JP6596022B2 - 角膜上皮障害治療剤 - Google Patents
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Description
従って、本発明の課題は、角膜上皮細胞に直接作用する、新たな角膜上皮障害治療剤を提供することにある。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
〔2〕一般式(1)中、Aがベンゼン環であり、Bがシクロヘキサン環であり、Wが−NR1−であり、Xが−NH−であり、Yが−NR5−であり、Zが−CH2−である〔1〕記載の角膜上皮障害治療剤。
〔3〕R1がHであり、R5が置換基を有してもよいアシル基である〔2〕記載の角膜上皮障害治療剤。
〔4〕一般式(1)で表される化合物が、下記式(1a)で表される化合物である〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の角膜上皮障害治療剤。
〔6〕角膜上皮障害がドライアイである〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の角膜上皮障害治療剤。
〔7〕一般式(1)で表される化合物又はその塩を有効成分とする角膜上皮細胞アポトーシス抑制剤。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
〔8〕一般式(1)で表される化合物又はその塩の角膜上皮障害治療剤製造のための使用。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
〔9〕一般式(1)中、Aがベンゼン環であり、Bがシクロヘキサン環であり、Wが−NR1−であり、Xが−NH−であり、Yが−NR5−であり、Zが−CH2−である〔8〕記載の使用。
〔10〕R1がHであり、R5が置換基を有してもよいアシル基である〔9〕記載の使用。
〔11〕一般式(1)で表される化合物が、下記式(1a)で表される化合物である〔8〕〜〔10〕のいずれかに記載の使用。
〔13〕角膜上皮障害がドライアイである〔8〕〜〔12〕のいずれかに記載の使用。
〔14〕一般式(1)で表される化合物又はその塩の角膜上皮細胞アポトーシス抑制剤製造のための使用。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
〔15〕角膜上皮障害を治療するための一般式(1)で表される化合物又はその塩。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
〔16〕一般式(1)中、Aがベンゼン環であり、Bがシクロヘキサン環であり、Wが−NR1−であり、Xが−NH−であり、Yが−NR5−であり、Zが−CH2−である〔15〕記載の化合物又はその塩。
〔17〕R1がHであり、R5が置換基を有してもよいアシル基である〔16〕記載の化合物又はその塩。
〔18〕一般式(1)で表される化合物が、下記式(1a)で表される化合物である〔15〕〜〔17〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔20〕角膜上皮障害が、ドライアイである〔14〕〜〔19〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔21〕角膜上皮細胞アポトーシスを抑制するための一般式(1)で表される化合物又はその塩。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
〔22〕一般式(1)で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする角膜上皮障害の治療方法。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
〔23〕一般式(1)中、Aがベンゼン環であり、Bがシクロヘキサン環であり、Wが−NR1−であり、Xが−NH−であり、Yが−NR5−であり、Zが−CH2−である〔22〕記載の方法。
〔24〕R1がHであり、R5が置換基を有してもよいアシル基である〔23〕記載の方法。
〔25〕一般式(1)で表される化合物が、下記式(1a)で表される化合物である〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の方法。
〔27〕角膜上皮障害がドライアイである〔22〕〜〔26〕のいずれかに記載の方法。
〔28〕一般式(1)で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする角膜上皮細胞アポトーシスの抑制方法。
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Bがベンゼン環であり、−X−および−Y−が−NH−であり、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−である場合、−A(R2)(R3)(R4)はフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル基ではなく、
(iii)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(iv)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Z−が−CO−であり、かつ−W−が−NR1−である場合、R1はp−トリル基ではなく、また、
(v)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CR6R7−であり、かつ−W−が−NH−である場合、R6及びR7は共にメチル基ではなく、また、
(vi)Bがベンゼン環であり、−X−が−NH−であり、−Y−が−S−であり、−Z−が−CH2−である場合、−W−は−O−ではない。〕
HCE細胞(ヒト角膜上皮細胞)を、一般式(1aa)の化合物(以下、化合物(1aa))(水和物として)を含む高浸透圧培地で24時間培養した。培地は、150mM及び160mMのNaCl、または320mMのグルコースにより高浸透圧条件とした。生細胞の数をMTT法により測定し、コントロール(等張圧条件)の吸光度に対する相対値を算出した。結果を図1〜図3に示した。数値は平均±S.D.(n=3)、**P<0.01である。
図1〜図3より、化合物(1aa)は、高浸透条件により生じる角膜上皮細胞生存率の低下を顕著に抑制した。
HCE細胞(ヒト角膜上皮細胞)を、化合物(1aa)と4v/v%エタノールを含む培地で培養した。生細胞の数をMTT法により測定し、コントロール(エタノール非存在下)の吸光度に対する相対値を算出した。結果を図4に示した。数値は平均±S.D.(n=3)、*P<0.05;**P<0.01である。
図4より化合物(1aa)は、エタノールによる角膜上皮細胞生存率の低下を顕著に抑制した。
HCE細胞を、化合物(1aa)及び160mMのNaClを含む高浸透圧培地で培養した。3時間及び6時間培養後のアポトーシスのマーカーであるカスパーゼ3様活性を、蛍光ペプチド基質を使用して測定し、結果を図5に示した。数値は平均±S.D.(triplicate)、**P<0.01であり、n,s.はnot significantを意味する。
図5より、化合物(1aa)は、高浸透圧ストレス依存性の角膜上皮細胞のアポトーシスを顕著に抑制した。
ラットの涙腺を除去し、ドライアイモデルを作製した。涙腺除去の1〜5週間後、化合物(1aa)(0.05w/v%、1.5mM)を含む水溶液5μLを1日3回投与した。涙液量をコットン糸テストにより測定し、結果を図6に示した。フルオレセインで染色された角膜の画像を図7に示した。フルオレセインのスコアを算出し、図7に示した。数値は平均±S.E.M.、*P<0.05;**P<0.01である。
図6及び図7より、化合物(1aa)は、ドライアイモデルラットにおいて涙液を増加させ、角膜表面の傷害を抑制した。
HCE細胞を、化合物(1aa)を含む培地で培養した。3時間及び24時間培養後のmuc1、muc16メッセンジャーRNA発現量を、real time RT−PCR法により測定した。actinメッセンジャーRNAの発現量に対する相対値を算出し、結果を図8に示した。数値は平均±S.D.(triplicate)、*P<0.05;**P<0.01である。
図8より、化合物(1aa)は、角膜上皮細胞のムチン発現量を増大することが判明した。
Claims (4)
- 一般式(1a)で表される化合物又はその塩を有効成分とする角膜上皮障害治療剤。
- 点眼剤である請求項1に記載の角膜上皮障害治療剤。
- 角膜上皮障害がドライアイである請求項1又は2に記載の角膜上皮障害治療剤。
- 一般式(1a)で表される化合物又はその塩を有効成分とする角膜上皮細胞アポトーシス抑制剤。
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