再灌流障害、熱傷、内毒素血症及び敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、膜性腎炎、膵炎、移植片拒絶反応、超急性異種移植片拒絶反応、習慣性流産、子癇前症、薬物アレルギー、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、Ｘ線造影剤アレルギー、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、インスリン依存型真性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自
    己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、心筋梗塞、脳卒中、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、血漿浄化、血小板フェレーシス、白血球除去、体外式膜型人工肺、ヘパリン体外ＬＤＬ沈澱、腸炎症、蕁麻疹様及び血管炎、ならびに狼瘡腎炎からなる群から選択される症状または疾患に関連するものである、請求項１９０に記載の方法。
  201. 前記対象が、虚血再灌流障害、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡腎炎、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型的または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症、溶血・肝酵素上昇・低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、敗血症、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自発性流産、微量免疫血管炎、表皮水疱症、習慣性流産、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再植片に対する血管再生、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸腹部大動脈瘤、川崎病（関節炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）、及びステント留置後の再狭窄、回転粥腫切除術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、デゴス病、ならびに劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）からなる群から選択される症状または疾患に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
  202. 前記対象が、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ ＩＩ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、喘息、アミロイドーシス及び血栓性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される症状または疾患に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
  203. 前記溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）が非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項２０２に記載の方法。
  204. 前記対象が、ドルーゼン関連疾患、またはドルーゼンに関係する疾患に罹患している、請求項１８９に記載の方法。
  205. 前記ドルーゼンに関係する疾患が、アミロイドーシス、弾性線維症、デンスデポジット病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、またはドルーゼンに関係する眼疾患である、請求項２０４に記載の方法。
  206. 補体活性を調節するための四価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、前記四価融合タンパク質構築物が、
    ａ）補体関連抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに
    ｂ）第１補体調節剤ペプチド及び第２補体調節剤ペプチド
    を含むものであり、前記第１及び第２補体調節剤ポリペプチドが同じであるかまたは異なっている、前記医薬組成物。
  207. 前記第１及び第２補体調節剤ペプチドの少なくとも１つがリンカーによって前記抗体または抗原結合性断片に結合体化されている、請求項２０６に記載の医薬組成物。
  208. 補体活性を調節するための三価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、前記四価融合タンパク質構築物が、
    ａ）補体関連抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片、ならびに
    ｂ）１つの補体調節剤ペプチド
    を含むものである、前記医薬組成物。
  209. 前記抗体またはその抗原結合性断片と前記補体調節剤ペプチドとがリンカーによって結合体化している、請求項２０８に記載の医薬組成物。
  210. 補体活性を調節するための三価融合タンパク質構築物を含む医薬組成物であって、前記三価融合タンパク質構築物が、
    ａ）補体関連抗原に結合するＦａｂ、
    ｂ）抗体Ｆｃドメイン、及び
    ｃ）前記Ｆａｂまたは前記Ｆｃドメインに結合体化された補体調節剤ペプチド
    を含むものである、前記医薬組成物。
  211. 前記Ｆａｂまたは前記Ｆｃドメインと、前記補体調節剤ペプチドとがリンカーによって結合体化している、請求項２１０に記載の医薬組成物。
  212. ａ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第１ポリペプチド単量体
    を含み、前記ドメインが、ホモ二量体と比較してヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を有するものであり；
    ｂ）抗体のＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含む第２ポリペプチド単量体
    を含み、前記ドメインが、ホモ二量体と比較して前記第１ポリペプチド単量体とのヘテロ二量体の形成に有利に働く少なくとも１つの直交的修飾を有するものである、
    三価融合タンパク質構築物
    を含む医薬組成物であって、前記第１及び第２ポリペプチドのうちの１つが補体調節剤ペプチドをさらに含み、前記三価融合タンパク質構築物が補体関連抗原に結合する、前記医薬組成物。
  213. 前記第１ポリペプチドがノブ修飾を含み、前記第２ポリペプチドがホール修飾を含む、請求項２１２に記載の医薬組成物。
  214. 前記第１及び第２ポリペプチドが、電荷または表面の相補性をもたらす修飾を含む、請求項２１２に記載の医薬組成物。
  215. 前記補体調節剤ペプチドがアミノ酸リンカーによって前記第１及び第２ポリペプチドのうちの１つに連結されている、請求項２１２～２１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  216. ａ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５９及び３１；または２９、２６０及び３１のアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、あるいは
    ｂ）配列番号１１、１２及び１３；１７、１８及び１９；２３、２４及び２５；２９、３０及び３１；３５、３６及び３７；１４７、１４８及び１４９；１８８、１８９及び１９０；１９６、１９７及び１９８；２０４もしくは３４３、２０５及び２０６；２１２、２１３及び２１４；２２０、２２１及び２２２；２２８、２２９及び２３０；２９、２５
    ９及び３１；または２９、２６０及び３１の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲ；ならびに
    ｃ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３のアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
    ｄ）配列番号１４、１５及び１６；２０、２１及び２２；２６、２７及び２８；３２、３３及び３４；３８、３９及び４０；１５０、１５１及び１５２；１９１、１９２及び１９３；１９９、２００及び２０１；２０７、２０８及び２０９；２１５、２１６及び２１７；２２３、２２４及び２２５；もしくは２３１、２３２及び２３３の１つの中に単一の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ
    を含む抗体またはその抗原結合性断片；ならびに
    補体調節剤ペプチド
    を含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
  217. ａ）配列番号５４、５８、６７、７３、７４、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
    ｂ）配列番号４５、５９、６８、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖
    を含む、または
    ｃ）配列番号５４、５８、６７、７３、７４、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
    ｄ）配列番号４５、５９、６８、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む軽鎖
    を含む抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
  218. 配列番号４５、５１、５４、５８、５９、６２、６４、６７、６８、７３、７４、７９、８１、８８、８９、９８、９９、１１２、１９４、１９５、２０２、２０３、２１０、２１１、２１８、２１９、２２６、２２７、２３４、２３５、２３８、２３９、２４０、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０及び３４２からなる群から選択される配列、ならびに
    補体調節剤ペプチド
    を含む融合タンパク質構築物を含む医薬組成物。
  219. 前記補体調節剤ペプチドがアミノ酸リンカーによって前記抗体またはその抗原結合性断片に連結されている、請求項２１６または請求項２１７に記載の医薬組成物。
  220. 前記アミノ酸リンカーが、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項２０７、２０９、２１１、２１５または２１８に記載の医薬組成物。
  221. 前記抗原結合性断片を含み、前記抗原結合性断片がＦｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２またはｓｃＦｖを含む、請求項２０６～２１２または請求項２１４～２１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  222. 前記医薬組成物を対象に投与した時に前記融合タンパク質構築物が前記対象における代替補体活性を調節する、請求項２０６～２２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  223. 前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに結合する、請求項２０６～２２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  224. 前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、哺乳動物アネキシンタンパク質のドメインに１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項２０６～２２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  225. 前記ドメインがアネキシンコアドメインである、請求項２２３または請求項２２４に記載の医薬組成物。
  226. 前記アネキシンコアドメインがアルファヘリカルドメインを含む、請求項２２５に記載の医薬組成物。
  227. 前記アネキシンコアドメインがカルシウム結合部位及び膜結合部位を含む、請求項２２４または請求項２２５に記載の医薬組成物。
  228. 前記アネキシンコアドメインが少なくとも１つのアネキシンリピート配列を含む、請求項２２３～２２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  229. 前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記少なくとも１つのアネキシンリピート配列に結合する、請求項２２８に記載の医薬組成物。
  230. 前記補体関連抗原がリン脂質を含み、前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記リン脂質に結合する、請求項２０６～２２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  231. 前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、リン脂質に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項２０６～２２２または請求項２３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  232. 前記リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、カルジオリピン（ＣＬ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）からなる群から選択される、請求項２３１に記載の医薬組成物。
  233. 前記補体関連抗原がＣ３補体タンパク質またはその断片を含み、前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記Ｃ３補体タンパク質またはその断片に結合する、請求項２０６～２２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  234. 前記抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記Ｆａｂが、前記Ｃ３補体タンパク質またはその断片に１０－８Ｍ以下のＫＤ親和性で結合する、請求項２０６～２２２または請求項２３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  235. 前記Ｃ３補体タンパク質断片がＣ３ｄである、請求項２３４に記載の医薬組成物。
  236. 前記補体調節剤ペプチドが補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質を含む、請求項２０６～２３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  237. 前記補体調節剤ペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＡ、またはドメインＡの少なくとも３つのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）を保持しているその断片を含む、請求項２３６に記載の医薬組成物。
  238. 前記補体調節剤ペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＢ、またはドメインＢの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片を含む、請求項２３６または請求項２３７に記載の医薬組成物。
  239. 前記補体調節剤ペプチドが前記ＣＲ１タンパク質のドメインＣ、またはドメインＣの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片を含む、請求項２３６～２３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  240. 前記ＣＲ１タンパク質のドメインＤ、またはドメインＤの少なくとも３つのＳＣＲを保持しているその断片をさらに含む、請求項２３６～２３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  241. 前記補体調節剤ペプチドが、前記ＣＲ１タンパク質のドメインＡの最初の３つのＳＣＲ、ドメインＢの最初の３つのＳＣＲ及びドメインＣの最初の３つのＳＣＲを含む、請求項２４０に記載の医薬組成物。
  242. 前記ＣＲ１タンパク質がヒトＣＲ１タンパク質である、請求項２３６～２４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  243. 前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１（１－１０）である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  244. 前記補体調節剤ポリペプチドがＣＲ１（１－１７）である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  245. 前記ＣＲ１（１－１０）が、
    配列番号４１もしくは配列番号９１のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  246. 前記ＣＲ１（１－１７）が、
    配列番号４２もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  247. 前記補体調節剤ペプチドが、崩壊促進因子（ＤＡＦ）またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  248. 前記ＤＡＦがヒトＤＡＦである、請求項２４７に記載の医薬組成物。
  249. ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が、完全長ヒトＤＡＦのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメイン及びＯ－グリコシル化セリン／スレオニンリッチドメインのうちの少なくとも１つを含む、請求項２４７または請求項２４８に記載の医薬組成物。
  250. ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が完全長ヒトＤＡＦのＳＣＲ１～４またはＳＣＲ２～４を含む、請求項２４８または請求項２４９に記載の医薬組成物。
  251. ヒトＤＡＦの前記生理活性断片が、
    配列番号１８４のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項２４７～２５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  252. 前記補体調節剤ペプチドがＨ因子またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  253. 前記Ｈ因子がヒトＨ因子である、請求項２５２に記載の医薬組成物。
  254. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
    配列番号９のアミノ酸２１～２６６、アミノ酸２１～３２０、アミノ酸２１～５０９もしくはアミノ酸１９～１１０６からなる群から選択される一続きのアミノ酸、または
    前記一続きのアミノ酸と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体を含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
  255. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
    完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～２０、ＳＣＲ１～２、ＳＣＲ２～３、ＳＣＲ３～４、ＳＣＲ４～５、ＳＣＲ５～６、ＳＣＲ６～７、ＳＣＲ７～８、ＳＣＲ８～９、ＳＣＲ９～１０、ＳＣＲ１０～１１、ＳＣＲ１１～１２、ＳＣＲ１２～１３、ＳＣＲ１３～１４、ＳＣＲ１４～１５、ＳＣＲ１５～１６、ＳＣＲ１６～１７、ＳＣＲ１７～１８、ＳＣＲ１９～２０、または任意のＳＣＲ１～２０の組合せ
    を含むショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）の群を１つ以上含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
  256. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～４を含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
  257. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が完全長ヒトＨ因子のＳＣＲ１～５を含む、請求項２５３に記載の医薬組成物。
  258. 前記ヒトＨ因子の前記生理活性断片が、
    配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項２５２～２５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  259. 前記補体調節剤ペプチドがＭＣＰまたはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  260. 前記ＭＣＰがヒトＭＣＰである、請求項２５９に記載の医薬組成物。
  261. 前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が完全長ヒトＭＣＰのショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメインの少なくとも１つを含む、請求項２６０に記載の医薬組成物。
  262. 前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が前記完全長ヒトＭＣＰのＳＣＲ３～４を含む、請求項２６１に記載の医薬組成物。
  263. 前記ヒトＭＣＰの前記生理活性断片が、
    配列番号１８７のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項２６１または請求項２６２に記載の医薬組成物。
  264. 前記補体調節剤ペプチドがＭａｐ４４またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  265. 前記Ｍａｐ４４がヒトＭａｐ４４である、請求項２６４に記載の医薬組成物。
  266. 前記Ｍａｐ４４が、
    配列番号１８６のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項２６５に記載の医薬組成物。
  267. 前記補体調節剤ペプチドがＣＤ５９またはその生理活性断片である、請求項２０６～２４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  268. 前記ＣＤ５９がヒトＣＤ５９である、請求項２６７に記載の医薬組成物。
  269. 前記ＣＤ５９が、
    配列番号１８５のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項２６７または請求項２６８に記載の医薬組成物。
  270. 前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト抗体またはその抗原結合性断片である、請求項２０６～２６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  271. 前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、請求項２０６～２６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  272. 請求項２０６～２７１のいずれか１項の中で記載される融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
  273. 治療的有効量の請求項２０６～２７１のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に提供することを含む治療方法。
  274. 前記対象が補体媒介性炎症に罹患している、請求項２６９に記載の方法。
  275. 前記補体媒介性炎症が炎症性線維性疾患を含み、前記炎症性線維性疾患が、巣状分節性糸球体硬化症、原発性硬化性胆管炎または膜性増殖性糸球体腎炎を含む、請求項２７４に記載の方法。
  276. 前記対象が、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎または尋常性天疱瘡を含む補体媒介性自己免疫疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
  277. 前記対象が、膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症を含む補体媒介性腎疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
  278. 前記対象が補体媒介性心血管疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
  279. 前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症または血栓症を含む、請求項２７８に記載の方法。
  280. 前記対象が補体媒介性皮膚疾患に罹患している、請求項２７５に記載の方法。
  281. 前記皮膚疾患が、乾癬、反対型ざ瘡、紅斑性狼瘡、皮膚小型血管炎、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、水疱性類天疱瘡を含む、請求項２８０に記載の方法。
  282. 前記補体媒介性炎症が、虚血／再灌流障害、熱傷、内毒素血症及び敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、膜性腎炎、膵炎、移植片拒絶反応、超急性異種移植片拒絶反応、習慣性流産、子癇前症、薬物アレルギー、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、Ｘ線造影剤アレルギー、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、インスリン依存型真性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、心筋梗塞、脳卒中、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、血漿浄化、血小板フェレーシス、白血球除去、体外式膜型人工肺、ヘパリン体外ＬＤＬ沈澱、腸炎症、蕁麻疹様及び血管炎、ならびに狼瘡腎炎からなる群から選択される症状または疾患に関連するものである、請求項２７４に記載の方法。
  283. 前記対象が、虚血再灌流障害、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡腎炎、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型的または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症、溶血・肝酵素上昇・低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、敗血症、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自発性流産、微量免疫血管炎、表皮水疱症、習慣性流産、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再植片に対する血管再生、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体性血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、胸腹部大動脈瘤、川崎病（関節炎）、静脈ガス塞栓症（ＶＧＥ）、及びステント留置後の再狭窄、回転粥腫切除術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷
    ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、デゴス病、ならびに劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）からなる群から選択される症状または疾患に罹患している、請求項２７３に記載の方法。
  284. 前記対象が、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ ＩＩ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、喘息、アミロイドーシス及び血栓性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される症状または疾患に罹患している、請求項２７３に記載の方法。
  285. 前記溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）が非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項２８４に記載の方法。
  286. 前記対象が、ドルーゼン関連疾患、またはドルーゼンに関係する疾患に罹患している、請求項２８３に記載の方法。
  287. 前記ドルーゼンに関係する疾患が、アミロイドーシス、弾性線維症、デンスデポジット病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、またはドルーゼンに関係する眼疾患である、請求項２８６に記載の方法。
  288. 補体関連抗原に結合する単量体型融合タンパク質構築物であって、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＡ－Ｂの配向で並んだドメインＡ及びドメインＢを含む第１ポリペプチド、
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端に向かってＥ－Ｆの配向で並んだドメインＥ及びドメインＦを含む第２ポリペプチド
    を含み、前記ドメインＡ及び前記ドメインＥのうちの少なくとも１つがドメインＲに結合体化されており、
    （ｉ）前記ドメインＡが、重鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＨ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｉｉ）前記ドメインＢが、重鎖ＣＨ１定常領域アミノ酸配列を含むものであり、
    （ｉｉｉ）前記ドメインＲが、補体調節剤ポリペプチドを含むものであり、
    （ｉｖ）前記ドメインＥが、軽鎖可変領域アミノ酸配列（ＶＬ）またはその抗原結合性断片を含むものであり、
    （ｖ）前記ドメインＦが、軽鎖定常領域アミノ酸配列（ＣＬ１）を含むものである、
    前記単量体型融合タンパク質構築物。
  289. 前記第１ポリペプチドが前記ドメインＡ、前記ドメインＢ及び前記ドメインＲを含み、前記第１ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ａ－Ｂの配向で並んでおり、前記ドメインＲと前記ドメインＡとが結合体化している、請求項２８８に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  290. 前記第２ポリペプチドが前記ドメインＥ、前記ドメインＦ及び前記ドメインＲを含み、前記第２ポリペプチドの前記ドメインがＮ末端からＣ末端に向かってＲ－Ｅ－Ｆの配向で並んでおり、前記ドメインＥと前記ドメインＲとが結合体化している、請求項２８８に記載の単量体型融合タンパク質構築物。
  291. 融合タンパク質構築物であって、
    ａ）補体タンパク質３ｄ（ｃ３ｄ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片、及び
    ｂ）２分子の補体調節剤ポリペプチド
    を含み、前記補体調節剤ポリペプチドの各分子が、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９及びＨ因子からなる群から選択される補体タンパク質の生理活性断片を含むものであり、
    補体アッセイでの半数阻害濃度が、前記抗体を含まないこと以外は同一である対照タンパク質構築物のそれに比べて低い、
    前記融合タンパク質構築物。
  292. 前記補体調節剤ポリペプチドの前記各分子が前記抗体の重鎖またはその抗原結合性断片に結合体化されている、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
  293. 前記補体調節剤ポリペプチドの前記各分子が前記重鎖のＣ末端に複合体化している、請求項２９２に記載の融合タンパク質構築物。
  294. 前記抗体またはその抗原結合性断片が第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、
    ａ）前記第１ポリペプチドが、配列番号５４、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８８、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号２４３、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８５及び配列番号２８６のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖配列を含み、
    ｂ）前記第２ポリペプチドが、配列番号５９、配列番号６８、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８４、配列番号８６、配列番号１３５及び配列番号２７９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含む、
    請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
  295. 前記第１ポリペプチドが、配列番号５４、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８８、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号２４３、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８５及び配列番号２８６からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸配列を含み、前記第２ポリペプチドが、配列番号５９、配列番号６８、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８４、配列番号８６、配列番号１３５及び配列番号２７９からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸配列を含む、請求項２９４に記載の融合タンパク質構築物。
  296. 前記第１ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が同じアミノ酸配列であり、前記第２ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が同じアミノ酸配列である、請求項２９５に記載の融合タンパク質構築物。
  297. 前記第１ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が配列番号２８２または配列番号２８５であり、前記第２ポリペプチドの前記少なくとも２つのアミノ酸配列が配列番号２７９である、請求項２９６に記載の融合タンパク質構築物。
  298. 前記融合タンパク質がリンカーをさらに含む、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
  299. 前記リンカーが、配列番号１３８、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３
    、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号２４１または配列番号２４２のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項２９８に記載の融合タンパク質構築物。
  300. 前記補体タンパク質がＨ因子またはその生理活性断片である、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
  301. 前記Ｈ因子またはその生理活性断片が、
    配列番号７２もしくは配列番号１０８のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項３００に記載の融合タンパク質構築物。
  302. 前記補体タンパク質がＣＲ１またはその断片である、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
  303. 前記補体タンパク質が、
    配列番号４１、配列番号４２、配列番号９１もしくは配列番号９２のアミノ酸配列、または
    少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有するその変異体
    を含む、請求項３０２に記載の融合タンパク質構築物。
  304. 前記融合タンパク質構築物が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号２７９、配列番号２８２及び配列番号２８５のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、請求項２９１に記載の融合タンパク質構築物。
  305. 融合タンパク質構築物であって、
    ａ）補体関連抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片
    を含み、前記抗体が、第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含むものであり、前記第１ポリペプチド及び前記第２ポリペプチドの各々が、重鎖及び軽鎖を含むものであり；さらに、
    ｂ）補体調節剤ポリペプチドの第１分子及び第２分子
    を含み、前記第１分子及び前記第２分子の各々が、ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９及びＨ因子からなる群から選択される補体タンパク質の生理活性断片を含むものであり、
    疾患を有する対象に前記融合タンパク質構築物を投与した時に、前記疾患を有する前記対象からの尿試料のアルブミン対クレアチニン比が、同等の融合タンパク質構築物を投与された対象からの尿試料のアルブミン対クレアチニン比よりも低く、前記同等の融合タンパク質構築物が、抗体またはその抗原結合性断片を含まないこと以外は同一のものである、前記融合タンパク質構築物。
  306. 前記疾患が補体媒介性腎疾患である、請求項３０５に記載の融合タンパク質構築物。
  307. 前記補体媒介性腎疾患が膜性増殖性糸球体腎炎または補体３糸球体症である、請求項３０６に記載の融合タンパク質構築物。
  308. 前記疾患を有する前記対象からの前記尿試料の前記アルブミン対クレアチニン比が少なくとも約１％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％低い、請求項３０５に記載の融合タンパク質構築物。
  309. ａ）配列番号５４、５８、６０、６１、６４、６５、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８０、８１、８２、８５、８７、８８、８９、９８、９９、１１２、１３２、１３３、１３４、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
    ｂ）配列番号４５、５９、６８、７７、７９、８４、８６、１３５、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を含む軽鎖
    を含む、または
    ｃ）配列番号５４、５８、６０、６１、６４、６５、６７、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８０、８１、８２、８５、８７、８８、８９、９８、９９、１１２、１３２、１３３、１３４、１４５、１５３、１９４、２０２、２１０、２１８、２２６、２３４、２３８、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２９０及び３４２のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに
    ｄ）配列番号４５、５９、６８、７７、７９、８４、８６、１３５、１９５、２０３、２１１、２１９、２２７、２３５、２５６、２５７、２５８、２６６、２６７、２６８、２６９、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８７及び２８９のうちの少なくとも１つの中に１つ以上の保存的アミノ酸置換があるという点で異なっているアミノ酸配列を含む軽鎖
    を含む抗体またはその抗原結合性断片を含む融合タンパク質構築物。
  310. 前記融合タンパク質構築物が補体調節剤ポリペプチドをさらに含み、前記補体調節剤ポリペプチドが、補体受容体１（ＣＲ１）タンパク質、ＤＡＦ、ＭＣＰ、Ｃｒｒｙ、ＭＡｐ４４、ＭＡｐ１９、ＣＤ５９、Ｈ因子及びその生理活性断片のうちの少なくとも１つを含
    む、請求項３０９に記載の融合タンパク質構築物。
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