JP6606489B2 - ドラスタチン10およびアウリスタチンの誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、HまたはOHであり、
R2は、基:(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)(例えば、COOMe)またはチアゾリル(例えば、チアゾール−2−イル)であり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)、特に、(C1−C6)アルキル基であり、かつ、
R4は、
・1〜8個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖または分岐型炭化水素鎖、例えば、(C1−C8)アルキル基、前記鎖は、OHおよびNR5R6から選択される1以上(特に、1つ)の基で置換され、ここで、R5およびR6はそれぞれ互いに独立にHまたは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
・−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7基、ここで、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ互いに独立にOまたはNR8を表し、a2、a3、a4およびa5はそれぞれ互いに独立に0または1(特に、a2+a3+a4+a5=1または2、特に1)を表し、R7およびR8はそれぞれ互いに独立にHまたは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
・アリール、OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、アリール部分上)で置換されていてもよい(好ましくは、置換された)アリール−(C1−C8)アルキル基、ここで、R9およびR10はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
・(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、複素環部分上)で置換されていてもよい複素環−(C1−C8)アルキル基、ここで、R12およびR13はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、または
・OHおよびNR14R15から選択される1以上の基(特に、1つ)で置換された−CO−((C1−C8)アルキル)基、ここで、R14およびR15はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す]
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
(1)塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および類似の酸などの薬学的に許容可能な無機酸を伴って形成される;または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸および類似の酸などの薬学的に許容可能な有機酸を伴って形成される薬学的に許容可能な酸の付加塩;および
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されているか、またはリシン、アルギニンおよび類似物などの薬学的に許容可能な有機塩基とともに;または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび類似物などの薬学的に許容可能な無機塩基とともに配位している、薬学的に許容可能な塩基の付加塩
を含んでなる。
R1=OHおよびR2=Me(メチル)、または
R1=HおよびR2=COOH、COOMeまたはチアゾール−2−イル
の式(I)の化合物である。
1〜8個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和、直鎖または分岐型の炭化水素鎖、例えば、(C1−C8)アルキル基、ここで、前記鎖はOHおよびNR5R6から選択されるは1以上(特に、1つ)の基で置換され、ここで、R5およびR6はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7基、ここで、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ互いに独立にOまたはNR8を表し、a2、a3、a4およびa5はそれぞれ互いに独立に0または1(特に、a2+a3+a4+a5=1もしくは2、特に1)を表し、R7はHを表し、R8はHまたは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
アリール、OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、アリール部分上)で置換された(好ましくは、置換された)アリール−(C1−C8)アルキル基、ここで、R9およびR10はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、複素環部分上)で置換されていてもよい複素環−(C1−C8)アルキル基、ここで、R12およびR13はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、または
COCHR16NR14R15基、ここで、R14およびR15はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表し、R16はHもしくは(C1−C6)アルキル基、好ましくは(C1−C6)アルキル基を表す、
を表す。
(C1−C6)アルキル、特に、OHおよびNR5R6から選択される基で置換された(C2−C6)アルキル、
(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3R7、ここで、a2+a3は有利には1もしくは2、特に1を表し、有利には、R7=H、
OHおよびNR9R10から選択される基で(好ましくは、アリール部分上で)置換されたアリール−(C1−C2)アルキル、
NR12R13、OHおよび(C1−C6)アルキル基から選択される、好ましくは、OHおよびNR12R13から選択される基で置換されていてもよい(特に、1つの基で、好ましくは複素環部分上で置換された)複素環−(C1−C2)アルキル、または
COCHR16NR14R15、ここで、R16はHもしくは(C1−C6)アルキル基、好ましくは(C1−C6)アルキル基を表す、
を表す。
OHおよびNR5R6から選択される基で置換された(C1−C6)アルキル、特に、(C2−C6)アルキル、
(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3R7、ここで、a2+a3は有利には1もしくは2、特に1を表し、有利にはR7=H、
OHおよびNR9R10から選択される基で(好ましくは、アリール部分上で)置換されたアリール−(C1−C2)アルキル、または
NR12R13、OHおよび(C1−C6)アルキル基から選択される、好ましくは、OHおよびNR12R13から選択される基で置換されていてもよい(特に、1つの基で、好ましくは、複素環部分上で置換された)複素環−(C1−C2)アルキル
を表す。
アリール、OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、アリール部分上)で置換されていてもよい(好ましくは、置換された)アリール−(C1−C8)アルキル基、ここで、R9およびR10はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、または
(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、複素環部分上)で置換されていてもよい複素環−(C1−C8)アルキル基、ここで、R12およびR13はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
を表す。
OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、アリール部分上)で置換されたアリール−(C1−C8)アルキル基、または
(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される、好ましくは、OHおよびNR12R13から選択される1以上の基で置換されていてもよい(特に、1つの基で、好ましくは複素環部分で置換された)複素環−(C1−C8)アルキル基
を表す。
OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基(特に、1つ、好ましくは、アリール部分上)で置換されたアリール−(C1−C4)アルキル基、または
(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される、好ましくは、OHおよびNR12R13から選択される、1以上の基で置換されていてもよい(特に、1つの基で、好ましくは複素環部分上で置換された)複素環−(C1−C4)アルキル基
を表す。
OHおよびNR9R10から選択される基で(好ましくは、アリール部分上で)置換されたアリール−(C1−C2)アルキル、または
NR12R13、OHおよび(C1−C6)アルキル基から選択される、好ましくは、OHおよびNR12R13から選択される基で置換されていてもよい(特に、1つの基で、好ましくは、複素環部分上で置換された)複素環−(C1−C2)アルキル
を表す。
−(CH2)mNR5R6、ここで、mは1、2、3、4、5、6、7もしくは8、特に、2、3もしくは4を表す、
−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)(CH2CH2X3)R7もしくは−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)R7、好ましくは、−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)R7、有利には、R7=H、
OHおよびNR9R10から選択される基で(好ましくは、フェニル部分上で)置換されたフェニル−(C1−C2)アルキル、
OHおよびNR12R13から選択される基で(好ましくは、複素環部分上で)置換されていてもよい複素環−(C1−C2)アルキル、前記複素環は、1もしくは2個の窒素原子を含んでなる5員または6員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、または
−CO−CHR16−NR14R15、ここで、R16は(C1−C6)アルキル基を表す、
を表す。
−(CH2)mNR5R6、ここで、mは1、2、3、4、5、6、7もしくは8、特に、 2、3もしくは4を表す、
−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)(CH2CH2X3)R7もしくは−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)R7、好ましくは、−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)R7、有利には、R7=H、
OHおよびNR9R10から選択される基で(好ましくは、フェニル部分上で)置換されたフェニル−(C1−C2)アルキル、または
OHおよびNR12R13から選択される基で(好ましくは、複素環部分上で)置換されていてもよい複素環−(C1−C2)アルキル、前記複素環は、1もしくは2個の窒素原子を含んでなる5員または6員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特にピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、
を表す。
OHおよびNR9R10から選択される基で(好ましくは、フェニル部分上)で置換されたフェニル−(C1−C2)アルキル、または
OHおよびNR12R13から選択される基で(好ましくは、複素環部分上)で置換されていてもよい複素環−(C1−C2)アルキル、前記複素環は、1もしくは2個の窒素原子を含んでなる5員または6員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、
を表し得る。
OHおよびNR9R10から選択される1つの基で(好ましくは、フェニル部分上で)置換されたフェニル−(C1−C2)アルキル、または
OHおよびNR12R13から選択される1つの基で(好ましくは、複素環部分上で)置換された複素環−(C1−C2)アルキル、前記複素環は、1もしくは2個の窒素原子を含んでなる5員または6員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、
を表し得る。
−(CH2)2NH2、−(CH2)2NHMe、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NHMe、−(CH2)4NH2、−(CH2)4NHMe、
−(CH2)2O(CH2)2OH、−(CH2)2O(CH2)2NH2、−(CH2)2O(CH2)2NHMe、
−(CH2)2NH2、−(CH2)2NHMe、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NHMe、−(CH2)4NH2、−(CH2)4NHMe、
−(CH2)2O(CH2)2OH、−(CH2)2O(CH2)2NH2、−(CH2)2O(CH2)2NHMe、
と下式(VII)の化合物:
の間の縮合反応を含んでなる、式(I)の化合物を製造するための第1の方法である。
と下式(X)の化合物:
R4a−Y (X)
(式中、R4aは、場合により保護形態の、従前に定義されているものなどのR4基であり、Yは、Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3またはO−トシルなどの脱離基である)
の間の置換反応を含んでなる、式(I)の化合物を製造するための第2の方法である。
・OH、NR5R6;OHおよびNR5R6から選択される1以上(特に、1つ)の基で置換された、1〜7個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐型炭化水素鎖(例えば、(C1−C7)アルキル基)、
・−CH2X1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7、
・アリール、OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基で(特に、1つ、好ましくは、アリール部分上)で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−(C1−C7)アルキル基、または
・(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される1以上の基で(特に、1つ、好ましくは、複素環部分上で)置換されていてもよい複素環もしくは複素環−(C1−C7)アルキル基
を表し、
下式(VIII)の化合物:
と下式(XI)の化合物:
R4b−CHO (XI)
(式中、R4bは上記で定義されるものなどである)
の間の還元的アミノ化反応を含んでなる方法である。
ここで、RGP1は、FまたはClなどの1または数個のハロゲン原子で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル;アリルなどの(C2−C6)アルケニル;OMe(メトキシ)およびNO2(ニトロ)から選択される1または数個の基で置換されていてもよい、フェニルなどのアリール;アリール部分が1または数個のメトキシ基で置換されていてもよい、ベンジルなどのアリール−(C1−C6)アルキル;または9−フルオレニルメチル基を表す。
I−本発明の化合物の合成
下記の略語を下記の実施例で使用する。
aq. 水性
ee 鏡像体過剰率
equiv 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
LC/MS 質量分析と連結した液体クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NMR 核磁気共鳴
sat. 飽和
UV 紫外線
(S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
((S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,トリフルオロ酢酸
化合物11Aは、周囲温度、THF中での2−(4−アミノフェニル)エタノールとBOC2Oの反応の後に75%の収率で得られた。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
化合物16 LC/MS/UV(Eclipse Plus C8、3.5μm、4.6×150mm;1mL/分、40℃、18分で水(0.05%TFA)中5%から95%メタノールへ);ESI: (C45H75N7O6S, 精密質量841.55) m/z 842.5 (MH+), 421.9 (100 %, (M.2H+)/2); UV: 14.02分 (94.9 %, 210 nm)。1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.55-8.2 (m, 0.8H, NHCO不完全交換); 8.0 (0.55H, NHCO不完全交換); 7.70 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.21-7.15 (m, 5H); 5.65-5.45 (m, 1H); 4.8-4.5 (m, 2H); 4.15-3.9 (m, 2H); 3.8-0.6 (m, 59H)。
化合物21 LC/MS/UV (ESI) (C42H74N6O7, 精密質量774.56) m/z 775 (MH+), 797 (MNa+), 388 (100 %, (M.2H+)/2); UV: 3.14分 (97.6 %, 215 nm)。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.05-7.7 (m, 0.8H, NHCO不完全交換); 7.45-7.15 (m, 5H); 4.9-4.45 (m, 2H); 4.35-4.00 (m, 2H); 3.95-0.8 (m, 61H)。
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノブチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノブチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(3−(メチルアミノ)プロピル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
化合物33 LC/MS/UV (ESI) (C44H76N6O8, 精密質量816.57) m/z 817.6 (MH+), 409.4 (M.2H+/2); UV: 5.94分 (95 %, 210 nm)。1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) δ 8.6 - 8.2 (m, 0.8H, NHCO不完全交換) 7.30 - 7.22 (m, 5H), 4.80 (m, 2H), 4.23 - 0.86 (m, 66H)。
(S)−2−((S)−2−((2−(2−アミノエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((7S,10S,13S,14R)−1−アミノ−13−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−14−メトキシ−6,12−ジメチル−8,11−ジオキソ−3−オキサ−6,9,12−トリアザヘキサデカン−16−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((7S,10S,13S,14R)−1−アミノ−13−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−14−メトキシ−6,12−ジメチル−8,11−ジオキソ−3−オキサ−6,9,12−トリアザヘキサデカン−16−oyl)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)ブチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((8S,11S,14S,15R)−14−((S)−sec−ブチル)−8,11−ジイソプロピル−15−メトキシ−7,13−ジメチル−9,12−ジオキソ−2,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−17−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((8S,11S,14S,15R)−14−((S)−sec−ブチル)−8,11−ジイソプロピル−15−メトキシ−7,13−ジメチル−9,12−ジオキソ−2,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−17−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((R)−3−メチル−2−(メチル(2−(2−(メチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((9S,12S,15S,16R)−15−((S)−sec−ブチル)−9,12−ジイソプロピル−16−メトキシ−8,14−ジメチル−10,13−ジオキソ−5−オキサ−2,8,11,14−テトラアザオクタデカン−18−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,トリストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3− フェニルプロパン酸メチル,トリストリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリストリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−(((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−N−((S)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−N,4−ジメチル−2−(メチルアミノ)ペンタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3S,6S,9S,12S,13R)−12−((S)−sec−ブチル)−3−イソブチル−6,9−ジイソプロピル−13−メトキシ−5,11−ジメチル−4,7,10−トリオキソ−2,5,8,11−テトラアザペンタデカン−15−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3S,6S,9S,12S,13R)−12−((S)−sec−ブチル)−3−イソブチル−6,9−ジイソプロピル−13−メトキシ−5,11−ジメチル−4,7,10−トリオキソ−2,5,8,11−テトラアザペンタデカン−15−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
(2S,3S)−N−((S)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−N,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ペンタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3S,6S,9S,12S,13R)−3,12−ジ((S)−sec−ブチル)−6,9−ジイソプロピル−13−メトキシ−5,11−ジメチル−4,7,10−トリオキソ−2,5,8,11−テトラアザペンタデカン−15−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3S,6S,9S,12S,13R)−3,12−ジ((S)−sec−ブチル)−6,9−ジイソプロピル−13−メトキシ−5,11−ジメチル−4,7,10−トリオキソ−2,5,8,11−テトラアザペンタデカン−15−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−((S)−N,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブタンアミド)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3S,6S,9S,12S,13R)−12−((S)−sec−ブチル)−3,6,9−トリイソプロピル−13−メトキシ−5,11−ジメチル−4,7,10−トリオキソ−2,5,8,11−テトラアザペンタデカン−15−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3S,6S,9S,12S,13R)−12−((S)−sec−ブチル)−3,6,9−トリイソプロピル−13−メトキシ−5,11−ジメチル−4,7,10−トリオキソ−2,5,8,11−テトラアザペンタデカン−15−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
(S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド
メチル((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニネート
2,2,2−トリフルオロ酢酸((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン
(S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド
本発明の誘導体は、強力な細胞傷害剤である。それらの抗増殖活性を、以下の方法および技術に従って、腫瘍株で決定した。
細胞培養
A549(非小細胞肺癌−ATCC CCL−185)細胞およびMDA−MB−231(乳腺癌−ATCC HTB−26)細胞をそれぞれ、5%ウシ胎児血清(FCS)を含むイーグル最小必須培地(MEM)および10%FCSを含むダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)で培養した。MCF7(乳管癌−ATCC HTB−22)細胞およびSN−12C(腎臓癌−ATCC)細胞は、10%FCSを含有するRPMI1640培地(MCF7細胞の場合にはフェノールレッド不含)で維持した。総ての培地にファンギゾン(1.25μg/mL)およびペニシリン−ストレプトマイシン(100U/100μg/mL)を添加した。細胞を37℃、5%CO2および95%大気湿度のインキュベーターにて、標準条件下で培養した。
本発明による化合物を、4種の細胞株の包括的パネルにおけるATPlite増殖アッセイ(Perkin Elmer、ヴィルボン・シュル・イヴェット、フランス)を用い、それらの抗増殖活性に関して調べた。0日目に、細胞を96ウェルプレートに、細胞が72時間の薬物処理期間に対数細胞増殖期に留まるような密度(A549の場合には103細胞/ウェル、MCF7、MDA−MB−231およびSN12Cの場合には2.103細胞/ウェル)で播種した。24時間のインキュベーション期間の後、総ての細胞を供試化合物の希釈系(1%DMSO中、10倍溶液11μL−6ウェル/条件)で処理した。化合物のチップへの付着を避けるため、2つの連続する希釈液の間ではチップを交換した。次に、細胞を37℃、5%CO2インキュベーターに入れた。4日目に、細胞生存率を生存細胞によって放出されるATPを測定する(dosing)ことによって評価した。生存細胞の数を溶媒処理細胞の数と比較して分析した。EC50値は、GraphPadソフトウエア(GraphPad Software Inc.、CA、USA)が提供しているアルゴリズムを用いて実行する曲線フィッティング解析(S字用量応答、変数としてのヒル係数を用いた非線形回帰モデル)を用いて決定した。
種々の化合物:
本発明による種々の化合物を、上記の方法に従ってMDA−MB−231細胞株に対するそれらの抗増殖活性を決定するために試験した。測定された活性はEC50<0.1μMの値を示した。
化合物15を、上記の方法に従い、種々の細胞株(A549、MDA−MB−231、MCF−7、SN12C)で試験した。測定された活性はEC50<0.1μMの値を示した。
フェニル環での置換(アミノ/ヒドロキシル対カルボキシル)を下記の比較例で検討したところ、アミノまたはヒドロキシル置換基を含んでなる本発明による薬物の抗増殖活性の改善が示された。
Claims (21)
- 下式(I):
R1は、HまたはOHであり、
R2は、(C1−C6)アルキル、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)またはチアゾリル基であり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり、かつ
R4は、
・1〜8個の炭素原子を有する直鎖型もしくは分岐型の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖、前記鎖はOHおよびNR5R6から選択される1以上の基で置換され、ここで、R5およびR6はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基を表す、
・−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7基、ここで、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ互いに独立にOもしくはNR8を表し、a2、a3、a4およびa5はそれぞれ互いに独立に0もしくは1を表し、R7はHを表し、R8はHもしくは(C1−C6)アルキル基を表す、
・OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基で置換されたアリール−(C1−C8)アルキル基、ここで、R9およびR10はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基を表す、または
・(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される1以上の基で置換された、または非置換の複素環−(C1−C8)アルキル基、ここで、R12およびR13はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基を表す、
である]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに
少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。 - R1=OH、かつ、R2が(C1−C6)アルキル基を表すか、または
R1=H、かつ、R2がCOOH、COO−(C1−C6)アルキルまたはチアゾール基を表す、請求項1に記載の医薬組成物。 - R1がHを表し、R2がCOOHまたはCOOMeを表す、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- R3がHまたはメチル基を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R4が、
・OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基で置換されたアリール−(C1−C8)アルキル基、ここで、R9およびR10はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基を表す、または
・(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される1以上の基で置換された、または非置換の複素環−(C1−C8)アルキル基、ここで、R12およびR13はそれぞれ互いに独立にHもしくは(C1−C6)アルキル基を表す、
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - R4が以下の基:
OHおよびNR5R6から選択される基で置換された(C1−C6)アルキル、
−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3R7、
OHおよびNR9R10から選択される1個の基で置換されたアリール−(C1−C2)アルキル、または
NR12R13、OHおよび(C1−C6)アルキルから選択される1個の基で置換された複素環−(C1−C2)アルキル
の1つを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - R4が、アリール部分において1つのNR9R10基で置換されたアリール−(C1−C2)アルキル基を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記複素環が、1または2個の窒素原子を含んでなる5員または6員を有する飽和環、不飽和環または芳香環である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記複素環が、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記アリール基がフェニル基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記薬学上許容される塩が、トリフルオロ酢酸を伴って形成される塩である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 別の有効成分をさらに含んでなる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記別の有効成分が抗癌剤から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が細胞傷害性抗癌薬およびホルモン抗癌薬から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記細胞傷害性抗癌薬が、ナベルビン、ビンフルニン、タキソール、タキソテール(taxoter)、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン(doxorabicin)、カンプトテシン、ゲムシタビン(gemcitabin)、エトポシド、シスプラチンまたはカルムスチン(carmustin)であり、および前記ホルモン抗癌薬が、タモキシフェンまたはメドロキシプロゲステロンである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌または良性増殖性障害の治療のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、下式(VI)の化合物:
と、下式(VII)の化合物:
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、下式(VIII)の化合物:
R4a−Y (X)
(ここで、R4aは保護形態のまたは非保護形態の請求項1に定義されるR4基を表し、かつ、Yは脱離基である)
の間の置換反応を含んでなる、方法。 - R4が−CH2R4b基を表し、
R4bは、
・OH、NR5R6、OHおよびNR5R6から選択される1以上の基で置換された1〜7個の炭素原子を含んでなる、直鎖もしくは分岐型の飽和または不飽和炭化水素基、
・−CH2X1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7、
・OHおよびNR9R10基から選択される1以上の基で置換されたアリール基もしくはアリール−(C1−C7)アルキル基、または
・(C1−C6)アルキル、OHおよびNR12R13基から選択される1以上の基で置換された、または非置換の複素環もしくは複素環−(C1−C7)アルキル基を表す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
下式(VIII)の化合物:
R4b−CHO (XI)
(ここで、R4bは従前に定義される通り)
の間の還元的アミノ化反応を含んでなる、方法。 - R 4 が、-(CH 2 CH 2 X 1 )(CH 2 CH 2 X 2 ) a2 (CH 2 CH 2 X 3 ) a3 (CH 2 CH 2 X 4 ) a4 (CH 2 CH 2 X 5 ) a5 R 7 基である場合に、a 2 + a 3 + a 4 + a 5 は1または2に等しい、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
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