JP6600621B2 - 黄色ブドウ球菌感染の治療のためのアンチセンス分子 - Google Patents
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Description
本研究は、フェーズI SBIR契約番号W911QX-12-C-0072の下、国防総省国防高等研究事業局(Defense Advanced Research Project Agency)により一部基づくものである。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
本発明の分野は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染の治療に有用な膜安定性タンパク質を標的とするアンチセンスポリヌクレオチド試薬に関する。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
[1]
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)膜安定性タンパク質のコード領域に対してアンチセンスでありかつ該コード領域に生理的条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチド配列を含み、長さが10〜50核酸塩基である、黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するアンチセンス分子またはその塩であり、ただし該膜タンパク質がFmhBではない、アンチセンス分子またはその塩。
[2]
黄色ブドウ球菌膜安定性タンパク質のコード領域に対して完全に相補的である、[1]のアンチセンス分子。
[3]
SEQ ID NO: 1〜16からなる群より選択される配列と少なくとも80%同一である、[1]または[2]のアンチセンス分子。
[4]
SEQ ID NO: 1〜16からなる群より選択される配列を有する、[1]または[2]のアンチセンス分子。
[5]
オリゴヌクレオチドである、[1]〜[4]のいずれかのアンチセンス分子。
[6]
実質的に純粋である、[1]〜[5]のいずれかのアンチセンス分子。
[7]
修飾された主鎖を含む、[1]〜[6]のいずれかのアンチセンス分子。
[8]
修飾された主鎖が、PNA主鎖である、[7]のアンチセンス分子。
[9]
細胞透過分子に結合されている、[1]〜[8]のいずれかのアンチセンス分子。
[10]
細胞透過分子がペプチドである、[9]のアンチセンス分子。
[11]
ペプチドが細胞透過ペプチドである、[10]のアンチセンス分子。
[12]
送達ポリマーに複合体化された、[1]〜[11]のいずれかのアンチセンス分子を含む、組成物。
[13]
送達ポリマーが、ホスホニウムイオン基またはアンモニウムイオン基を含むカチオン性ブロックコポリマーである、[12]の組成物。
[14]
[1]〜[11]のいずれかのアンチセンス分子または[12]〜[13]の組成物を、黄色ブドウ球菌を含む組織または黄色ブドウ球菌を含むと疑われる組織に投与する工程を含む、黄色ブドウ球菌の増殖を阻害する方法。
[15]
前記アンチセンス分子または組成物の局所投与を含む、[14]の方法。
[16]
その必要がある動物に[1]〜[11]のいずれかのアンチセンス分子または[12]〜[13]の組成物の有効量を投与する工程を含む、黄色ブドウ球菌感染を治療する方法。
配列表中のポリヌクレオチド配列には、黄色ブドウ球菌膜安定性タンパク質のコード配列が含まれる。SEQ ID NO:31〜44参照。
本開示において使用される用語は当技術分野で使用される通常の意味を有する。
本発明は、本明細書に含まれる下記の本発明の態様の詳細な説明および例を参照することによって理解されうる。本明細書で使用される用語は、本発明の態様を説明することを目的とするものであり、限定することを意図するものではない。
である。さらなるペプチドには、TATペプチドおよびペネトラチン(PENETRATIN)が含まれうる。TATペプチド
は、ヒト免疫不全ウイルスの転写トランス活性化因子(TAT)に由来し、CPPである。CPPは、細胞膜の親脂質性の障壁を乗り越えて、大きな分子や粒子をその生物学的作用のために細胞内へと送達する。ペネトラチンペプチドは、アンテナペディアタンパク質のホメオドメインの第3へリックスに対応する、配列
の16アミノ酸ペプチドである。
などの環状d,l-αペプチドも含む。これらのペプチドはそれ自体の抗菌的性質を有すると共に、積み荷(cargo)を内部細胞送達するための担体としても機能する。さらに、Nekhotiaeva et al. FASEB J. 2010, 394-396に記載される、両親媒性ペプチド
およびトランスポーチン10(TP10)
が、生産的なナノ粒子を形成する。アフリカツメガエルから単離されたマガイニン2ペプチド(Karas et al, Biochemistry 2002, 41,10723-31)
などのトリプトファンに富むペプチドも、本発明において有用なさらなるCPPである。さらに、ウシの好中球から単離されたインドリシジン
も、本発明において有用な別のCPPである。類似の配列および特性を有するこれらのペプチドおよび他のペプチドは、機能的代替物であると当業者によって認識され、本願発明に包含される。さらにこれらのペプチドは、所望によりまたは必要により、機能を向上させるために改変されうる。
ペプチド-PNA結合体の合成:全てのPNA剤は、不均一固相ペプチド合成技術を用いて調製し、HPLCで精製した。
に結合した。
FITCアッセイを使用して、ペプチドの細胞取り込みをモニターした。ペプチドをフルオレセインイソチオシアネート(FITC)に結合し、蛍光顕微鏡法を用いて取り込みをモニターした。図2A〜2Bは、MRSA(図2A)およびAcB(図2B)において試験したいくつかのペプチドについてのアッセイ結果を示す(1μMのFITC-ペプチド試薬での処置2時間後の蛍光オーバーレイ、スケールバー=100μm)。MRSAに関しては、KFFおよびRFFモチーフを有するらせん型カチオン性ペプチドが、細胞への進入に有効であった。また、マガイニン-FITCもMRSAへの進入に有効であった。図2A〜2Bに示すいずれの顕微鏡像においても、試験濃度(1μM)のペプチドに由来する殺菌効果は見られない。
MRSAインビトロ調査:MRSAに対するPNA-ペプチド分子の配列特異的効果の実証を、MRSA USA 300において行った。MRSA USA 300は、米国、カナダ、および欧州における市中感染症の主要原である。クローンFPR3757は、ATCCより培養物(ATCC(登録商標)BAA-1556TM)としておよびゲノムDNA(ATCC(登録商標)BAA-1556D-5)として入手可能な、多剤耐性USA 300株である。MRSA USA 300株は十分に特徴付けがなされており、信頼性のある評価(benchmarking)が可能である。解凍したばかりの冷凍細菌ストックを、1:3000、1:1500、1:600、および1:300にわたる範囲の異なる希釈度でTryptic Soy Broth (TSB, Becton-Dickinson)に接種することにより、MRSA増殖曲線を作成した。吸光度の読み取りを、毎時600nm(A600)および550nm(A550)にてBiomate 3S分光光度計 (Thermo Scientific)を用いて行い、最適な測定設定を確立するとともに、細菌の増殖動態を特徴付けする。550nmにおける読み取り値の方がわずかに高い感度をもたらす。より低い希釈滴定と、より高い吸光度へのより早い時間値とで、相関が見られる。A550を、バンコマイシン滴定および最小阻害濃度(MIC)アッセイにおける増殖を評価するための最適な測定として確立する。
DNA-ペプチド結合体を溶解するため、上昇させたpH=9でTrisバッファーに分散させた。結合体を40℃で24時間穏やかに撹拌した。この期間の後、まだ濁りが見られたため、結合体をさらに6時間穏やかに撹拌しながら80℃まで加熱した後、透明な溶液を得た。最初の溶液を、DNA-ペプチド結合体同士の自己アセンブリの可能性について見るため、DLSにより試験する。多くの荷電ポリマーで呈されるように、溶液において自己凝集が観察され、300nm〜1ミクロンの範囲の広範な多分散凝集体を示した。
を、pH=9のTrisバッファー中、1 mg/mlで測定した。3種類の濃度における、このDNA-ペプチドとジブロックポリ[(エチレングリコール)9メチルエチルメタクラレート][スチリルホスホニウム]との結合体は、40nm〜300nmの大きさの範囲を呈した。
の領域は正に荷電しているため、結合体は溶液中で強力な分子内会合を呈する。広範な形成条件を評価した。電荷対電荷比が2〜4(ホスホニウム+/DNA リン酸 -)、および[DNA-ペプチド結合体]が≦0.5mg/mlおよびそれ未満で、最適な粒子が形成する。濃度が0.5mg/mlを超えた時、大きな凝集体が形成していることを動的光散乱(DLS)分析が示した。DLSデータは、形成前濃度が最終的なナノ粒子の大きさの範囲に影響することを示し、0.5mg/mlではおよそ90nm〜100nmの群をなす最大のナノ粒子を形成し、0.1mg/mlでは直径40nmもの小ささの粒子を形成することを示している。
PNA-ペプチドアンチセンス抗生物質の安全性を評価するため、マウスにおける単回用量忍容性調査を行った。図4に示すように、マウスを各群15匹の4つの群に分けた。各群に、媒体対照(PBS)または1 mg/kg、3.3 mg/kg、もしくは10 mg/kgの用量のPNA-ペプチドアンチセンス抗生物質を一回静脈内注射した。
PNA-ペプチドアンチセンス抗生物質の安全性をさらに評価するために、複数回用量安全性研究をマウスにおいて行った。マウスを各群10匹の4つの群に分けた。各群に、媒体対照(PBS)またはPNA-ペプチドアンチセンス抗生物質のいずれかを、図5に示す投与スケジュールにしたがって複数回静脈内注射した。
PNA-ペプチドアンチセンス抗生物質のインビボ有効性を評価するために、黄色ブドウ球菌血液感染マウスモデルを構築した。図7は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の用量を増加させてマウスに投与した際の生残データを示す。マウスに、媒体対照(4%ブタ胃ムチン)または4×106、2×107、もしくは1×108コロニー形成単位(CFU)のMRSAのいずれかを投与した。図7に示すように、このマウスモデルにおけるLD50は、およそ2×107CFUであった。
Claims (15)
- 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)膜安定性タンパク質のコード領域に対してアンチセンスでありかつ該コード領域に生理的条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチド配列を含む、黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するアンチセンス分子またはその塩であって、前記アンチセンス分子が、SEQ ID NO: 1および2からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一の核酸配列を含み、かつ細胞透過分子に結合されている、前記アンチセンス分子またはその塩。
- SEQ ID NO: 1および2からなる群より選択される配列と少なくとも95%同一の核酸配列を含む、請求項1記載のアンチセンス分子。
- SEQ ID NO: 1および2からなる群より選択される核酸配列を含む、請求項1記載のアンチセンス分子。
- オリゴヌクレオチドである、請求項1〜3のいずれか一項記載のアンチセンス分子。
- HPLCで99〜100%均質である、請求項1〜4のいずれか一項記載のアンチセンス分子。
- 修飾された主鎖を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載のアンチセンス分子。
- 修飾された主鎖が、PNA主鎖である、請求項6記載のアンチセンス分子。
- 細胞透過分子が細胞透過ペプチドである、請求項1〜7のいずれか一項記載のアンチセンス分子。
- 送達ポリマーに複合体化された、請求項1〜8のいずれか一項記載のアンチセンス分子を含む、組成物。
- 送達ポリマーが、ホスホニウムイオン基またはアンモニウムイオン基を含むカチオン性ブロックコポリマーである、請求項9記載の組成物。
- 黄色ブドウ球菌を含む組織または黄色ブドウ球菌を含むと疑われる組織における黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するための組成物の調製における、請求項1〜8のいずれか一項記載のアンチセンス分子またはその塩の使用。
- 前記組成物が局所投与用である、請求項11記載の使用。
- 動物における黄色ブドウ球菌感染を治療するための組成物の調製における、請求項1〜8のいずれか一項記載のアンチセンス分子またはその塩の使用。
- SEQ ID NO: 1のヌクレオチド配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載のアンチセンス分子。
- 前記アンチセンス分子が、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド配列を含む、請求項11〜13のいずれか一項記載の使用。
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