JP6593931B2 - ポリ(エチレングリコール)−b−ポリ(ハロメチルスチレン)並びにその誘導体及び製造方法 - Google Patents
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Description
式(6)で表されるポリ(エチレングリコール)誘導体及びラジカル反応開始剤を含む不活性溶媒中に式(7)で表されるスチレン誘導体を加えて重合する工程を含んでなり、さらに必要により、接触的還元または加水分解する工程を含む、製造方法が提供される。
Aは、非置換または置換C1−C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R1R2CH−基を表し、ここで、R1およびR2は独立してC1−C4アルコキシまたはR1とR2は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表し、或いは、置換されている場合の置換基は、式R3R4B−Ph−基を表し、ここで、R3およびR4はヒドロキシまたはR3とR4は一緒になって−OC(CH3)2C(CH3)2O−を表し、Phはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいo−フェニレン、m−フェニレンもしくはp−フェニレンを表し、
Lは、式
Xは塩素、臭素又はヨウ素を表し、
Rは、各、独立してメチルまたはメトキシを表し、aは0〜3の整数であり、
mは3〜500の整数を表し、
nは2〜10,000、の整数を表す。
のブロック共重合体または式(I)中の(R)aで置換されていてもよいフェニルジチオカルボニルが水素原子もしくはメルカプトで置換されたブロック共重合体も、提供される。
−P(=O)(OCH2CH3)2もしくは−P(=O)(OH)2を表し、
これらの基はZの総数の少なくとも60%、好ましくは少なくとも75%,より好ましくは少なくとも85%、最も好ましくは100%含み、存在する場合、残りはハロゲン、例えば、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はヒドロキシルである、
で表されるか、または式(II)における(R)aで置換されていてもよいフェニルジチオカルボニルが水素原子で置換されたブロック共重合体も、提供される。
式(I)で表されるブロック共重合体の製造方法において用いる、ラジカル開始剤は、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、過酸化ベンゾイル等であることができ、不活性溶媒はトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(THF)、ベンゼン等であることができ、スチレンの重合に通常用いられる条件下で反応を進行させることができる。最適な反応温度は用いる溶媒により変動するが、室温から沸点までの温度であり、反応時間はPEGの使用量に対して式(7)で表されるスチレン誘導体の使用量の割合を選択し、反応温度及び反応時間を選択することにより、スチレン誘導体に由来する分子量をある程度制御できる因子であるが、通常、反応時間は数時間(2、3時間)〜20時間であることができる。生成物の単離、精製は反応混合液を未反応原料等に対しては良溶媒であるが、生成物(1)に対しては貧溶媒に投入し、沈殿を生じさせる操作を、必要により繰り返せばよい。
−P(=O)(OCH2CH3)2もしくは−P(=O)(OH)2を表す、
で表される修飾ブロック共重合体を挙げることができる。これらの態様の共重合体は、特に製造が容易であり、一定の安定な性質を有する。
(なお、式中:Phはベンゼン環を表す)
500mLフラスコ中に市販の片末端メトキシ、他末端水酸基を有するポリエチレングリコール(CH3O−(CH2CH2O)nH、分子量5,000、Fluka)を50g、テトラヒドロフラン200mL、市販のブチルリチウムを10mL(1.6M、ヘキサン溶液)加えた後、a,a’−ジクロロ−p−キシリレン(ClCH2PhCH2Cl)を25g加え、60℃、24時間反応させた。反応混合液を500mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(1)のサイズ分画クロマトグラム、NMRおよびMALDI−TOF型質量スペクトルをそれぞれ図1、2、3に示す。収量50g、収率97%。また、ゲル浸透クロマトグラフ(GPC)を図26に示す。
a,a’−ジクロロ−p−キシリレンの代わりにa,a’−ジブロモ−p−キシリレン(BrCH2PhCH2Br)を用いた以外は実施例1と同様に合成した。得られた(2)のサイズ分画クロマトグラム、NMRおよびMALDI−TOF型質量スペクトルをそれぞれ図4、5、6に示す。収量50g、収率97%
500mLフラスコ中にTHF100mL、市販の1,1−ジエトキシプロパノールを(0.9g,6mmol)、カリウムナフタレン(12mL,0.5M)を加え、カリウム3,3−ジエトキシプロパノキシドを生成せしめた後、エチレンオキシド20g(0.45mol)を加えて室温、2日間重合させた。重合後、a,a’−ジクロロ−p−キシリレン(ClCH2PhCH2Cl)を25g加え、60℃、24時間反応させた。反応混合液を500mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(3)のNMRを図7に示す。収量20g、収率95%。
100mLフラスコにTHF50mL、市販の二硫化炭素5mLおよび臭化フェニルマグネシウム10mL(3M THF溶液)を加え、ジチオ安息香酸ブロモマグネシウム(PhC(=S)SMgBr)を作製させる。別途500mLフラスコ中に実施例1で合成した(1)50g、THF200mLを加え、上で作製したジチオ安息香酸ブロモマグネシウムのTHF溶液を加え、40℃、24時間反応させた。反応混合液を500mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(4)のNMRおよびMALDI−TOF型質量スペクトルをそれぞれ図8、9に示す。収量50g、収率97%。
(1)に代えて(3)を20g使った以外実施例4と同様の方法で(5)の合成を行った。得られた(5)のNMRを図10に示す。収量20g、収率97%。
500mLフラスコに(4)を20g、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)120mg、m,p−クロロメチルスチレン(CMS)60mL、トルエン200mLを加え、窒素ガスを3分間フローした後、70℃で12時間重合を行った。反応混合液を500mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(6)のNMRを図11に示す。収量40g。PCMSセグメントの重合度m=30
CMSを30mL使用した以外実施例6と同様に方法で合成を行った。収量32g。PCMSセグメントの重合度m=13
CMSを120mL使用した以外実施例6と同様に方法で合成を行った。収量50g。PCMSセグメントの重合度m=42
500mLフラスコ中、実施例6で合成した(6)を10g、ジメチルフォルムアミド(DMF)を100mL、4−アミン−TEMPOを20g加え、2日間室温で反応させた。反応混合液を500mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(7)のNMRを図12に示す。収量10g。TEMPO置換度80%
実施例6で合成した(6)の代わりに実施例7で合成した(6)を用いた以外、実施例9と同様の方法で合成した。収量10g。TEMPO置換度80%
実施例6で合成した(6)の代わりに実施例8で合成した(6)を用いた以外、実施例9と同様の方法で合成した。収量10g。TEMPO置換度80%
200mLフラスコに50mLのTHF、4−日ドロキシTEMPOを10gおよびブチルリチウム40mLを加えて攪拌し、LiO−TEMPOを調製した。500mLフラスコ中、実施例6で合成した(6)を10g、ジメチルフォルムアミド(DMF)を100mL、上で調製したLiO−TEMPO溶液を加え、2日間室温で反応させた。反応混合液を500mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(8)のNMRを図13に示す。収量10g。TEMPO置換度80%
実施例6で合成した(6)の代わりに実施例7で合成した(6)を用いた以外、実施例11と同様の方法で合成した。収量10g。TEMPO置換度80%
実施例6で合成した(6)の代わりに実施例11で合成した(6)を用いた以外、実施例11と全く同様の方法で合成した。収量10g。TEMPO置換度80%
ガラス容器に実施例9で合成した(7)を10g取り、400mLのメタノールに溶解させ、分画分子量3,000のホローファイバー型透析モジュール(mPES Midikros(登録商標)Modules 3kD IC 0.5mm D06−E003−05−N)で10Lの水に対して透析した(25mg/mL)。得られた粒子溶液の光散乱スペクトルおよび電子スピン共鳴をそれぞれ図14、15に示す。
実施例9で合成した(7)を用いる代わりに実施例10で合成した(7)を用いる以外実施例15と同様の方法で調製した。(25mg/mL)
実施例9で合成した(7)を用いる代わりに実施例11で合成した(7)を用いる以外実施例15と同様の方法で調製した。(25mg/mL)
(その1)
実施例9で合成した(7)を用いる代わりに実施例12で合成した(8)を用いる以外実施例15と同様の方法で調製した。(25mg/mL)
(その2)
実施例9で合成した(7)を用いる代わりに実施例13で合成した(8)を用いる以外実施例15と同様の方法で調製した。(25mg/mL)
実施例9で合成した(7)を用いる代わりに実施例14で合成した(8)を用いる以外実施例15と同様の方法で調製した。(25mg/mL)
実施例6(m=30)で合成したPEG−b−PCMS 1gをメタノール160mLに溶解させ、分画分子量3,000のホローファイバー型透析モジュール(mPES Midikros(登録商標)Modules 3kD IC 0.5mm D06−E003−05−N)で10Lの水に対して透析した(6.25mg/mL)。
実施例9(m=30)で作製したnewRNPNの経口投与による評価を行った。
群1:自由水投与
群2:newRNPN水溶液を、ゾンデを用いて胃内に1日1回強制投与した(1日目:10mg/mLを1mL投与、2日目以降:20mg/mLを1mL投与)。
群3:水の代わりに5mg/mLのnewRNPN水溶液を摂水瓶にて自由摂取した。
群4:水の代わりに10mg/mLのnewRNPN水溶液を摂水瓶にて自由摂取した。
群5:水の代わりに20mg/mLのnewRNPN水溶液を摂水瓶にて自由摂取した。
群6:水の代わりに20mg/mLのnewRNPO水溶液を摂水瓶にて自由摂取した。
実施例16(m=13)で作製したnewRNPNの経口投与による評価を行った。
群1:無処理コントロール(この群だけ4匹)
群2:実験開始7日目にアセトアミノフェンを3mg/kg経口投与
群3:実施例21で合成したブランクミセル(6.25mg/mL、160mg/kg)1mLを1日1回ゾンデによる強制投与を行い、7日目にアセトアミノフェンを3mg/kg経口投与した。
群4:実施例16(m=13)で合成したnewRNPN(6.25mg/mL、160mg/kg)1mLを1日1回ゾンデによる強制投与を行い、7日目にアセトアミノフェンを3mg/kg経口投与した。
群5:4−アミノ−TEMPO 170mg/kgを1日1回ゾンデによる強制投与を行い、7日目にアセトアミノフェンを3mg/kg経口投与した。
群6:アセチルシステイン600mg/kgを1日1回ゾンデによる強制投与を行い、7日目にアセトアミノフェンを3mg/kg経口投与した。
実施例15〜20で作製したnewRNPNおよびnewRNPOを静脈投与し、血中滞留性評価を行った。38〜41gの10週齢IGSマウスを一群5匹(入荷から本実験終了までの期間中、室温23℃(±1℃)、湿度50%、12示間明暗サイクルの条件下で飼育を行い、餌および水は自由に摂取させた)で下記のようにnewRNPNおよびnewRNPO血中滞留性評価を行った。
群1:4−アミノ−TEMPO(10mg/mLを200μL尾静注投与、50mg/kg)
群2:newRNPN(実施例15(m=30)の試料を25mg/mLを200μL尾静注投与、125mg/kg)
群3:newRNPN(実施例16(m=13)の試料を25mg/mLを200μL尾静注投与、125mg/kg)
群4:newRNPN(実施例17(m=42)の試料を50mg/mLに濃縮後、200μL尾静注投与、250mg/kg)
群5:newRNPO(実施例18(m=30)の試料を50mg/mLに濃縮後、250μL尾静注投与、312.5mg/kg)
群6:newRNPO(実施例19(m=13)の試料を50mg/mLに濃縮後、200μL尾静注投与、250mg/kg)
群7:newRNPO(実施例20(m=42)の試料を50mg/mLに濃縮後、200μL尾静注投与、250mg/kg)
200mLフラスコに20mLのTHF、亜リン酸ジエチルを1.3gおよびブチルリチウム6.5mL(10mmol)を加えて攪拌し、LiP(=O)(OCH2CH3)2を調製する。500mLフラスコ中、実施例6で合成した(6)を3g、ジメチルフォルムアミド(DMF)を50mL、上で調製したLiP(=O)(OCH2CH3)2溶液を加え、2日間室温で反応させた。反応混合液を500mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃C、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(9)のNMRを図24に示す。収量3g。リン酸ジエチル置換度80%
100mLフラスコに20mLのCHCl3、(9)を2g、臭化トリメチルシリル2mを加え、45℃、2時間反応させた後、クロロホルムを留去し、80mLのメタノールを加えて15時間室温で反応させた。溶液を水に対して透析し、減圧乾燥した。得られた(10)NMRを図25に示す。収量1.5g。リン酸ジエチルの加水分解度90%。
実施例27: 4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラノフェニルメトキシ−(CH2CH2O)nOH(Pre)の合成
100mLフラスコ中にTHF50mL、市販の2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボランを1.67g(7.1mmol)、カリウムナフタレン(8.0mL,0.9M)を加え、2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボランのカリウムアルコラートを生成せしめた後、エチレンオキシド31g(0.7mol)を加えて室温下、2日間重合させた。重合後、反応混合液を700mLの冷2−プロパノールに沈殿させ、遠心分離(4℃、9000rpm、2分)後、減圧乾燥した。得られた(Pre)のSEC、1H−NMRおよび13C−NMRを、それぞれ図27、図28、図29に示す。収量28g、収率90%。
Claims (7)
- 下記反応スキームに基づく式(I)で表されるブロック共重合体または式(I)中の(R)aで置換されていてもよいフェニルジチオカルボニルが水素原子もしくはメルカプトで置換されたブロック共重合体の製造方法であって、
式(6)で表されるポリ(エチレングリコール)誘導体及びラジカル反応開始剤を含む不活性溶媒中に式(7)で表されるスチレン誘導体を加えて重合する工程を含んでなる、製造方法。
Aは、非置換または置換C1−C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R1R2CH−基を表し、ここで、R1およびR2は独立してC1−C4アル
コキシまたはR1とR2は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表し、或いは、置換されている場合の置換基は、式R3R4B−Ph−基を表し、ここで、R3およびR4はヒドロキシまたはR3とR4は一緒になって−OC(CH3)2C(CH3)2O−を表し、Phはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいo−フェニレン、m−フェニレンもしくはp−フェニレンを表し、
Lは、m−キシリレンもしくはp−キシリレンであり、
Xは塩素、臭素又はヨウ素を表し、
Rは、各、独立してメチルまたはメトキシを表し、aは0〜3の整数であり、
mは3〜500の整数を表し、
nは2〜10,000の整数を表す。 - 式(I)
Aは、非置換または置換C1−C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R1R2CH−基を表し、ここで、
R1およびR2は独立してC1−C4アルコキシまたはR1とR2は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表し、或いは、置換されている場合の置換基は、式R3R4B−Ph−基を表し、ここで、R3およびR4はヒドロキシまたはR3とR4は一緒になって−OC(CH3)2C(CH3)2O−を表し、Phはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいo−フェニレン、m−フェニレンもしくはp−フェニレンを表し、
Lは、m−キシリレンもしくはp−キシリレンであり、
Xは塩素、臭素又はヨウ素を表し、
Rは、各、独立してメチルまたはメトキシを表し、aは0〜3の整数であり、
mは3〜500の整数を表し、
nは2〜10,000の整数を表す、
で表されるブロック共重合体または式(I)中の(R)aで置換されていてもよいフェニルジチオカルボニルが水素原子もしくはメルカプトで置換されたブロック共重合体。 - 式(I)の(R)aで置換されていてもよいフェニルジチオカルボニルがそのまま存在する、請求項2に記載のブロック共重合体。
- 式(II)
Aは、非置換または置換C1−C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R1R2CH−基を表し、ここで、R1およびR2は独立してC1−C4アルコキシまたはR1とR2は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表し、或いは、置換されている場合の置換基は、式R3R4B−Ph−基を表し、ここで、R3およびR4はヒドロキシまたはR3とR4は一緒になって−OC(CH3)2C(CH3)2O−を表し、Phはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいo−フェニレン、m−フェニレンもしくはp−フェニレンを表し、
Lは、m−キシリレンもしくはp−キシリレンであり、
Rは、各、独立してメチルまたはメトキシを表し、aは0〜3の整数であり、
mは3〜500の整数を表し、
nは2〜10,000の整数を表す、
Zは−NH−または−O−を介して共有結合した式
−P(=O)(OCH2CH3)2もしくは−P(=O)(OH)2を表し、
これらの基はZの総数の少なくとも60%を含み、存在する場合、残りは塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はヒドロキシルである、
で表される共重合体または式(II)における(R)aで置換されていてもよいフェニルジチオカルボニルが水素原子もしくはメルカプトで置換されたブロック共重合体。 - 式(II)の(R)aで置換されていてもよいフェニルジチオカルボニルがそのまま存在する、請求項4に記載のブロック共重合体。
- Zが−NH−または−O−を介して共有結合した式
- Zが−P(=O)(OCH2CH3)2もしくは−P(=O)(OH)2を表す、請求項4に記載のブロック共重合体。
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