JP6607655B1 - リポカリン型プロスタグランジンd2合成酵素産生促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(2)ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物が含有する、上記(1)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(3)ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を含有する、上記(1)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(4)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素がペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞において産生されるものである、上記(1)〜(3)のいずれかに記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(5)脳保護薬である、上記(1)〜(4)のいずれかに記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(6)脳保護薬の作用が脳内排出系に対する亢進作用によるものである、上記(5)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(7)脳保護薬が脳梗塞の予防・治療又は再発予防薬である、上記(5)又は(6)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(8)脳保護薬が認知症の予防・治療薬である、上記(5)又は(6)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(9)認知症がアルツハイマー型認知症である、上記(8)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(10)アミロイドβ沈着の阻害作用を有する、上記(9)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(11)睡眠薬である、上記(1)〜(4)のいずれかに記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(12)炎症組織がウサギの炎症皮膚組織である、上記(2)〜(11)のいずれかに記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(13)注射剤である、上記(1)〜(12)のいずれかに記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(14)経口剤である、上記(1)〜(12)のいずれかに記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素産生促進剤。
(16)ペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞におけるリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の発現促進作用を指標とする、上記(15)に記載のスクリーニング方法。
(17)脳保護作用を有する物質が、脳梗塞の予防・治療若しくは再発予防薬又は認知症の予防・治療薬である、上記(15)又は(16)に記載のスクリーニング方法。
(18)認知症がアルツハイマー型認知症である上記(17)に記載のスクリーニング方法。
(19)睡眠作用を有する物質が、睡眠薬である上記(15)又は(16)に記載のスクリーニング方法。
(20)上記(15)〜(19)のいずれかに記載のスクリーニング方法によって得られた脳保護作用又は睡眠作用を有する物質。
(21)脳保護作用がアミロイドβの排出作用によるものである、上記(20)に記載の物質。
(23)ペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞におけるリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の発現促進作用を指標とする、上記(22)に記載の判定又は評価方法。
(24)炎症組織がウサギの炎症皮膚組織である上記(22)又は(23)に記載の判定又は評価方法。
(25)上記(22)〜(24)のいずれかに記載の判定又は評価を行うことによってワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物又はこれを含有する製剤の品質規格を担保する方法。
(26)上記(22)〜(24)のいずれかに記載の判定又は評価を行うことによって品質規格が担保されたワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物又はこれを含有する製剤。
(28)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素がペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞において産生されるものである、上記(27)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進方法。
(29)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進が脳保護又は睡眠導入・改善のために作用する、上記(27)又は(28)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進方法。
(30)脳保護が脳梗塞の予防・治療又は再発予防である、上記(29)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進方法。
(31)脳保護が認知症の予防・治療である、上記(29)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進方法。
(32)認知症がアルツハイマー型認知症である、上記(31)に記載のリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進方法。
(34)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素がペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞において産生されるものである、上記(33)に記載のワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物。
(35)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進が脳保護又は睡眠導入・改善に用いるためである、上記(33)又は(34)に記載のワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物。
(36)脳保護が脳梗塞の予防・治療又は再発予防である、上記(35)に記載のワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物。
(37)脳保護が認知症の予防・治療である、上記(35)に記載のワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物。
(38)認知症がアルツハイマー型認知症である、上記(37)に記載のワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物。
(40)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素がペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞において産生されるものである、上記(39)に記載の使用。
(41)リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の産生促進する医薬が脳保護薬又は睡眠薬である、上記(39)又は(40)に記載の使用。
(42)脳保護薬が脳梗塞の予防・治療又は再発予防薬である、上記(41)に記載の使用。
(43)脳保護薬が認知症の予防・治療薬である、上記(41)に記載の使用。
(44)認知症がアルツハイマー型認知症である、上記(43)に記載の使用。
(A)ワクシニアウイルスを接種し発痘させたウサギ、マウス等の皮膚組織等を採取し、発痘組織を破砕し、水、フェノール水、生理食塩液またはフェノール加グリセリン水等の抽出溶媒を加えた後、濾過または遠心分離することによって抽出液(濾液または上清)を得る。
(B)前記抽出液を酸性のpHに調整して加熱し、除蛋白処理する。次いで除蛋白した溶液をアルカリ性に調整して加熱した後に濾過または遠心分離する。
(C)得られた濾液または上清を酸性とし活性炭、カオリン等の吸着剤に吸着させる。
(D)前記吸着剤に水等の抽出溶媒を加え、アルカリ性のpHに調整し、吸着成分を溶出することによってワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を得ることができる。その後、所望に応じて、適宜溶出液を減圧下に蒸発乾固または凍結乾燥することによって乾固物とすることもできる。
工程(A)について
ウサギの皮膚にワクシニアウイルスを皮内接種して発痘させた炎症皮膚組織を採取する。採取した皮膚組織はフェノール溶液等で洗浄、消毒を行なう。この炎症皮膚組織を破砕し、その1乃至5倍量の抽出溶媒を加える。ここで、破砕とは、ミンチ機等を使用してミンチ状に細かく砕くことを意味する。また、抽出溶媒としては、蒸留水、生理食塩水、弱酸性乃至弱塩基性の緩衝液などを用いることができ、フェノール等の殺菌・防腐剤、グリセリン等の安定化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等の塩類などを適宜添加してもよい。この時、凍結融解、超音波、細胞膜溶解酵素又は界面活性剤等の処理により細胞組織を破壊して抽出を容易にすることもできる。得られた懸濁液を、5日乃至12日間放置する。その間、適宜攪拌しながら又は攪拌せずに、30乃至45℃に加温してもよい。得られた液を固液分離(濾過又は遠心分離等)によって組織片を除去して粗抽出液(濾液又は上清)を得る。
工程(A)で得られた粗抽出液について除蛋白処理を行う。除蛋白は、通常行われている公知の方法により実施でき、加熱処理、蛋白質変性剤(例えば、酸、塩基、尿素、グアニジン、アセトン等の有機溶媒など)による処理、等電点沈澱、塩析等の方法を適用することができる。次いで、不溶物を除去する通常の方法、例えば、濾紙(セルロース、ニトロセルロース等)、グラスフィルター、セライト、ザイツ濾過板等を用いた濾過、限外濾過、遠心分離などにより析出してきた不溶蛋白質を除去した濾液又は上清を得る。
工程(B)で得られた濾液又は上清を、酸性、好ましくはpH3.5乃至5.5に調整し、吸着剤への吸着操作を行う。使用可能な吸着剤としては、活性炭、カオリン等を挙げることができ、抽出液中に吸着剤を添加し撹拌するか、抽出液を吸着剤充填カラムに通過させて、該吸着剤に有効成分を吸着させることができる。抽出液中に吸着剤を添加した場合には、濾過や遠心分離等によって溶液を除去して、活性成分を吸着させた吸着剤を得ることができる。
工程(C)で得られた吸着剤から活性成分を溶出(脱離)させるには、当該吸着剤に溶出溶媒を加え、塩基性、好ましくはpH9乃至12に調整し、室温又は適宜加熱して或いは撹拌して溶出し、濾過や遠心分離等の通常の方法で吸着剤を除去する。用いられる溶出溶媒としては、塩基性の溶媒、例えば塩基性のpHに調整した水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等又はこれらの適当な混合溶液を用いることができ、好ましくはpH9乃至12に調整した水を使用することができる。溶出溶媒の量は適宜設定することができる。このようにして得られた溶出液を、原薬として用いるために、適宜pHを中性付近に調整するなどして、最終的にワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物(本抽出物)を得ることができる。
健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを皮内接種し、発痘した皮膚を切り取り採取した。採取した皮膚はフェノール溶液で洗浄・消毒を行なった後、余分のフェノール溶液を除去し、破砕して、フェノール溶液を加え混合し、3〜7日間放置した後、さらに3〜4日間攪拌しながら35〜40℃に加温した。その後、固液分離して得た抽出液を塩酸でpH4.5〜5.2に調整し、90〜100℃で30分間、加熱処理した後、濾過して除蛋白した。さらに、濾液を水酸化ナトリウムでpH9.0〜9.5に調整し、90〜100℃で15分間、加熱処理した後、固液分離した。
次に、上記実施例1で得られた本抽出物を被験物質として用いたL-PGDS産生促進作用に関する薬理試験の方法及び結果を示す。なお、下記の薬理試験において、C.B-17マウスへの脳梗塞の導入や、該脳梗塞巣からのiSCの単離培養については、Nakagomi, T. et al. Eur. J. Neurosci., 29, 1842_1852, 2009に記載の方法に準じて行った。
C.B-17マウス(3匹)に中大脳動脈閉塞による虚血負荷を施し、3日目に梗塞巣より3株のiSCを単離した。それぞれの培養iSC(2% ウシ胎児血清(FBS)、20ng/mL 線維芽細胞増殖因子(FBS)、20ng/mL 上皮成長因子(EGF)及び1% N2サプリメントを添加したダルベッコ改変イーグル培地F12(2% FBS DMEM/F12 F/E/N)、5×104 cell/3cmφdish)に対して被験物質(50、1000 mNU/mL)又は生理食塩液(コントロール)を添加し、培養4日目にRNeasy〔登録商標、以下同様〕 Mini Kit(QIAGEN社)により全RNAを回収した(全9培養)。網羅的遺伝子発現解析には、マウス用の遺伝子チップSurePrint G3 Mouse GE マイクロアレイ8×60K(24,321 種類のRNA及び4,576種類のノンコーディングRNA、GE社)を用い、被験物質の添加によって3株ともに両濃度で同方向に1/2以下の低下ないし2倍以上の発現変化を示す遺伝子を選別した。結果は、コントロールに対する選別した各遺伝子の発現量比として表した(3株の平均値±標準誤差)。結果の一例を表1に示す。
試験例1と同様に、培養iSC(FBS不含 DMEM/F12 F/-/-、5×104 cell/3cmφdish)に被験物質(50、500 mNU/mL)又は生理食塩液(コントロール)を添加し(n = 1)、 7日間培養した後,Isogen II〔登録商標〕により製造元(ニッポンジーン社)のマニュアルに従ってRNAを回収した。260 nm及び280 nmの吸光度を指標にRNA純度を検定した後、ランダムプライマー存在下でSuperScript〔登録商標、以下同様〕IV RTase(Invitrogen社)による逆転写反応を行って、全RNAに対する一本鎖cDNAを得た。得られたcDNAについて、PTGDS特異的プライマーを用いた定量的PCR法(Prism〔登録商標〕7900HT、Applied Biosystems社)により、ハウスキーピング遺伝子β-Actinを標準として転写産物の定量を行った(閾値リサイクル比較法)。なお、使用したPTGDS及びβ-Actin用プライマーの配列は、以下の通りである〔PTGDS:5'-gactctgaaggacgagctgaag-3'(配列番号1)、5'-tcttgaatgcacttatccggttgg-3'(配列番号2)、・-Actin:5'-tacagcttcaccaccacagc-3'(配列番号3)、5'-aaggaaggctggaaaagagc-3'(配列番号4)〕。結果は、コントロールを1とした時の・-Actinに対するPTGDSの発現量比で示した。結果の一例を表2及び図1に示す。
0(コントロール;生理食塩液)、1、5、50、100 mNU/mLの各用量の被験物質存在下、FGFを含有する培地(DMEM/F12 F/-/-)又はFGFを含有しない培地(DMEM/F12 -/-/-)で、iSCを4日間培養した。RNeasy Mini Kit(QIAGEN社)により回収された全RNAに対して、SuperScript III One-Step RT-PCR System with Platinum(Invitrogen社)を用いた古典的RT-PCR法によってL-PGDS遺伝子(PTGDS)の発現量を半定量した(35サイクル)。PCR産物を2%アガロースゲル電気泳動により分離し、PTGDS及びGAPDHのバンドを臭化エチジウムで染色して可視的に検出した。なお、使用したPTGDS及びGAPDH用プライマーの配列は、以下の通りである〔PTGDS:5'-cctccaactcaagctggttc-3'(配列番号5)、5'-atagttggcctccaccactg-3'(配列番号6)、GAPDH:5'-atcactgccacccagaagac-3'(配列番号7)、5'-cacattgggggtaggaacac-3'(配列番号8)〕。結果の一例を図2に示す。
iSCを血清非存在下で被験物質(0、1、5、50、100 mNU/mL)を添加して4日間培養(DMEM/F12 F/-/-、5×104 cell/3cmφdish)した後回収し、リン酸緩衝液で洗浄後、RIPA緩衝液(4℃、50 mM トリス塩酸緩衝液(pH 7.6)、150 mM 塩化ナトリウム、1% ノニデット〔登録商標〕P-40(NP-40)、0.5% デオキシコール酸ナトリウム及び0.1% ドデシル硫酸ナトリウム)により溶解し、ホモジネートとした。総タンパク量が均一となるように調整後、ホモジネートをSDS-PAGE(BIO-RAD Any kD(商標))で分離し、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)膜(Immun-Blot PVDF メンブレン、BIO-RAD社)に転写して、Bloking One(nacalai tesque社)でブロッキング後、特異的な抗体を用いたウエスタンブロッティング法によりL-PGDS(anti-Prostaglandin D Synthase(Lipocalin)antibody [EP12357]、Abcam社、1:2000)及びβ-Actin(Monoclonal anti-β-Actin [A1978]、Sigma社、1:100000)を検出した。検出には高感度化学発光法(Chemi-Lumi One L, nacalai tesque 社)を使用した。結果の一例を図3に示す。
被験物質(0、1、10、50、100 mNU/mL)で4日間培養(DMEM/F12 F/-/-、5×104 cell/3cmφdish)したiSCの培養上清500μLをPVDF膜(Immun-Blot PVDF メンブレン、BIO-RAD社)にスポットし、Bloking One (nacalai tesque社)でブロッキング後、抗L-PGDS抗体(anti-Prostaglandin D Synthase(Lipocalin)antibody [EP12357]、Abcam社、1:2000)を用いたドットブロッティング法により、L-PGDSを検出した。結果の一例を図4に示す。
被験物質(0〔コントロール〕、1、10、50、100 、1000mNU/mL)で4日間処理したiSCの培養(DMEM/F12 F/-/-、5×104 cell/3cmφdish)の上清を回収した。遠心分離(1500rpm、10分、4℃)後、培養上清中のL-PGDS量を特異的ELISA法(ヒトL-PGDS用 ELISA キット(Prostaglandin D Synthase 21kDa (Brain)、型番:SEA724Hu、Cloud-Clone Corp.)を用い、製造者のマニュアルに従って測定した。結果の一例を表3及び図5に示す。
L-PGDSは、PGH2を基質としてPGD2を生合成する酵素(EC 5.3.99.2)である。iSCにおいて、被験物質によって産生促進されたL-PGDSが、その酵素活性によりさらにPGD2を産生することを確認する目的で、iSCのA:細胞内及びB:細胞外において、PGD2及びその代謝産物、並びにPGD2と同じくPGH2を基質として産生されるPGE2等のプロスタグランジン類を網羅的に分析した。
被験物質(0、10、50 mNU/mL)を添加して3日間培養(FBS不含 DMEM/F12 F/-/-、5×104 cell/3cmφ dish)したiSCから、RIPA緩衝液処理(4℃、20 min)により細胞抽出液を調製した。HPLC質量分析法により、細胞内抽出液中のプロスタグランジン類(PGD2、PGJ2、15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2及びPGE2)の濃度を各々測定した。HPLC分離には、AQUITY UPLC HSS T3カラム(Waters社)を用い、検出器及び質量分析機器として各々API4000 LC/MS/MSシステム及びTriple Quadrupole(いずれもAB Sciex社)を使用した。結果の一例を表4及び図6に示す。
iSCを被験物質(0、50、100、1000 mNU/mL)を添加して3日間培養(FBS不含 DMEM/F12 F/-/-、5×104 cell/3cmφ dish)した培養上清に、L-PGDSの基質であるPGH2及びグルタチオン(GSH)を作用させた(反応条件:100 mM Tris-HCl (pH8.0)、1 mM GSH、10 mM PGH2、37℃、5 min)。上記A.と同様に、HPLC質量分析法により、反応液中のプロスタグランジン類(PGD2、PGJ2、15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2及びPGE2)の濃度を各々測定した。結果の一例を表5及び図7に示す。
中大脳動脈閉塞による虚血負荷を施したC.B-17マウス(虚血3日後)の脳切片を作製し、L-PGDS(パネルB、緑;anti-prostaglandin D synthase (lipocalin) antibody [EP12357]、Abcam社、1:1000)、ペリサイトマーカーα-SMA(パネルC、赤;anti-actin、smooth muscle、clone ASM-1、Millipore社、1:1000)及び血管内皮細胞マーカーCD31(パネルD、赤;anti-mouse CD31 (PECAM-1) monoclonal antibody、550274、BD Pharmingen社、1:1000)に対する特異的抗体を用いて、共焦点レーザー顕微鏡による免疫組織化学的検討を行った。多重染色法により、L-PGDS(パネルB)とペリサイトマーカー(パネルC)又はL-PGDS(パネルB)と血管内皮細胞マーカー(パネルD)を各々異なる蛍光色素で標識された特異的抗体で検出し、画像を重ね合わせて、L-PGDSとペリサイトマーカー又はL-PGDSと血管内皮細胞マーカーの分布について比較した(パネルA1、パネルA2)。結果の一例を図8に示す。
中大脳動脈閉塞による虚血負荷を施したC.B-17マウス(虚血3日後)の脳切片を作製し、L-PGDS(anti-prostaglandin D synthase (lipocalin) antibody [EP12357]、Abcam社、1:1000)に対する特異的抗体を用いた免疫電子顕微鏡法により、L-PGDSの発現部位を観察した。具体的には、ビブラトームにて2μm厚の脳切片を作製し、avidin-biotin horseradish peroxidase (HRP) complex キット(Vector Laboratories)と 3,3'-diaminobenzidinetetrahydrochloride (DAB)を用いた反応後、オスミウム処理を行い、エポン包埋後、超薄切片を作製して電顕観察を行った。結果の一例を図9に示す。
Tatebayashi K. et al., Stem Cells and Develop. 26, 787-797, 2017に記載の方法に準じて、ヒト脳梗塞巣(壊死組織)から抽出した培養 iSC において、L-PGDS(パネルB、緑;anti-prostaglandin D synthase (lipocalin) antibody [EP12357]、Abcam社、1:1000)と神経幹細胞マーカーnestin(パネルC、赤;anti-nestin、clone 10C2、Millipore社、1:1000)に対する特異的抗体を用いた免疫組織化学的検討を行った。細胞は、Alexa Fluor〔登録商標、以下同様〕488-conjugated抗体又はAlexa Fluor 555-conjugated抗体(1:500;Molecular Probes、Eugene)と反応後に4',6-diamidino-2-phenylindole (DAPI;1:1000;Kirkegaard & Perry Laboratories社)による核染色をおこなった。Fluorescent microscope (BX60;Olympus,Japan)で蛍光観察し、L-PGDS(パネルB)とnestin(パネルC)の画像を重ね合わせて、L-PGDSとnestinの分布について比較した(パネルA)。結果の一例を図10に示す。
(1)認知能に関する行動学的解析及びサンプル調製
APPswe/PS1dE9(APP/PS1)マウス(雌性3ヶ月齢)を各群体重が均等になるように被験物質投与群とコントロール群に分け(各群10〜11匹)、約3ヶ月間にわたり各々被験物質(100 NU/kg体重)又は生理食塩液を週2回、尾静注した。最終投与後、認知能に関する行動学的解析(Y字迷路試験、新奇物体認識試験及びモリス水迷路試験)を行った。各試験において、A:Y字迷路試験では交替行動率(%)、B:新奇物体認識試験では新奇物体に対するアクセス頻度(%)、及びC:モリス水迷路試験では学習期間の終了時までの4日間(6〜9日目)のプラットホーム発見に要する平均時間(秒)を各々測定し、個体ごとに統合スコア(A×B÷C)を算出した。各群2個体ずつの測定結果を表6に示す。
認知能に関する行動学的解析後(最終投与24時間後)、被験物質投与群及びコントロール群において、麻酔下断頭により脳を採取し、左半球を液体窒素バスにて急速凍結した。また、残りの右半球は、(A)グルタールアルデヒドを含む固定液(0.05%グルタールアルデヒド、4%パラフォルムアルデヒド、0.1Mリン酸バッファー)又は(B)PLP固定液(0.01Mメタ過ヨウ素酸ナトリウム、0.075Mリジン、2%パラフォルムアルデヒド)により固定した(4℃)。固定組織標本からクライオスタット(Leica CM1850)により大脳皮質を含む冠状面切片(厚さ20μm)を作製した。
上記(1)で作製した被験物質投与群及びコントロール群の冠状面切片について、抗アミロイドβ抗体(anti-β-amyloid、1-16、[SIG-39300]、BioLegend社、1:1000)による免疫組織化学的染色を行った。アミロイドβは、Alexa Fluor 488-conjugated抗体(1:500;Molecular Probes、Eugene)と反応後に4',6-diamidino-2-phenylindole(DAPI;1:1000;Kirkegaard & Perry Laboratories)による核染色を行い、Fluorescent microscope(BX60;Olympus, Japan)で蛍光観察した。結果の一例を図11に示す。
上記(1)で作製した被験物質投与群及びコントロール群の冠状面切片について、抗L-PGDS抗体(anti-prostaglandin D synthase (lipocalin) antibody [EP12357]、Abcam社、1:1000)による免疫組織化学的染色を行った。L-PGDSはavidin-biotin horseradish peroxidase(HRP)complex キット(Vector Laboratories社)と3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride(DAB)反応を用いて検出した。結果の一例を図12に示す。
上記(1)で採取後急速凍結した左半球脳をPotter型ホモジェナイザーによりホモジナイズして抽出したタンパクをSDS-PAGE(BIO-RAD Any kD(商標))で分離し、PVDF膜(Immun-Blot PVDF メンブレン、BIO-RAD社)に転写した。Bloking One(nacalai tesque社)でブロッキング後、特異的な抗体を用いたウエスタンブロッティング法により、アミロイドβ(anti-β-amyloid、1-16、[SIG-39300]、BioLegend社、1:1000)及びL-PGDS(anti-Prostaglandin D Synthase(Lipocalin)antibody [EP12357]、Abcam社、1:2000)を検出した。検出には高感度化学発光法(Chemi-Lumi One L, nacalai tesque 社)を使用した。結果の一例を図14に示す。
上述したとおり、被験物質に対する応答性が認められたiSCは脳ペリサイトに由来すると考えられていることから、市販のヒト由来ペリサイト株Human brain vascular pericytes(ScienCell社)において、異なる酸素及び/又はグルコース濃度の条件下で、被験物質のL-PGDS発現能を調べた。具体的には、0、50、500 mNU/mLの各用量の被験物質存在下、各々、(1)iSC が反応性を示す条件(4.5g/L Glucose及び20% O2)、(2)低グルコース条件(90mg/L Glucose及び20% O2)並びに(3)低酸素・低グルコース条件(90mg/L Glucose及び1% O2)で、iSCを4日間培養(FBS不含 DMEM培地 F/-/-)した。RNeasy Mini Kit(QIAGEN社)により回収された全RNAに対して、SuperScript III One-Step RT-PCR System with Platinum(Invitrogen社)を用いた古典的RT-PCR法によってL-PGDS遺伝子(PTGDS)の発現量を半定量した(35サイクル)。PCR産物を2%アガロースゲル電気泳動により分離し、PTGDS及びβ-Actinのバンドを臭化エチジウムで染色して可視的に検出した。なお、PTGDS及びβ-Actin用プライマーは、上記試験例2−1で用いたものと同じものを使用した。結果の一例を図15に示す。
Claims (11)
- ペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞におけるリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の発現促進作用を指標とする、脳保護作用又は睡眠作用を有する物質のスクリーニング方法。
- 脳保護作用を有する物質が、脳梗塞の予防・治療若しくは再発予防薬又は認知症の予防若しくは治療薬である、請求項1に記載のスクリーニング方法。
- 脳保護薬作用が脳内排出系に対する亢進作用によるものである、請求項1又は2に記載のスクリーニング方法。
- 脳保護作用が脳梗塞の予防・治療又は再発予防作用である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。
- 脳保護作用が認知症の予防又は治療作用である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。
- 認知症がアルツハイマー型認知症である、請求項5に記載のスクリーニング方法。
- 認知症の予防又は治療作用がアミロイドβ沈着の阻害作用である、請求項5又は6に記載のスクリーニング方法。
- リポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の発現促進作用を指標とする、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物又はこれを含有する製剤の判定又は評価方法。
- ペリサイト又はペリサイトから脱分化した虚血誘導性多能性幹細胞におけるリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素の発現促進作用を指標とする、請求項8に記載の判定又は評価方法。
- 炎症組織がウサギの炎症皮膚組織である請求項8又は9に記載の判定又は評価方法。
- 請求項8〜10のいずれか一項に記載の判定又は評価を行うことによってワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物又はこれを含有する製剤の品質規格を担保する方法。
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