JP6603551B2 - 毛成長抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、毛成長抑制剤に関する。
頭髪や体毛は、生物学的には頭部、胸部、手足等の重要な器官を防護するものである。しかしながら、近年、特に手足等における体毛は、美的外観上無い方が好ましいとする傾向が高まっている。
体毛を除去する方法としては、毛抜き、シェーバー、脱毛器等を用いる機械的除去方法、脱毛剤や除毛剤を用いた化学的作用による除去方法が挙げられる。化学的作用による脱毛方法としては、生薬抽出物や特定の化合物を用いて発毛や育毛過程を抑制することが挙げられ、例えば、ザクロ抽出物が、線維芽細胞増殖因子−７、血管内皮細胞増殖因子、インシュリン様成長因子−１等のｍＲＮＡの発現を抑制し、抑毛効果を発揮することが報告されている（特許文献１）。
しかしながら、これらの体毛除去方法は、皮膚に対して物理的又は化学的刺激を伴う場合があり、また抑毛作用という点では未だ不十分であるため、一定期間経過後には再び体毛除去処理を行わなければならない。したがって、安全でより手間のかからない体毛除去方法の開発が望まれている。
一方、ステロイド配糖体のうちラクトン環を有する化合物は、心筋に作用して心筋の収縮力を増大させる強心作用を有しており、強心配糖体として知られている。しかしながら、強心配糖体に毛成長制御作用があることは全く知られていない。
本発明は、毛の成長を抑制し、除毛又は脱毛に有用な毛成長抑制剤を提供することに関する。
本発明者らは、毛成長を抑制する物質を探索した結果、特定のステロイド配糖体に毛成長抑制作用があることを見出した。また併せて、これらがケラチンの発現制御に関わる転写因子であるＦＯＸＮ１によるケラチン遺伝子（ＫＲＴ８５及びＫＲＴ３６）の転写を阻害し、当該ケラチンの発現を抑制することを見出した。
すなわち本発明は、以下に係るものである。
１）下記式（１）で表される化合物を有効成分とする毛成長抑制剤。
２）下記式（１）で表される化合物を有効成分とする除毛又は脱毛剤。
３）下記式（１）で表される化合物を有効成分とするＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤。
１）下記式（１）で表される化合物を有効成分とする毛成長抑制剤。
２）下記式（１）で表される化合物を有効成分とする除毛又は脱毛剤。
３）下記式（１）で表される化合物を有効成分とするＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤。
〔式中、Ｒ１はメチル基、ヒドロキシメチル基、アルデヒド基又はカルボキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又は単糖残基を示す。〕
４）下記１Ａで表される化合物。
本発明によれば、生体に対して安全であり、且つ毛成長抑制効果の高い毛成長抑制剤、脱毛又は除毛剤を提供することができる。
本発明の式（１）で表される化合物（以下、「本発明の化合物」とも称する）中、Ｒ１で示されるメチル基、ヒドロキシメチル基、アルデヒド基及びカルボキシ基のうち、好ましくはメチル基又はヒドロキシメチル基である。
Ｒ２で示される単糖残基としては、好ましくはヘキソース又はペントース残基であり、ヘキソース残基としては、グルコシル基、ガラクトシル基、マンノシル基、及びフラクトシル基等が挙げられ、ペントース残基としては、リキソシル基、キシロシル基、アラビノシル基、リボシル基等が挙げられる。
本発明の化合物においては、Ｒ１がメチル基である場合、Ｒ２は単糖残基であるのが好ましく、ペントース残基であるのがより好ましい。Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がペントース残基である化合物（化合物１Ａ）は、新規化合物である。
また、Ｒ１がヒドロキシメチル基である場合、Ｒ２は水素原子である（化合物１Ｂ）のが好ましい。
また、Ｒ１がヒドロキシメチル基である場合、Ｒ２は水素原子である（化合物１Ｂ）のが好ましい。
式（１）で表される化合物には、エナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー等の立体異性体が存在し得るが、本発明においては、全ての立体異性体及びそれぞれの異性体の混合物が包含される。
Ｒ１がヒドロキシメチル基で、Ｒ２が水素原子である化合物（化合物１Ｂ）には、例えば以下に示す化合物が報告されているが、本発明においてはこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、植物体から抽出・精製することにより取得することができる。植物体からの抽出・精製は、例えば、ニシキギ科ニシキギ属のイースタンワーフー（学名：Ｅｕｏｎｙｍｕｓ ａｔｒｏｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）の樹皮や、ガガイモ科トウワタ属のオオトウワタ（学名：Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）の根等から溶剤抽出して得られる抽出物を、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の適当な分離精製手段を用いて分離・精製することにより得ることができる。
以下に、上記化合物１Ａ及び化合物１Ｂの単離例を示す。
以下に、上記化合物１Ａ及び化合物１Ｂの単離例を示す。
＜化合物１Ａの単離＞
１）イースタンワーフーの樹皮の細断物に５０％エタノールを加えて抽出し、ろ過してイースタンワーフー抽出物を得る。
２）１）で得られたイースタンワーフー抽出物を、溶媒留去したのち、得られた固形物を酢酸エチル−水で液−液分配し、水層を乾固して固形分を得る。
３）２）で得られた固形分をダイヤイオンＨＰ２０（三菱化学）を充填したカラムに供し、水−エタノール混合溶媒で溶出し、４画分を得る。
４）３）で得られたエタノール溶出画分を、溶媒留去したのち、ＯＤＳカラム（０．１％ギ酸水−アセトニトリル混合溶媒）に供して、５画分を得る。
５）４）で得られた化合物１Ａ含有画分の溶媒を留去し、化合物１Ａを単離する。
１）イースタンワーフーの樹皮の細断物に５０％エタノールを加えて抽出し、ろ過してイースタンワーフー抽出物を得る。
２）１）で得られたイースタンワーフー抽出物を、溶媒留去したのち、得られた固形物を酢酸エチル−水で液−液分配し、水層を乾固して固形分を得る。
３）２）で得られた固形分をダイヤイオンＨＰ２０（三菱化学）を充填したカラムに供し、水−エタノール混合溶媒で溶出し、４画分を得る。
４）３）で得られたエタノール溶出画分を、溶媒留去したのち、ＯＤＳカラム（０．１％ギ酸水−アセトニトリル混合溶媒）に供して、５画分を得る。
５）４）で得られた化合物１Ａ含有画分の溶媒を留去し、化合物１Ａを単離する。
＜化合物１Ｂの単離＞
１）オオトウワタの根の細断物に５０％エタノールを加えて攪拌抽出し、ろ過してオオトウワタ抽出物を得る。
２）１）で得られたオオトウワタ抽出物を、溶媒留去したのち、得られた固形物を酢酸エチル−水で液−液分配し、水層を乾固して固形分を得る。
３）２）で得られた固形分をダイヤイオンＨＰ２０（三菱化学）を充填したカラムに供し、水−エタノール混合溶媒で溶出し、４画分を得る。
４）３）で得られた４０％エタノール溶出画分を、溶媒留去したのち、ＯＤＳカラム（０．１％ギ酸水−アセトニトリル混合溶媒）に供して、５画分を得る。
５）４）で得られた化合物１Ｂ含有画分の溶媒を留去し、化合物１Ｂを単離する。
１）オオトウワタの根の細断物に５０％エタノールを加えて攪拌抽出し、ろ過してオオトウワタ抽出物を得る。
２）１）で得られたオオトウワタ抽出物を、溶媒留去したのち、得られた固形物を酢酸エチル−水で液−液分配し、水層を乾固して固形分を得る。
３）２）で得られた固形分をダイヤイオンＨＰ２０（三菱化学）を充填したカラムに供し、水−エタノール混合溶媒で溶出し、４画分を得る。
４）３）で得られた４０％エタノール溶出画分を、溶媒留去したのち、ＯＤＳカラム（０．１％ギ酸水−アセトニトリル混合溶媒）に供して、５画分を得る。
５）４）で得られた化合物１Ｂ含有画分の溶媒を留去し、化合物１Ｂを単離する。
尚、斯かる抽出・分画によれば、本発明の化合物が、単独のみならず、数種の混合物として取得される場合があるが、本発明においては、これらの何れをも用いることができる。
得られた本発明の化合物は、そのまま用いてもよく、適宜な溶媒で希釈した希釈液として用いてもよく、あるいは濃縮エキスや乾燥粉末としたり、ペースト状に調製したものでもよい。また、凍結乾燥し、用時に、通常抽出に用いられる溶剤、例えば水、エタノール、水・エタノール混液等の溶剤で希釈して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
後記実施例で示すように本発明の化合物は、ヘアシャフトを構成するケラチンとして知られているＫＲＴ８５及びＫＲＴ３６の各遺伝子に対するＦＯＸＮ１の転写活性を阻害し、ＫＲＴ８５及びＫＲＴ３６のｍＲＮＡの発現を抑制する。
ＫＲＴ８５遺伝子に変異があるヒトは、全身性の欠毛症状や脱毛症状を示すことが報告され＜1)M Naeem et al.,J Med Genet. 2006 Mar; 43(3): 274-279.、2)Yutaka Shimomura et al., Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 892-895）＞、また、髪において、ＫＲＴ３６は、ＫＲＴ８５と発現部位が一部重なることが報告されており＜Lutz Langbein et al., Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 55-73＞、ＫＲＴ３６はＫＲＴ８５と同様に毛髪に重要であることが示唆される。したがって、ＫＲＴ８５及びＫＲＴ３６の発現が抑制されれば、毛の成長が抑制されると考えられる。
ＫＲＴ８５遺伝子に変異があるヒトは、全身性の欠毛症状や脱毛症状を示すことが報告され＜1)M Naeem et al.,J Med Genet. 2006 Mar; 43(3): 274-279.、2)Yutaka Shimomura et al., Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 892-895）＞、また、髪において、ＫＲＴ３６は、ＫＲＴ８５と発現部位が一部重なることが報告されており＜Lutz Langbein et al., Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 55-73＞、ＫＲＴ３６はＫＲＴ８５と同様に毛髪に重要であることが示唆される。したがって、ＫＲＴ８５及びＫＲＴ３６の発現が抑制されれば、毛の成長が抑制されると考えられる。
ＦＯＸＮ１は、ｗｉｎｇｅｄ−ｈｅｌｉｘ ファミリーに属する転写因子の一つで、ヌードマウスの原因遺伝子であることが知られており＜Mecklenburg L. et al. Exp Dermatol. 14(11):797-810. (2005)＞、ＦＯＸＮ１にナンセンス変異を持つヒトは、先天性の脱毛症状を示すことが知られている＜Frank J. et al. Nature. 398(6727):473-4. (1999)＞。ＦＯＸＮ１は、ＫＲＴ８５遺伝子の転写を活性化することが知られていたが＜Schlake T et al. Dev Dyn. 217(4):368-76. (2000)＞、本発明者らは、ＦＯＸＮ１を過剰発現することより、ＫＲＴ８５遺伝子の他、ＫＲＴ３６遺伝子についてもその転写が活性化されることを明らかにした（参考例１参照）。すなわち、ＦＯＸＮ１は、毛の成長に重要であると考えられるケラチン分子の発現制御に深く関与すると考えられ、ＦＯＸＮ１による当該ケラチン遺伝子の転写活性を阻害することより毛の成長を抑制できると考えられる。
したがって、本発明の化合物は、毛成長抑制が所望される動物、好ましくはヒトに投与することにより、毛成長を抑制し、当該作用により皮膚から毛を除去することができる。すなわち、本発明の化合物は、毛成長抑制剤、除毛又は脱毛剤となり、毛成長抑制作用によって毛の本数や太さを減らして除毛や脱毛の処理を容易にしたり、又は処理後の毛の成長を遅らせて除毛や脱毛の処理の持続性を高め、必要な除毛や脱毛処理の頻度を減少させたりすることができる。また、本発明の化合物は、ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制剤となり得る。
また、本発明の化合物は、毛成長抑制剤、除毛又は脱毛剤、又はＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制剤を製造するために使用することができる。
また、本発明の化合物は、毛成長抑制、除毛又は脱毛、又はＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制のために使用することができる。
ここで、本発明の化合物のヒトへの使用は、治療的使用であってもよいが、非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない、より具体的には医師、又は医療従事者もしくは医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。本発明において、非治療的使用としては、美容的又は審美的な目的での脱毛、除毛もしくは毛成長抑制のための本発明の化合物の使用、例えばエステティシャン、美容師、理容師、トリマー等による使用等が挙げられる。
また、本発明の化合物は、毛成長抑制剤、除毛又は脱毛剤、又はＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制剤を製造するために使用することができる。
また、本発明の化合物は、毛成長抑制、除毛又は脱毛、又はＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制のために使用することができる。
ここで、本発明の化合物のヒトへの使用は、治療的使用であってもよいが、非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない、より具体的には医師、又は医療従事者もしくは医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。本発明において、非治療的使用としては、美容的又は審美的な目的での脱毛、除毛もしくは毛成長抑制のための本発明の化合物の使用、例えばエステティシャン、美容師、理容師、トリマー等による使用等が挙げられる。
本発明において、「毛成長抑制」とは、毛又は毛包の伸長を抑制する作用、あるいは毛径を縮小させる作用を意味する。また、成長を抑制される「毛」としては、頭髪、ひげ、手足や体幹部の毛等の頭髪以外の体毛が挙げられるが、好ましくは頭髪以外の体毛である。
また、本発明のＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制には、遺伝子レベルでの発現抑制及びタンパク質レベルでの発現抑制が包含される。遺伝子レベルでの発現抑制にはｍＲＮＡの発現抑制、好ましくはｍＲＮＡへの転写抑制が挙げられ、タンパク質レベルでの発現抑制には翻訳における抑制が含まれるが、好ましくはＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６のｍＲＮＡの発現抑制であり、より好ましくは、ＦＯＸＮ１によるＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６遺伝子の転写阻害によるＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６のｍＲＮＡの発現抑制が挙げられる。
尚、ＫＲＴ８５とは、ＮＣＢＩのデータベース（ＯＭＩＭ）[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim]にＭＩＭ ＩＤ：＊６０２７６７として登録されているタンパク質を指し、ＫＲＴ３６とは、ＭＩＭ ＩＤ：＊６０４５４０として登録されているタンパク質を指す。また、ＦＯＸＮ１とは、ＭＩＭ ＩＤ：＊６００８３８として登録されているタンパク質を指す。
尚、ＫＲＴ８５とは、ＮＣＢＩのデータベース（ＯＭＩＭ）[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim]にＭＩＭ ＩＤ：＊６０２７６７として登録されているタンパク質を指し、ＫＲＴ３６とは、ＭＩＭ ＩＤ：＊６０４５４０として登録されているタンパク質を指す。また、ＦＯＸＮ１とは、ＭＩＭ ＩＤ：＊６００８３８として登録されているタンパク質を指す。
本発明の毛成長抑制剤、除毛又は脱毛剤、又はＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制剤は、毛成長抑制、除毛又は脱毛、ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制を目的とした、化粧品、医薬品、医薬部外品であり得、又は毛成長抑制、除毛又は脱毛、又はＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制を目的とした、化粧品、医薬品、医薬部外品を製造するための原料又は素材であり得る。
本発明の化合物を含む、化粧品、医薬品、医薬部外品等の各種製剤の形態は、経口又は非経口投与の形態のいずれでも良いが、非経口投与の形態であるのが好ましく、皮膚外用剤であるのがより好ましい。具体的には、軟膏、乳化化粧料、クリーム、乳液、ローション、ジェル、エアゾール、パッチ、テープ、スプレー等の形態で用いるのが好ましい。
当該皮膚外用剤は、毛成長抑制のみを目的とするものに限らず、保湿、美白、スキンケア、制汗、デオドラント、洗浄等の他の用途と毛成長抑制の用途を併せ持つ製剤であってもよい。
上記製剤組成物は、それぞれ一般的な製造法により、本発明の化合物を、製剤上許容し得る担体、例えば、各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、アルコール、水、キレート剤、増粘剤、紫外線吸収剤、乳化安定剤、pH調整剤、色素、香料等とともに混合、分散した後、所望の形態に加工することによって得ることができる。また、これらの製剤組成物には、本発明の化合物の他、それぞれ化粧品、医薬部外品、医薬品等の製剤の種類に応じて、適宜、他の植物抽出物、殺菌剤、保湿剤、抗菌剤、清涼剤等の薬効成分を本発明の効果を妨害しない範囲で適宜配合することができる。また、毛成長抑制効果を更に高めるべく、他の抑毛成分を適宜配合することもできる。
当該製剤組成物中の本発明の化合物の含有量は、一般的に好ましくは０．００００１質量％以上、より好ましくは０．０００１質量％以上、且つ好ましくは１０質量％以下、より好ましく５質量％以下であり、また好ましくは０．００００１〜１０質量％、より好ましくは０．０００１〜５質量％である。
上記医薬品、医薬部外品、化粧料の投与量は、対象の毛成長の抑制を達成できる量であり得る。好ましくは、有効量とは、投与群の毛包伸長を、未投与群の９５％以下、好ましくは９０％以下、より好ましくは８０％以下に低下させることができる量であり得る。また好ましくは、有効量とは、投与群の毛径を、未投与群の９５％以下、好ましくは９０％以下、より好ましくは８０％以下に低下させることができる量であり得る。
当該投与量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、成人（６０ｋｇ）１人当たり１日、本発明の化合物として、例えば好ましくは０．０１ｍｇ以上、より好ましくは０．１ｍｇ以上であり、且つ好ましくは１０００ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下である。また、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ、さらにより好ましくは１〜１０ｍｇである。
また、当該製剤は、任意の摂取・投与計画に従って摂取・投与され得るが、１日１回〜数回に分け、数週間〜数カ月間継続して投与することが好ましい。
上記化粧品、医薬品又は医薬部外品の適用の対象としては、それを必要としていれば特に限定されないが、毛成長抑制、除毛又は脱毛を目的とするヒトが好ましい。
また、当該製剤は、任意の摂取・投与計画に従って摂取・投与され得るが、１日１回〜数回に分け、数週間〜数カ月間継続して投与することが好ましい。
上記化粧品、医薬品又は医薬部外品の適用の対象としては、それを必要としていれば特に限定されないが、毛成長抑制、除毛又は脱毛を目的とするヒトが好ましい。
上述した実施形態に関し、本発明においては更に以下の態様が開示される。
＜１＞下記式（１）で表される化合物を有効成分とする毛成長抑制剤。
＜２＞下記式（１）で表される化合物を有効成分とする除毛又は脱毛剤。
＜３＞下記式（１）で表される化合物を有効成分とするＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤。
＜１＞下記式（１）で表される化合物を有効成分とする毛成長抑制剤。
＜２＞下記式（１）で表される化合物を有効成分とする除毛又は脱毛剤。
＜３＞下記式（１）で表される化合物を有効成分とするＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤。
＜４＞毛成長抑制剤を製造するための、下記式（１）で表される化合物の使用。
＜５＞除毛又は脱毛剤を製造するための、下記式（１）で表される化合物の使用。
＜６＞ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤を製造するための、下記式（１）で表される化合物の使用。
＜５＞除毛又は脱毛剤を製造するための、下記式（１）で表される化合物の使用。
＜６＞ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤を製造するための、下記式（１）で表される化合物の使用。
＜７＞毛成長抑制に使用するための、下記式（１）で表される化合物。
＜８＞除毛又は脱毛に使用するための、下記式（１）で表される化合物。
＜９＞ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制に使用するための、下記式（１）で表される化合物。
＜８＞除毛又は脱毛に使用するための、下記式（１）で表される化合物。
＜９＞ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制に使用するための、下記式（１）で表される化合物。
＜１０＞下記式（１）で表される化合物を適用することを含む毛成長抑制方法。
＜１１＞下記式（１）で表される化合物を適用することを含む除毛又は脱毛方法。
＜１２＞下記式（１）で表される化合物を適用することを含むＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制方法。
＜１１＞下記式（１）で表される化合物を適用することを含む除毛又は脱毛方法。
＜１２＞下記式（１）で表される化合物を適用することを含むＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制方法。
＜１３＞上記＜３＞、＜６＞、＜９＞又は＜１２＞において、ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現抑制は、ＦＯＸＮ１によるＫＲＴ８５遺伝子及び／又はＫＲＴ３６遺伝子の転写活性を阻害することによりなされるものである。
＜１４＞上記＜１＞〜＜１３＞において、式（１）で表される化合物は、好ましくは、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がペントース残基である化合物、又はＲ１がヒドロキシメチル基で、Ｒ２が水素原子である化合物である。
＜１５＞上記＜７＞〜＜９＞において、上記使用は、好ましくは、美容的又は審美的な目的での脱毛、除毛もしくは毛成長抑制のための非治療的な使用である。
＜１６＞上記＜１０＞〜＜１２＞において、上記方法は、好ましくは、美容的又は審美的な目的での脱毛、除毛もしくは毛成長抑制のための非治療的な方法である。
＜１７＞上記＜１＞〜＜２＞、＜４＞〜＜５＞、＜７＞〜＜８＞、＜１０＞〜＜１１＞において、毛は頭髪以外の体毛である。
＜１４＞上記＜１＞〜＜１３＞において、式（１）で表される化合物は、好ましくは、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がペントース残基である化合物、又はＲ１がヒドロキシメチル基で、Ｒ２が水素原子である化合物である。
＜１５＞上記＜７＞〜＜９＞において、上記使用は、好ましくは、美容的又は審美的な目的での脱毛、除毛もしくは毛成長抑制のための非治療的な使用である。
＜１６＞上記＜１０＞〜＜１２＞において、上記方法は、好ましくは、美容的又は審美的な目的での脱毛、除毛もしくは毛成長抑制のための非治療的な方法である。
＜１７＞上記＜１＞〜＜２＞、＜４＞〜＜５＞、＜７＞〜＜８＞、＜１０＞〜＜１１＞において、毛は頭髪以外の体毛である。
〔式中、Ｒ１はメチル基、ヒドロキシメチル基、アルデヒド基又はカルボキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又は単糖残基を示す。〕
＜１８＞下記１Ａで表される化合物。
以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。
参考例１ ＦＯＸＮ１によるＫＲＴ８５遺伝子及びＫＲＴ３６遺伝子の転写活性化
（１）ヒト腎細胞（ＨＥＫ２９３Ａ細胞）はＡＴＣＣより購入し、ＤＭＥＭ（Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０％ Ｈｅａｔ-ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ＦＢＳ）中で、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。
ＨＥＫ２９３Ａ細胞を６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに８×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるよう２ｍＬずつ播種した。
２４時間後に、ヒトＦＯＸＮ１のｃＤＮＡが発現用ベクターに挿入されたヒトＦＯＸＮ１発現プラスミド（ＦＯＸＮ１／ｐｃＤＮＡ３．１（＋））及びコントロールプラスミド（ＭＯＣＫ／ｐｃＤＮＡ３．１（＋））をＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００ ｒｅａｇｅｎｔ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションは付属の使用説明書に従って実施した。
２４時間後に、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡの調製は付属の使用説明書に従って実施した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡは分光光度計にて濃度を測定した。
濃度をそろえたｔｏｔａｌ ＲＮＡとＯｌｉｇｏ（ｄＴ）２０を用い、ＴｈｅｒｍｏＳｃｒｉｐｔ ＲＴ−ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、逆転写反応を行った。逆転写反応は付属の使用説明書に従って行った。逆転写反応後のサンプルは、使用まで−２０℃で保存した。
Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲによるｍＲＮＡ発現の定量は、ＰＯＷＥＲ ＳＹＢＲ−ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、７５００ リアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。反応液は全量で５０μＬとし、９５℃で１５秒の変性反応、６０℃で１分のアニーリング及び伸長反応の条件で増幅した。
ＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量又はＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量は、コントロール遺伝子ＲＰＬＰ０ ｍＲＮＡ発現量により補正した。
ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーを以下に示す。
参考例１ ＦＯＸＮ１によるＫＲＴ８５遺伝子及びＫＲＴ３６遺伝子の転写活性化
（１）ヒト腎細胞（ＨＥＫ２９３Ａ細胞）はＡＴＣＣより購入し、ＤＭＥＭ（Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０％ Ｈｅａｔ-ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ＦＢＳ）中で、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。
ＨＥＫ２９３Ａ細胞を６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに８×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるよう２ｍＬずつ播種した。
２４時間後に、ヒトＦＯＸＮ１のｃＤＮＡが発現用ベクターに挿入されたヒトＦＯＸＮ１発現プラスミド（ＦＯＸＮ１／ｐｃＤＮＡ３．１（＋））及びコントロールプラスミド（ＭＯＣＫ／ｐｃＤＮＡ３．１（＋））をＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００ ｒｅａｇｅｎｔ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションは付属の使用説明書に従って実施した。
２４時間後に、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡの調製は付属の使用説明書に従って実施した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡは分光光度計にて濃度を測定した。
濃度をそろえたｔｏｔａｌ ＲＮＡとＯｌｉｇｏ（ｄＴ）２０を用い、ＴｈｅｒｍｏＳｃｒｉｐｔ ＲＴ−ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、逆転写反応を行った。逆転写反応は付属の使用説明書に従って行った。逆転写反応後のサンプルは、使用まで−２０℃で保存した。
Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲによるｍＲＮＡ発現の定量は、ＰＯＷＥＲ ＳＹＢＲ−ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、７５００ リアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。反応液は全量で５０μＬとし、９５℃で１５秒の変性反応、６０℃で１分のアニーリング及び伸長反応の条件で増幅した。
ＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量又はＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量は、コントロール遺伝子ＲＰＬＰ０ ｍＲＮＡ発現量により補正した。
ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーを以下に示す。
得られた数値は平均値±標準偏差で示し、ＭＯＣＫとＦＯＸＮ１の数値データに関して、ｎｏｎ−ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔで有意差検定を行った。
（２）結果
結果を図１及び図２に示す。
ＦＯＸＮ１過剰発現により、ＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量及びＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量が有意に増加することが確認された。よって、ＦＯＸＮ１がＫＲＴ８５遺伝子及びＫＲＴ３６遺伝子の転写を活性化することが示された。
結果を図１及び図２に示す。
ＦＯＸＮ１過剰発現により、ＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量及びＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量が有意に増加することが確認された。よって、ＦＯＸＮ１がＫＲＴ８５遺伝子及びＫＲＴ３６遺伝子の転写を活性化することが示された。
製造例１ 化合物１Ａの単離
（１）イースタンワーフー（Ｅｕｏｎｙｍｕｓ ａｔｒｏｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）の乾燥樹皮２０ｇに５０％エタノール水溶液２００ｍＬを加え、室温で７日間浸漬した。これをろ過し、イースタンワーフー抽出物を得た。
（１）イースタンワーフー（Ｅｕｏｎｙｍｕｓ ａｔｒｏｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）の乾燥樹皮２０ｇに５０％エタノール水溶液２００ｍＬを加え、室温で７日間浸漬した。これをろ過し、イースタンワーフー抽出物を得た。
（２）（１）で得られたイースタンワーフー抽出物の固形分１．０ｇを酢酸エチル−水で液−液分配した。その水層を乾固した後、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２０で４画分に分画した。そのうち、９９．５％エタノール溶出画分をＯＤＳカラムで５画分に分画し、それぞれＷ１００−１〜５とした。これら画分を、分画前で１％（ｗ／ｖ）になるようにそれぞれ５０％エタノールで希釈し、Ｗ１００−１〜５画分とした（図３参照）。Ｗ１００−３画分をＮＭＲ分析した結果を以下に示す。その結果、Ｗ１００−３画分は、以下に示す化合物１Ａ（4-(3-((5-((6-(((3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)oxy)methyl)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-4-hydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-14-hydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)furan-2(5H)-one）であると同定された。
ＮＭＲ（ピリジン−Ｄ５）：図７に示す。
ＮＭＲ（ピリジン−Ｄ５）：図７に示す。
製造例２ 化合物１Ｂの単離
（１）オオトウワタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）の乾燥根２０ｇに５０％エタノール水溶液２００ｍＬを加え、室温で７日間浸漬した。これをろ過し、オオトウワタ抽出物を得た。
（２）（１）で得られたオオトウワタ抽出物の固形分１．０ｇを酢酸エチル−水で液−液分配した。その水層を乾固した後、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２０で４画分に分画した。そのうち、４０％エタノール溶出画分をＯＤＳカラムで５画分に分画し、それぞれＷ４０−１〜５とした。これら画分を、分画前で１％（ｗ／ｖ）になるようにそれぞれ５０％エタノールで希釈し、Ｗ４０−１〜５画分とした（図４参照）。Ｗ４０−３画分をＮＭＲ分析した結果を以下に示す。その解析の結果、Ｗ４０−３画分は、以下に示す化合物１Ｂ（4-(3-((3,4-dihydroxy-6-methyl-5-((3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-14-hydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)furan-2(5H)-one）であると同定された。
ＮＭＲ（ピリジン−Ｄ５）：図８に示す。
（１）オオトウワタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）の乾燥根２０ｇに５０％エタノール水溶液２００ｍＬを加え、室温で７日間浸漬した。これをろ過し、オオトウワタ抽出物を得た。
（２）（１）で得られたオオトウワタ抽出物の固形分１．０ｇを酢酸エチル−水で液−液分配した。その水層を乾固した後、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２０で４画分に分画した。そのうち、４０％エタノール溶出画分をＯＤＳカラムで５画分に分画し、それぞれＷ４０−１〜５とした。これら画分を、分画前で１％（ｗ／ｖ）になるようにそれぞれ５０％エタノールで希釈し、Ｗ４０−１〜５画分とした（図４参照）。Ｗ４０−３画分をＮＭＲ分析した結果を以下に示す。その解析の結果、Ｗ４０−３画分は、以下に示す化合物１Ｂ（4-(3-((3,4-dihydroxy-6-methyl-5-((3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-14-hydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)furan-2(5H)-one）であると同定された。
ＮＭＲ（ピリジン−Ｄ５）：図８に示す。
実施例１ ＫＲＴ８５及びＫＲＴ３６の発現抑制効果
（１）ヒト腎細胞（ＨＥＫ２９３Ａ細胞）はＡＴＣＣより購入し、ＤＭＥＭ （Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０％ Ｈｅａｔ-ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ＦＢＳ）中で、３７℃、５％ ＣＯ２条件下で培養した。
ヒトＦＯＸＮ１のｃＤＮＡが発現用ベクターに挿入されたヒトＦＯＸＮ１発現プラスミド（ＦＯＸＮ１／ｐｃＤＮＡ３．１（＋））を制限酵素処理により平滑化し、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００ ｒｅａｇｅｎｔ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ＨＥＫ２９３Ａ細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションは付属の使用説明書に従って実施した。２４時間後に、Ｇ４１８（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し遺伝子が導入された細胞を選別し、カップ法によりＦＯＸＮ１安定発現細胞を得た。
ＦＯＸＮ１安定発現細胞を１２ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに４×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるよう２ｍＬずつ播種した。
２４時間後に、試験物質を添加した。試験物質としては、製造例１及び２で単離した化合物１Ａ又は化合物１Ｂを分画前で０．１ｖｏｌ％（最終濃度０．００１質量％）となるように培地に添加した。対照として、同量の５０％エタノール溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を培地に添加した。
２４時間後に、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡの調製は付属の使用説明書に従って実施した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡは分光光度計にて濃度を測定した。
濃度をそろえたｔｏｔａｌ ＲＮＡとＯｌｉｇｏ （ｄＴ）２０を用い、ＴｈｅｒｍｏＳｃｒｉｐｔ ＲＴ−ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、逆転写反応を行った。逆転写反応は付属の使用説明書に従って行った。逆転写反応後のサンプルは、使用まで−２０℃で保存した。
参考例１と同様に、Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲにより、ｍＲＮＡの発現量を求めた。 尚、ＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量又はＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量は、コントロール遺伝子ＲＰＬＰ０ ｍＲＮＡ発現量により補正した。
得られた数値は平均値±標準偏差で示し、Ｖｅｈｉｃｌｅと試験物質添加群の数値データに関して、 ｎｏｎ−ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔで有意差検定を行った。
（１）ヒト腎細胞（ＨＥＫ２９３Ａ細胞）はＡＴＣＣより購入し、ＤＭＥＭ （Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０％ Ｈｅａｔ-ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ＦＢＳ）中で、３７℃、５％ ＣＯ２条件下で培養した。
ヒトＦＯＸＮ１のｃＤＮＡが発現用ベクターに挿入されたヒトＦＯＸＮ１発現プラスミド（ＦＯＸＮ１／ｐｃＤＮＡ３．１（＋））を制限酵素処理により平滑化し、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００ ｒｅａｇｅｎｔ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ＨＥＫ２９３Ａ細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションは付属の使用説明書に従って実施した。２４時間後に、Ｇ４１８（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し遺伝子が導入された細胞を選別し、カップ法によりＦＯＸＮ１安定発現細胞を得た。
ＦＯＸＮ１安定発現細胞を１２ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに４×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるよう２ｍＬずつ播種した。
２４時間後に、試験物質を添加した。試験物質としては、製造例１及び２で単離した化合物１Ａ又は化合物１Ｂを分画前で０．１ｖｏｌ％（最終濃度０．００１質量％）となるように培地に添加した。対照として、同量の５０％エタノール溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を培地に添加した。
２４時間後に、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡの調製は付属の使用説明書に従って実施した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡは分光光度計にて濃度を測定した。
濃度をそろえたｔｏｔａｌ ＲＮＡとＯｌｉｇｏ （ｄＴ）２０を用い、ＴｈｅｒｍｏＳｃｒｉｐｔ ＲＴ−ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、逆転写反応を行った。逆転写反応は付属の使用説明書に従って行った。逆転写反応後のサンプルは、使用まで−２０℃で保存した。
参考例１と同様に、Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲにより、ｍＲＮＡの発現量を求めた。 尚、ＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量又はＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量は、コントロール遺伝子ＲＰＬＰ０ ｍＲＮＡ発現量により補正した。
得られた数値は平均値±標準偏差で示し、Ｖｅｈｉｃｌｅと試験物質添加群の数値データに関して、 ｎｏｎ−ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔで有意差検定を行った。
（２）結果
結果を図５及び図６に示す。
化合物１Ａ及び化合物１Ｂの添加により、ＦＯＸＮ１の過剰発現によって増加したＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量及びＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量が減少することが確認された。
結果を図５及び図６に示す。
化合物１Ａ及び化合物１Ｂの添加により、ＦＯＸＮ１の過剰発現によって増加したＫＲＴ８５ ｍＲＮＡ発現量及びＫＲＴ３６ ｍＲＮＡ発現量が減少することが確認された。
Claims (6)
- 下記式（１）で表される化合物を有効成分とする毛成長抑制剤。
- 下記式（１）で表される化合物を有効成分とする除毛又は脱毛剤。
- 下記式（１）で表される化合物を有効成分とするＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤。
- ＦＯＸＮ１によるＫＲＴ８５遺伝子及び／又はＫＲＴ３６遺伝子の転写活性を阻害し、ＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６の発現を抑制する請求項３記載のＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤。
- 式（１）で表される化合物が、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がペントース残基である化合物、又はＲ１がヒドロキシメチル基で、Ｒ２が水素原子である化合物である、請求項１記載の毛成長抑制剤、請求項２記載の除毛又は脱毛剤、又は請求項３若しくは請求項４記載のＫＲＴ８５及び／又はＫＲＴ３６発現抑制剤。
- 下記１Ａで表される化合物。
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