CN116769092B - 一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物及其制备方法与应用。该均聚物中包含亲水的乙氧基，胺基和疏水的二茂铁基团，对温度、pH、CO2和氧化还原刺激都能灵敏的响应。解决现在含二茂铁多重刺激响应性均聚物稳定性差，聚合度低，合成复杂的问题。同时，该均聚物具备两亲性，在溶液中可以进行自组装，特别是作为疏水性药物载体，在不同的刺激下能够进行高效率释放。此均聚物在药物智能递送领域有着优异的应用前景。

Description

一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于高分子合成化学技术领域，特别涉及一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物及其制备方法与应用。
背景技术
随着“智能时代”的到来，越来越多的新材料被要求具有智能性，功能高分子领域中具有刺激响应性的聚合物就是智能材料的一种。多重刺激响应性聚合物将多种刺激结合到一个大分子，不仅可以提高响应灵敏度，扩大转换范围，还能满足更多种条件的应用。目前所合成的多刺激响应性聚合物多为共聚物，其合成和后处理较为复杂，且由于链段之间的不兼容性，无法系统研究各刺激响应性质和分子结构之间的关系。通过先精确设定不同响应性基团在单体中的空间排列之后再聚合的方法，制备的多重刺激响应性均聚物由于合成简便、结构明确、响应灵敏，成为该领域的研究热点之一。目前，该种聚合物数量较为匮乏，且大部分都是温度/pH/CO2类型。这是由于大多数的氧化还原或光等响应基团疏水性比较强，在设计分子时需引入大量亲水基团与之保持平衡，这增加了设计的难度和分子复杂性。
二茂铁是一种具有氧化还原刺激响应性的基团，它在生物医药、电极材料、超分子领域都有大量应用。但是目前包含二茂铁的多重刺激响应性均聚物很少，合成复杂，且由于二茂铁具有较大的疏水性质，所得均聚物一般聚合度低、稳定性较差。在所有的刺激中，温度和pH是应用最广泛的，因为这两种刺激容易获得和调节。在温度刺激响应性聚合物中，低聚乙二醇类由于具有良好的生物兼容性和可逆性而成为研究热点；在pH刺激响应性中，胺基具有较好的水溶性，且同时对二氧化碳也有响应性。因此可以将乙氧基，胺基和二茂铁基团结合，利用乙氧基和胺基的亲水性来稳定二茂铁，解决含二茂铁多重刺激响应性均聚物疏水性强、稳定性差的技术问题。并且由于均聚物具备两亲性，可以在溶液中进行自组装，包裹药物以后，通过不同的刺激调控药物分子的释放行为，在药物智能递送领域有优异的应用前景。
发明内容
本发明克服了现有含二茂铁多重刺激响应性均聚物合成复杂，聚合度低，稳定性差的技术的缺陷，提供一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物及其制备方法和应用。该均聚物中包含乙氧基，胺基和二茂铁基团，对温度、pH、CO2和氧化还原刺激都能响应。
本发明的目的是解决现在含二茂铁多重刺激响应性均聚物合成复杂，稳定性差，聚合度低的问题。
本发明的技术内容如下：
一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物，其特征在于，具有如下的结构：
结构式中：m = 1, 2 n=10-200。
本发明进一步公开了含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的制备方法，包括以下步骤：
（1）含二茂铁的多重刺激响应性均聚物单体的合成：
a.氮气氛围下，将氯代醇和三乙胺加入二氯甲烷溶液中，0℃的条件下滴加甲基丙烯酰氯，所述氯代醇，三乙胺与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1.2:1.2，室温条件下反应3h；反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取后脱溶，得到化合物1或3。
b.将上述化合物1或3，碳酸钾和碘化钾加入乙腈溶液中，80℃的条件下滴加N-甲胺基乙醇，所述化合物1或3，碳酸钾，碘化钾和N-烷基胺基乙醇的摩尔比例为1:1.5:1.5:1.5，回流反应24h；反应结束后，加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，脱溶后柱层析，得到化合物2或4。
c.将上述化合物2或4，二茂铁甲酸，4-二甲氨基吡啶（DMAP）和二环己基碳二亚胺（DCC）按照摩尔比1:1.2:0.3:1.2的比例加入二氯甲烷溶液中，室温下反应24h；反应结束后，抽滤并脱溶，柱层析，得到含二茂铁的多重刺激响应性均聚物单体。
（2）含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的制备：
将上述步骤（1）所得单体，链转移试剂4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸（CDTPA）和引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）按照一定摩尔比例加入1,4-二氧六环溶液中，抽真空再充氮气，循环三次后，70℃下反应8h；反应结束后，将溶液沉降在冰的甲醇中，并洗涤三次，真空干燥后得到含二茂铁的多重刺激响应性均聚物。
优选的，所述步骤（1）a中的氯代醇为2-氯乙氧基乙醇或2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇。
优选的，所述步骤（2）中的摩尔比例为300:3:1，150:3:1或90:3:1。
本发明还提供一种根据上述任一项的方法制备得到的含二茂铁的多重刺激响应性均聚物。
本发明更进一步公开了含二茂铁的多重刺激响应性均聚物在作为疏水性药物载体，于药物释放中的应用。实验结果显示：含二茂铁的多重刺激响应性均聚物能够用于制备均聚物纳米粒子，可以包裹疏水性药物模型分子尼罗红，载药胶束稳定，并且在不同的刺激下实现了对尼罗红分子的高效率释放。说明其在药物智能递送领域有良好的应用。
本发明主要考察了含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的设计合成和应用，重点是解决现有含二茂铁多重刺激响应性均聚物合成复杂，聚合度低，稳定性差的问题，发明的难点在于：将不同响应基团巧妙的设计在一个分子中，使得到的均聚物体现出四种不同的响应性质。
本发明的创新点在于首次将乙氧基，胺基和二茂铁响应基团巧妙的结合在一个分子中，制备出新型的含二茂铁的多重刺激响应性均聚物，合成简便，均聚物性质稳定，并对均聚物胶束在模型药物分子释放方面进行了研究，这在药物智能递送领域有良好的应用。
本发明公开的含二茂铁的多重刺激响应性均聚物与现有技术相比所具有的积极效果在于：
（1）合成方法简单，成本低廉，产品纯度高，均聚物聚合度可调，结构稳定。
（2）均聚物具有温度/pH/CO2/氧化还原四重响应性质，响应范围广泛，响应性灵敏。
（3）均聚物胶束可以作为一种良好的疏水性药物载体，这将在药物智能递送领域有着优异的应用前景。
附图说明
图1是P(Fc-N-EO2MA)-1，P(Fc-N-EO2MA)-2，P(Fc-N-EO2MA)-3和P(Fc-N-EOMA)的核磁共振波谱（1H NMR）图；
图2是P(Fc-N-EO2MA)-1，P(Fc-N-EO2MA)-2，P(Fc-N-EO2MA)-3和P(Fc-N-EOMA)的红外光谱（IR）图；
图3是P(Fc-N-EO2MA)-1，P(Fc-N-EO2MA)-2，P(Fc-N-EO2MA)-3和P(Fc-N-EOMA)的凝胶渗透色谱（GPC）图；
图4是P(Fc-N-EO2MA)-1，P(Fc-N-EO2MA)-2，P(Fc-N-EO2MA)-3和P(Fc-N-EOMA)在正丁醇中的不同温度下透光率变化曲线图；
图5是P(Fc-N-EO2MA)-1，P(Fc-N-EO2MA)-2，P(Fc-N-EO2MA)-3和P(Fc-N-EOMA)在水溶液中的不同pH下的透光率变化曲线图；
图6是向P(Fc-N-EO2MA)-1溶液中鼓入CO2/N2的循环实验图;
图7是P(Fc-N-EO2MA)-1溶液在初始状态，加入氧化剂FeCl3后，以及加入还原剂维生素C后的紫外可见吸收光谱图；
图8是均聚物P(Fc-N-EO2MA)-1和P(Fc-N-EOMA)的临界胶束浓度（CMC）示意图；
图9是均聚物纳米粒子P(Fc-N-EO2MA)-1和P(Fc-N-EOMA)的透射电镜（TEM）形貌图；
图10是不同刺激下P(Fc-N-EOMA)载尼罗红胶束随时间释放率图。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。其中原料2-氯乙氧基乙醇、2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇、甲基丙烯酰氯、2-甲氨基乙醇、二茂铁甲酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸等均由市售。
实施例1
单体2-(2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯（Fc-N-EO2MA）的制备
（1）将2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇（10g，60mmol）和三乙胺（7.2g，72mmol）溶于50ml二氯甲烷中，冰水浴冷滴加甲基丙烯酰氯（7.2g,72mmol），滴毕自然升温，搅拌反应3h，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取后，减压浓缩除掉低沸点化合物，得到化合物1（13g，90％)。该步骤所得产品无需进一步纯化。
（2）将化合物1（8.8g，37.5mmol），K2CO3（7.8g，56.3mmol），KI（9.3g，56.3mmol）和2-甲氨基乙醇（4.2g，56.3mmol）溶于90mL乙腈中，回流反应24h；反应结束后，加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，脱溶后得到粗品。经过柱层析纯化（所用淋洗剂中乙酸乙酯、甲醇与三乙胺之间比例为10:1:0.01），得到化合物2（6.2g，60%）。
（3）将化合物2（5g，18mmol），二茂铁甲酸（5g,21.6mmol），4-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.65g，5.4mmol）和二环己基碳二亚胺（DCC）（4.4g，21.6mmol）溶于60ml二氯甲烷中，室温下反应24h，反应结束后，抽滤并脱溶，经过柱层析纯化（所用淋洗剂中乙酸乙酯、石油醚与三乙胺之间比例为1:5:0.01），得到2-(2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯（Fc-N-EO2MA）（6.1g，70%）:
实施例2
单体2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯（Fc-N-EOMA）的制备
（1）将2-氯乙氧基乙醇（7.5g，60mmol）和三乙胺（7.2g,72mmol）溶于50ml二氯甲烷中，冰水浴冷滴加甲基丙烯酰氯（7.2g,72mmol），滴毕自然升温，搅拌反应3h，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取后，减压浓缩除掉低沸点化合物，得到化合物3（10.6g，92％）。该步骤所得产品无需进一步纯化。
（2）将化合物3（7.2g，37.5mmol），K2CO3（7.8g，6.3mmol），KI（9.3g，56.3mmol）和2-甲氨基乙醇（4.2g，56.3mmol）溶于90mL乙腈中，回流反应24h；反应结束后，加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，脱溶后得到粗品。经过柱层析纯化（所用淋洗剂中乙酸乙酯、甲醇与三乙胺之间比例为10:1:0.01），得到化合物4（5.6g，65%）。
（3）将化合物4（4.2g，18mmol），二茂铁甲酸（5g,21.6mmol），4-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.65g，5.4mmol）和二环己基碳二亚胺（DCC）（4.4g，21.6mmol）溶于60ml二氯甲烷中，室温下反应24h；反应结束后，抽滤并脱溶，经过柱层析纯化(所用淋洗剂中乙酸乙酯、石油醚与三乙胺之间比例为1:5:0.01），得到2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯（Fc-N-EOMA）（5.9g，75%）。
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ6.14(s,1H),5.57(s,1H),4.84–4.78(m,2H),4.43–4.28(m,4H), 4.22(s,5H),3.70(ddd,J=17.9,8.2,4.8Hz,4H),2.85(t,J=5.9Hz,2H),2.77(t,J=5.8Hz,2H),2.47(s,3H),1.93(s,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)171.6,167.3,136.1,125.7,71.2,71.1,70.1,69.7,69.4,68.9, 63.8,62.0,56.9,56.1,43.0,18.3.
实施例3
含二茂铁的多重刺激响应性均聚物P(Fc-N-EO2MA)-1的制备
将实施例1所得单体Fc-N-EO2MA（1.0g，2.05mmol），链转移试剂4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸（CDTPA）（16.5mg，0.041mmol）和引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）（2.24mg，0.0136mmol）溶于1,4-二氧六环（1.0g）中，抽真空再充氮气，循环三次后，70℃下反应8h；反应结束后，将溶液沉降在冰的甲醇中，并洗涤三次，真空干燥后得到聚[2-(2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯]（P(Fc-N-EO2MA)-1）。在这里，Fc-N-EO2MA、CDTPA和AIBN的摩尔比为150:3:1。
实施例4
含二茂铁的多重刺激响应性均聚物P(Fc-N-EO2MA)-2的制备
将实施例1所得单体Fc-N-EO2MA（1.0g，2.05mmol），链转移试剂4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸（CDTPA）（27.4mg，0.068mmol）和引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）（3.72mg，0.0227mmol）溶于1,4-二氧六环（1.0g）中，抽真空再充氮气，循环三次后，70℃下反应8h；反应结束后，将溶液沉降在冰的甲醇中，并洗涤三次，真空干燥后得到P(Fc-N-EO2MA)-2。在这里，Fc-N-EO2MA、CDTPA和AIBN的摩尔比为90:3:1。
实施例5
含二茂铁的多重刺激响应性均聚物P(Fc-N-EO2MA)-3的制备
将实施例1所得单体Fc-N-EO2MA（1.0g，2.05mmol），链转移试剂4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸（CDTPA）（8.3mg，0.0205mmol）和引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）（1.12mg，0.0068mmol）溶于1,4-二氧六环（1.0g）中，抽真空再充氮气，循环三次后，70℃下反应8h；反应结束后，将溶液沉降在冰的甲醇中，并洗涤三次，真空干燥后得到P(Fc-N-EO2MA)-3。在这里，Fc-N-EO2MA、CDTPA和AIBN的摩尔比为300:3:1。
实施例6
含二茂铁的多重刺激响应性均聚物P(Fc-N-EOMA)的制备
将实施例2所得单体Fc-N-EOMA（1.0g，2.25mmol），链转移试剂4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸（CDTPA）（18.2mg，0.045mmol）和引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）（2.46mg，0.0015mmol）溶于1,4-二氧六环（1.0g）中，抽真空再充氮气，循环三次后，70℃下反应8h；反应结束后，将溶液沉降在冰的甲醇中，并洗涤三次，真空干燥后得到聚[2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯]（P(Fc-N-EOMA)）。
在这里，Fc-N-EOMA、CDTPA和AIBN的摩尔比为150:3:1。
图1和图2分别为上述多重刺激响应性均聚物P(Fc-N-EO2MA)-1,P(Fc-N-EO2MA)-2,P(Fc-N-EO2MA)-3和P(Fc-N-EOMA)的核磁氢谱（1H NMR）和红外光谱（IR）表征图，从而可以证实均聚物的成功制备。图3为均聚物的GPC谱图，从图中得到均聚物分子量及分子量分布系数。表1为含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的信息。
由GPC得到的分子量（M n,gpc）略低于理论分子量（M n,th），是由于含氮聚合物与GPC柱子有一定的吸附以及所选用的标准物质导致的。得到的分子量分布系数Ð较窄（Ð<1.5），说明聚合反应具有可控性。
表1 含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的信息
实施例7
含二茂铁的多重刺激响应性均聚物纳米粒子的制备
将实施例3所述的均聚物10mg溶解在1mL四氢呋喃溶液中，在剧烈搅拌下将20ml蒸馏水缓慢滴加入溶液中，在室温下适度搅拌24h除去THF，得到多重刺激响应性均聚物纳米粒子，其浓度为0.5mg/mL。
实施例8
含二茂铁的多重刺激响应性均聚物纳米粒子的制备
将实施例6所述的均聚物10mg溶解在1mL四氢呋喃溶液中，在剧烈搅拌下将20ml蒸馏水缓慢滴加入溶液中，在室温下适度搅拌24h除去THF，得到多重刺激响应性均聚物纳米粒子，其浓度为0.5mg/mL。
下面对本发明实施例制备的含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的性能进行说明
1、含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的溶液性质
1.1温度刺激响应性
均聚物在正丁醇中表现出最高临界相转变温度（UCST）行为。图4为P(Fc-N-EO2MA)-1，2，3和P(Fc-N-EOMA)在正丁醇中的温度-透过率曲线图，取透过率50%处为均聚物的UCST。对比P(Fc-N-EO2MA)-1，2，3的曲线图可以得出，它们的UCST分别为72，67和79℃，说明同一种均聚物随着聚合度的增大，其UCST也增大。对比P(Fc-N-EO2MA)-1和P(Fc-N-EOMA)的曲线图可以得出，它们的UCST分别为72和80℃，说明具有相似聚合度的均聚物随着乙氧基链长的减少，其UCST增大。
1.2 pH刺激响应性
图5为均聚物透光率随pH的变化曲线图，取透过率50%处为均聚物的临界pH值。对比P(Fc-N-EO2MA)-1，2，3的曲线图可以得出，它们的临界pH值分别为5.5，5.3和5.65，说明同一种均聚物随着聚合度的增大，其临界pH值略有增大。对比P(Fc-N-EO2MA)-1和P(Fc-N-EOMA)的曲线图可以得出，它们的临界pH值分别为5.5和4.6，说明具有相似聚合度的均聚物随着乙氧基链长的减少，溶解度变差，临界pH值降低。另外，酸碱刺激的过程是完全可逆的，并且可逆的过程没有出现迟滞现象。
1.3 CO2刺激响应性
图6为向P(Fc-N-EO2MA)-1溶液中鼓入CO2/N2的循环实验图。溶液初始为浑浊状态，鼓入CO2后（30s），均聚物溶液变澄清，这是由于均聚物中含有胺基，可以与CO2形成碳酸氢铵盐，极大的提高的均聚物的溶解性；再鼓入N2后（5min），CO2被排除溶液体系，均聚物溶解度降低，溶液又重新浑浊，该过程可以循环进行。由此说明均聚物具有良好的CO2刺激响应性。
1.4氧化还原刺激响应性
图7为P(Fc-N-EO2MA)-1溶液在初始状态（pH=5.5），加入氧化剂FeCl3后，以及加入还原剂维生素C后的紫外可见吸收光谱图。从图中可以看出，在初始状态，溶液为浅黄色，紫外可见吸收光谱图中在450nm处有明显的吸收峰；加入氧化剂FeCl3后，溶液颜色变为浅绿色，紫外可见吸收光谱图中450nm处的吸收峰消失，在630nm处出现新的吸收峰；加入还原剂维生素C后，溶液重新变为浅黄色，紫外可见吸收光谱图中630nm处的吸收峰消失，在445nm处出现新的吸收峰，曲线和初始状态基本重合。这证明了均聚物具有良好的氧化还原响应性。
2、含二茂铁的多重刺激响应性均聚物纳米粒子性质
2.1 均聚物的临界胶束浓度（CMC）
图8是均聚物P(Fc-N-EO2MA)-1和P(Fc-N-EOMA)的CMC测定图。CMC是研究胶束性质和载药胶束稳定性的重要参数，本发明使用以芘为探针的荧光技术测定均聚物纳米粒子P(Fc-N-EO2MA)-1和P(Fc-N-EOMA)的CMC分别为0.009mg/mL和0.003mg/mL。这说明均聚物胶束具有较低的CMC，可以保证胶束作为药物载体的稳定性和释放效率，另一方面，含有较少乙氧基的P(Fc-N-EOMA)的CMC比P(Fc-N-EO2MA)-1低，说明亲水链段越短，CMC的值越低，稳定性越好。
2.2 均聚物纳米粒子形貌（TEM）
图9为均聚物纳米粒子P(Fc-N-EO2MA)-1和P(Fc-N-EOMA)的TEM形貌图。从图中可以看出，均聚物纳米粒子的形貌受分子结构的影响。均聚物纳米粒子P(Fc-N-EO2MA)-1的形貌为片装的胶束；均聚物纳米粒子P(Fc-N-EOMA)的形貌为规则的球形，平均粒径为85nm。均匀稳定的形貌也为均聚物载药的性质打下基础。
3、含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的控制释放行为
3.1 负载尼罗红（NR）均聚物胶束的制备
以NR为疏水性药物模型研究均聚物的控制释放行为。具体的步骤是：称取10mg的P(Fc-N-EOMA)、0.2mg的NR置于50mL的透明玻璃样品瓶中，加入1mL的溶剂THF。完全溶解后，剧烈搅拌下将20mL蒸馏水缓慢滴加到溶液中。滴毕室温下搅拌24h除去THF，离心除去未负载的NR，上清液为负载NR的胶束溶液。取三份2mL胶束溶液，分别向其中加入HCl溶液（2eq）、三氯化铁溶液（2eq）、HCl溶液（2eq）和三氯化铁溶液（2eq）混合溶液，另取一份空白溶液做为对比，测定不同时间的荧光曲线。
3.2 负载尼罗红（NR）均聚物胶束在不同刺激下的释放机理
释放速率：Release(%)=(I0-It)/I0
式中I0和It表示负载NR的胶束溶液在最大发射波长处的起始荧光强度和在各时间点的荧光强度。
图10为P(Fc-N-EOMA)对NR的释放率随时间变化示意图。在浓度低于CMC时，均聚物以线形结构存在，当浓度达到CMC时，均聚物在水中自组装为以疏水性的二茂铁为核，亲水性的胺基和乙氧基链为壳的稳定核壳结构的球形胶束，而疏水的NR被包裹在核内。当向溶液中加入酸时，由于胺基的质子化，使得球形胶束溶胀，NR从核中部分释放出来，释放速率快，在1h时就达到了31.3%，最终在4h释放率为40%；当向溶液中加入氧化剂FeCl3后，疏水的Fc被氧化为亲水的Fc+，NR被大量释放，1h时就达到了56.3%，最终在4h释放率为75.3%；同时进行两种刺激，释放速率更快，释放率更高，在5min就达到了68.4%，半小时后稳定在90%以上；不添加任何刺激的胶束在4h内仅有8%的释放率，是一些吸附在粒子表面的NR的释放。
以上实验结果证明：本发明制备的含二茂铁的多重刺激性均聚物可以作为疏水性药物的良好载体，在药物智能递送领域有着优异的应用前景。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。

Claims (4)

1.一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物，其特征在于，具有如下的结构：
结构式中：m = 1, 2 n=10-200。
2.权利要求1所述含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的制备方法，包括以下步骤：
（1）含二茂铁的多重刺激响应性均聚物单体的合成：
a.1）氮气氛围下，将2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇和三乙胺加入二氯甲烷溶液中，0℃的条件下滴加甲基丙烯酰氯，所述2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇，三乙胺与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1.2:1.2，室温条件下反应3h；反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取后脱溶，得到化合物1；
a.2）氮气氛围下，将2-氯乙氧基乙醇和三乙胺加入二氯甲烷溶液中，0℃的条件下滴加甲基丙烯酰氯，所述2-氯乙氧基乙醇，三乙胺与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1.2:1.2，室温条件下反应3h；反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取后脱溶，得到化合物3；
b.1）将上述化合物1，碳酸钾和碘化钾加入乙腈溶液中，80℃的条件下滴加2-甲氨基乙醇，所述化合物1，碳酸钾，碘化钾和2-甲氨基乙醇的摩尔比例为1:1.5:1.5:1.5，回流反应24h；反应结束后，加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，脱溶后柱层析，得到化合物2；
b.2）将上述化合物3，碳酸钾和碘化钾加入乙腈溶液中，80℃的条件下滴加2-甲氨基乙醇，所述化合物3，碳酸钾，碘化钾和2-甲氨基乙醇的摩尔比例为1:1.5:1.5:1.5，回流反应24h；反应结束后，加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，脱溶后柱层析，得到化合物4；
c.1）将上述化合物2，二茂铁甲酸，4-二甲氨基吡啶（DMAP）和二环己基碳二亚胺（DCC）按照摩尔比1:1.2:0.3:1.2的比例加入二氯甲烷溶液中，室温下反应24h；反应结束后，抽滤并脱溶，柱层析，得到含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的单体2-(2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯（Fc-N-EO2MA）；
c.2）将上述化合物4，二茂铁甲酸，4-二甲氨基吡啶（DMAP）和二环己基碳二亚胺（DCC）按照摩尔比1:1.2:0.3:1.2的比例加入二氯甲烷溶液中，室温下反应24h；反应结束后，抽滤并脱溶，柱层析，得到含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的单体2-(2-((2-二茂铁甲酸乙酯)(甲基)氨基)乙氧基)甲基丙烯酸乙酯（Fc-N-EOMA）；
（2）含二茂铁的多重刺激响应性均聚物的制备：
将上述步骤（1）所得单体，链转移试剂4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸（CDTPA）和引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）按照一定摩尔比例加入1,4-二氧六环溶液中，抽真空再充氮气，循环三次后，70℃下反应8h；反应结束后，将溶液沉降在冰的甲醇中，并洗涤三次，真空干燥后得到含二茂铁的多重刺激响应性均聚物；
所述步骤（2）中的摩尔比例为300:3:1，150:3:1或90:3:1。
3.一种含二茂铁的多重刺激响应性均聚物纳米粒子，根据权利要求1所述的均聚物为原料制备得到，其特征在于该方法的具体步骤为：将均聚物溶解在四氢呋喃溶液中，其浓度为10mg/mL，在剧烈搅拌下将蒸馏水缓慢滴加入均聚物溶液中使浓度达到0.5mg/mL，在室温适度搅拌过夜，得到含二茂铁的多重刺激响应性均聚物纳米粒子。
4.根据权利要求1所述的含二茂铁的多重刺激响应性均聚物用作疏水性药物分子载体，在药物控释领域中的应用。
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