CN107200842A - 一种双重刺激响应的两亲性聚合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双重刺激响应的两亲性聚合物及其制备方法与应用。该聚合物以具有偶氮苯和二茂铁基团的双重可逆刺激响应的为疏水端基，以聚乙二醇单甲醚链段为亲水链段的双重刺激响应型聚合物。该制备方法是由亲水的聚乙二醇单甲醚链段与一个双重可逆刺激响应的疏水端基通过酯化反应而来，疏水的两亲性官能团含有光刺激响应的偶氮苯基团和氧化还原刺激响应的二茂铁基团。该聚合物在紫外光照射、Fe2(SO4)3氧化，紫外光及Fe2(SO4)3氧化的三种刺激下，聚合物的亲水性依次增加，并且自组装形成的胶束尺寸也依次增大。本发明合成的聚合物可以针对不同的病情，对药物的释放进行精准的调控。

Description

一种双重刺激响应的两亲性聚合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明主要涉及一种双重刺激响应聚合物的合成制备方法，以及在对药物释放速度和释放量的调控的实施方法。
技术背景
两亲性聚合物由于在药物缓释以及基因传输方面具有很大的潜在应用，在近几年来被人们广泛研究和关注。两亲性聚合物在水溶液中能够自组装形成具有疏水内核和亲水外壳的胶束，并且胶束的聚集形貌由聚合物的亲疏水平衡决定。当在聚合物上修饰例如二茂铁、偶氮苯等敏感基团后，当施加外界刺激时，聚合物的亲疏水平衡会发生变化，从而后使得聚合物进行组装和解组装。通过药物和胶束内核的疏水缔合作用，可以在刺激响应聚合物中装载药物，当施加相应的刺激后，通过胶束的解离和自组装，能够使得药物从胶束中释放出来。
相对于单重刺激响应聚合物，多重刺激响应聚合物能够对两个甚至多个刺激进行响应，当施加不同的刺激之后，聚合物的亲疏水性会发生不同程度的变化，从而引起聚合物胶束的多重组装和解组装。当把药物装载在胶束中后，随着胶束亲疏水性的变化，药物的释放程度也会相应变化。例如中国发明专利申请“一种温度和氧化剂双重刺激响应性纳米聚集体制备方法和应用”(CN 105175656A)和“一种pH与葡萄糖双重响应性药物载体及其制备应用”(CN 105902519A)分别公开报道了温度/氧化剂、pH/葡萄糖的双重刺激响应聚合物在药物缓释中的应用。但是大多数报道都是在研究不同的刺激响应方式以及不同响应方式的结合，只是对药物的释放程度进行调控，而考虑到在实际应用中，针对不同的病情，有些时候需要对药物进行快速的释放，在其他情况下，药物需要进行缓慢的释放。因此具有不同响应速度以及可控的药物释放速度的多重刺激响应体系在实际应用中具有更好的适用性，而对于此类具有快慢响应的研究寥寥无几。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双重刺激响应型两亲性聚合物的制备方法及其对药物释放速度和释放量的调控方法。
二茂铁、偶氮苯基团在刺激响应两亲性聚合物体系中有着广泛的应用。偶氮苯基团在光照条件下可以缓慢的发生光异构化，并且其亲水性会发生相对较小的变化。二茂铁可以在氧化剂作用下，发生快速的氧化反应，并且亲水性会有较大的幅度的提高。考虑到他们的不同响应速度和亲水变化程度，如果将这两种刺激响应官能团同时应用在两亲性聚合物中，就可以实现在不同刺激下，体系对刺激具有不同的响应速率以及不同的聚集形貌的变化，从而实现对药物释放速率释放量的精准调控。
本专利公开的聚合物是由亲水的聚乙二醇单甲醚PEG链段和疏水的官能团组成，疏水的官能团中含有光响应的偶氮苯基团和氧化还原响应的二茂铁基团。当在胶束中包裹药物罗丹明6G后，对溶液进行紫外光照射，在偶氮苯的缓慢顺反异构过程中，聚合物的亲水性发生小幅度的变化，从而使得药物能够缓慢而少量的释放。当在包裹有罗丹明6G的胶束水溶液中加入Fe2(SO4)3后，因为二茂铁快速的氧化为二茂铁盐，聚合物的亲水性发生较大的变化，从而药物能够快速并且中量的释放出来。当对包裹有罗丹明6G的胶束水溶液同时施加紫外光照和氧化后，因为偶氮苯基团和二茂铁基团的协同效应，聚合物的亲水性大大增加，使得药物能够大量的释放出来。
本发明两亲性嵌段聚合物FcCnAzoPEG是由亲水的聚乙二醇单甲醚和疏水的含有偶氮苯基团和二茂铁基团的官能团，在脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)通过酯化反应合成而来。本发明双重刺激响应型两亲性聚合物可对药物释放速度和释放量进行调控：当进行紫外光照射时，药物可以被缓慢的少量的释放；当进行氧化时，药物可以快速的中量的进行释放；当同时施加紫外光照和氧化时，药物可以被大量的释放。本发明合成的聚合物可以针对不同的病情，对药物的释放进行精准的调控，具有很好的应用前景。
本发明目的通过如下技术方案实现：
一种双重刺激响应的两亲性聚合物，该聚合物以具有偶氮苯和二茂铁基团的双重可逆刺激响应的为疏水端基，以聚乙二醇单甲醚链段为亲水链段的双重刺激响应型聚合物，其结构通式如下：
式中，n为3-20，m为50-500。更优选地，n＝6-13,m＝100-200。
所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，包括如下步骤：
1)双重刺激响应疏水官能团的合成：将4-羟基偶氮苯甲酸乙酯、无水碳酸钾、溴代烷基二茂铁用二甲基甲酰胺溶解，在氮气保护下，室温搅拌得悬浮液；将反应悬浮液温度维持在60-100℃，反应10-24小时；待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用溶剂丙酮溶解，低温重结晶2-5次，得到带红棕色固体化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸乙酯；然后将该化合物水解；得到二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸；
2)双重刺激响应的两亲性聚合物的合成：将二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸和聚乙二醇单甲醚溶解在无水二氯甲烷中，在催化剂4-二甲氨基吡啶和脱水剂二环己基碳二亚胺存在下进行酯化反应；常温搅拌1-5天，用薄层层析色谱法跟踪反应进程；反应结束后，将溶剂旋干，将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱将产物纯化，得到目标产物双重刺激响应的两亲性聚合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸聚乙二醇单甲醚酯。
为进一步实现本发明目的，优选地，所述4-羟基偶氮苯甲酸乙酯、溴代烷基二茂铁和无水碳酸钾的摩尔比为1:1:10-1:3:10。
优选地，所述重结晶的溶剂为丙酮、乙醇、乙醚和正己烷中的至少一种。
优选地，所述二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:1-1:3。
优选地，所述催化剂4-二甲氨基吡啶、脱水剂二环己基碳二亚胺和二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸的摩尔比为0.01:0.5:1-0.1:0.5:1。
优选地，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-8000g/mol。
所述的双重刺激响应的两亲性聚合物在制备疏水性缓释药物中的应用。
优选地，所述疏水性药物为罗丹明6G、紫杉醇和喜树碱中的一种或者多种。
本发明提供了一种合成末端为羧基的双重刺激响应官能团FcCnAzoCOOH的方法如下：
将一定量的化合物4-羟基偶氮苯甲酸乙酯，无水碳酸钾，化合物溴代烷基二茂铁，用二甲基甲酰胺溶解，在氮气保护下，室温搅拌得悬浮液。将反应悬浮液温度维持在60-100℃，并用薄层层析色谱法跟踪反应进程。待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物低温重结晶2-5次，得到带红棕色固体化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸乙酯。然后将该化合物水解。得到黄色固体目标产物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸(FcCnAzoCOOH)。
本发明还提供了一种合成上述两亲性聚合物FcCnAzoPEG的方法：
将化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸和聚乙二醇单甲醚溶解在无水二氯甲烷中，在催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)存在下进行酯化反应。常温搅拌1-5天，用薄层层析色谱法跟踪反应进程。反应结束后，将溶剂旋干，将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱将产物纯化。
本发明通过在聚合物中引入二茂铁基团和偶氮苯基团，得到了光/氧化还原双重可逆刺激响应的聚合物。
本发明提供了不同刺激下的药物释放的实施方法：(1)光照：将2-10mL包裹有药物的聚合物溶液在紫外光下照射不同的时间，此时胶束会释放出相应数量的药物。然后将释放出药物的溶液转移到截留分子量为1000-5000g/mol的透析袋中，在黑暗条件下测量透析袋外水溶液中药物的紫外吸收强度至强度不再变化时，即为药物释放的量。(2)氧化还原：取2-10mL包裹有药物的聚合物加入一定量的Fe2(SO4)3溶液，搅拌数分钟后转移到截留分子量为1000-5000g/mol的透析袋中，将透析袋置于超纯水中，测量其最终释放的药物的量；(3)光照+氧化还原：取2-10mL包裹有药物的聚合物加入一定量的Fe2(SO4)3溶液，然后用紫外光照射1-20分钟，转移到截留分子量为1000-5000g/mol的透析袋中，将透析袋置于超纯水中，测量其最终释放的药物的量。
本发明的双重刺激响应的两亲性聚合物具有以下特征：聚合物能够使水溶液中形成胶束，在胶束中能够包裹疏水性药物，并且对药物具有很稳定的包裹性能。在紫外光照之后，胶束的亲水性和尺寸会小幅度增大，药物能够缓慢的少量释放；在氧化条件下，胶束的亲水性和尺寸会较大程度的增大，药物能够快速，中等量的释放；同时进行紫外光照和氧化，胶束的亲水性和尺寸会进一步增大，药物能够大量的释放。这对于针对不同病情和病灶，可以精准调控药物的释放量和释放速度，具有很好的应用潜力。
本发明制备的双重刺激响应的两亲性聚合物为淡黄色固体，分子量为5590.6g/L，在水溶液中具有良好的溶解性。
相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明所述的双重刺激响应聚合物的合成过程简单，易操控，能够减少工艺的难度。
(2)本发明所述的双重刺激响应聚合物形成的胶束具有很强药物包裹稳定性，准确调控药物的释放。
(3)本专利所述的双重刺激响应聚合物具有四重结构和自组装形貌变化，赋予了胶束多重性能，能够多层次的控制药物释放的量。
(4)本专利所述的双重刺激响应聚合物的药物缓释不仅能够对药物的缓释量进行调控，还能够对药物缓释的速率进行多重调控，这是现有技术无法实现的。
附图说明
图1是本发明的实施例1中末端为羧基的4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)的1H核磁共振图谱
图2是本发明的实施例1中两亲性聚合物的4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸-聚乙二醇单甲醚脂(FcC11AzoPEG)1H核磁共振图谱。
图3是本发明的实施例1中两亲性嵌段聚合物在不同状态下的临界胶束浓度。图3a是聚合物在初始状态下的表面张力变化曲线以及临界胶束浓度；图3b是聚合物在紫外光照射状态下的表面张力变化曲线以及临界胶束浓度；图3c是聚合物在氧化剂存在下的表面张力变化曲线以及临界胶束浓度；图3d是聚合物在紫外光照和氧化剂同时存在的表面张力变化曲线以及临界胶束浓度。
图4是本发明的实施例1中两亲性嵌段聚合物在不同刺激下透射电子显微镜表征的胶束形貌。图4a是聚合物在初始状态下的胶束形貌；图4b是聚合物在紫外光照射状态下胶束形貌；图4c是聚合物在氧化剂存在下胶束形貌；图4d是聚合物在紫外光照和氧化剂同时存在胶束形貌。
图5是本发明的应用例1包裹有罗丹明6G胶束在不同刺激下药物释放的曲线。
具体实施方法
为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的实施方式不限如此。
实施例1
制备双重刺激响应两亲性聚合物FcC11AzoPEG包括以下步骤：
(1)制备末端为羧基的双重刺激响应官能团FcC11AzoCOOH：在装有磁力搅拌器及冷凝管的250mL三口烧瓶中，加入3.6g(14.3mmol)4-羟基偶氮苯甲酸乙酯，5.93g(43.0mmol)无水碳酸钾，4.6g(17.0mmol)化合物11-溴代正十一烷基二茂铁，再加入精制的DMF 100mL，往反应容器中通入氮气，室温搅拌得悬浮液。将反应悬浮液温度维持在90℃，并用薄层层析色谱法跟踪反应进程，18小时后，反应物4-羟基偶氮苯甲酸乙酯完全反应。待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用丙酮溶解，低温重结晶3次，得到红棕色固体4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸乙酯，然后将该化合物水解得到末端为羧基的4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)。通过1H核磁共振氢谱图对该产物进行表征，表征结果见图1。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)13.15(sbroad，1H，COOH)，8.10(d，2H，Ar-H)，7.90(m，4H，Ar-H)，7.11(d，2H，Ar-H)，4.05(m，9H，H(Cp))，3.99(t，2H，CH2-O-Ar)，2.24(t，2H，Cp-CH2-)，1.72(m，2H，-CH2-CH2-O-Ar)，1.42-1.20(m，19H，-CH2-and-O-CH2-CH3)。δ(ppm)＝4.05处为二茂铁上质子的特征吸收峰；δ(ppm)＝8.10、7.90、7.11为偶氮苯苯环上的质子特征吸收峰；δ(ppm)＝13.15为羧基上质子的特征吸收峰。以上结果表明了得到了目标产物末端为羧基的4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)。
(2)制备两亲性聚合物FcC11AzoPEG的方法：在装有磁力搅拌子的50mL单口烧瓶中，加入0.36g(0.6mmol)的化合物FcC11AzoCOOH、2.5g(0.5mmol)的聚乙二醇单甲醚PEG5000、0.13g(1mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、0.824g(4mmol)的二环己基碳二亚胺(DCC)和20mL无水二氯甲烷，常温搅拌4天，用薄层层析色谱法(TLC)跟踪反应进程，层析液比例为甲醇：二氯甲烷＝1：10。反应结束后，将溶剂旋干。将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱用洗脱剂比例为：甲醇：二氯甲烷＝1：10将产物点析出。将层析液旋干，得到黄色固体目标产物4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸聚乙二醇单甲醚脂。Rf＝0.56(20:1石油醚/乙酸乙酯)。
通过该实施例的合成方法，4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)的产率能够达到92％，两亲性聚合物FcC11AzoPEG的产率能够达到70％，并且具有较好的水溶性。其1H核磁表征见图2。1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)8.19(d,2H,Ar-H),7.92(q,4H,Ar-H),7.03(d,2H,Ar-H),4.51(t,2H,Ar-COO-CH2-),4.23(m,9H,H(Cp)),4.07(t,2H,-CH2-O-Ar),3.87(t,2H,Ar-COO-CH2-CH2-),3.67(m,532H,Ar-COO-CH2-CH2-O-CH2-CH2),3.39(s,3H,-O-CH3),2.23(t,2H,Cp-CH2-),1.50(m,2H,-CH2-CH2-O-Ar),1.45-1.29(m,16H,-CH2)。相对于4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)，δ(ppm)＝13.15羧基上质子的特征吸收峰消失了，并且δ(ppm)＝3.67、3.39出出现聚乙二醇单甲醚的特征吸收峰，表明得到了目标产物。
该实施例合成的两亲性嵌段聚合物，通过表面张力表征了其亲水性在不同状态的变化(图3)，图3中图3A、图3B、图3C、图3D分别为聚合物在初始状态、紫外光照、氧化、紫外光照+氧化的刺激下的临界胶束浓度，相应的临界胶束浓度为0.1、0.14、0.5、0.95g/L，说明聚合物的亲水性依次不断增大。图4是通过透射电子显微镜对聚合物在响应刺激下的聚集形貌进行的表征，图4中图4A、图4B、图4C、图4D分别为聚合物在初始状态、紫外光照、氧化、紫外光照+氧化的刺激下的胶束，其自组装的胶束的尺寸也依次增大。
实施例2
(1)制备末端为羧基的双重刺激响应官能团FcC11AzoCOOH：在装有磁力搅拌器及冷凝管的250mL三口烧瓶中，加入3.6g(14.3mmol)4-羟基偶氮苯甲酸乙酯，5.93g(43.0mmol)无水碳酸钾，3.4g(12.0mmol)化合物11-溴代正十一烷基二茂铁，再加入精制的DMF 100mL，往反应容器中通入氮气，室温搅拌得悬浮液。将反应悬浮液温度维持在90℃，并用薄层层析色谱法跟踪反应进程，24小时后，反应物11-溴代正十一烷基二茂铁完全反应。待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用丙酮溶解，低温重结晶3次，得到红棕色固体4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸乙酯，然后将该化合物水解得到末端为羧基的4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)。
(2)制备两亲性聚合物FcC11AzoPEG的方法：在装有磁力搅拌子的50mL单口烧瓶中，加入0.36g(0.6mmol)的化合物FcC11AzoCOOH、1g(0.5mmol)的聚乙二醇单甲醚PEG2000、0.13g(1mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、0.824g(4mmol)的二环己基碳二亚胺(DCC)和20mL无水二氯甲烷，常温搅拌2天，用薄层层析色谱法跟踪反应进程，层析液比例为甲醇：二氯甲烷＝1：10。反应结束后，将溶剂旋干。将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱用洗脱剂比例为：甲醇：二氯甲烷＝1：10将产物点析出。将层析液旋干，得到黄色固体目标产物。Rf＝0.45(20:1石油醚/乙酸乙酯)。
通过该实例的合成方法，4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)的产率能够达到85％，两亲性聚合物FcC11AzoPEG的产率能够达到48％，由于其聚乙二醇单甲醚的分子量为2000g/mol，相对实施例1稍小，形成的胶束尺寸小20％-30％。
实施例3
(1)制备末端为羧基的双重刺激响应官能团FcC11AzoCOOH：在装有磁力搅拌器及冷凝管的250mL三口烧瓶中，加入3.6g(14.3mmol)4-羟基偶氮苯甲酸乙酯，5.93g(43.0mmol)无水碳酸钾，4.6g(17.0mmol)化合物11-溴代正十一烷基二茂铁，再加入精制的DMF 100mL，往反应容器中通入氮气，室温搅拌得悬浮液。将反应悬浮液温度维持在80℃，并用薄层层析色谱法跟踪反应进程，18小时后，反应物4-羟基偶氮苯甲酸乙酯完全反应。待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用乙醇溶解，低温重结晶2次，得到红棕色固体4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸乙酯，然后将该化合物水解得到末端为羧基的4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)。
(2)制备两亲性聚合物FcC11AzoPEG的方法：在装有磁力搅拌子的50mL单口烧瓶中，加入0.36g(0.6mmol)的化合物FcC11AzoCOOH、2.5g(0.5mmol)的聚乙二醇单甲醚PEG5000、0.13g(1mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、0.824g(4mmol)的二环己基碳二亚胺(DCC)和20mL无水二氯甲烷，常温搅拌2天，用薄层层析色谱法(TLC)跟踪反应进程，层析液比例为甲醇：二氯甲烷＝1：10。反应结束后，将溶剂旋干。将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱用洗脱剂比例为：甲醇：二氯甲烷＝1：10将产物点析出。将层析液旋干，得到黄色固体目标产物4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸聚乙二醇单甲醚脂。Rf＝0.56(20:1石油醚/乙酸乙酯)。
通过该实施例的合成方法，4-(4`-(11-二茂铁基十一烷氧基))偶氮苯甲酸(FcC11AzoCOOH)的产率能够达到85％，两亲性聚合物FcC11AzoPEG的产率能够达到60％，并且具有较好的水溶性。
实施例4
(1)制备末端为羧基的双重刺激响应官能团FcC6AzoCOOH：在装有磁力搅拌器及冷凝管的250mL三口烧瓶中，加入3.6g(14.3mmol)4-羟基偶氮苯甲酸乙酯，5.93g(43.0mmol)无水碳酸钾，3.2g(17.0mmol)化合物6-溴代正己基二茂铁，再加入精制的DMF 100mL，往反应容器中通入氮气，室温搅拌得悬浮液。将反应悬浮液温度维持在90℃，并用薄层层析色谱法跟踪反应进程，18小时后，反应物4-羟基偶氮苯甲酸乙酯完全反应。待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用丙酮溶解，低温重结晶2次，得到红棕色固体4-(4`-(6-二茂铁基正己氧基))偶氮苯甲酸乙酯，然后将该化合物水解得到末端为羧基的4-(4`-(6-二茂铁基正己氧基))偶氮苯甲酸(FcC6AzoCOOH)。
(2)制备两亲性聚合物FcC6AzoPEG的方法：在装有磁力搅拌子的50mL单口烧瓶中，加入0.34g(0.6mmol)的化合物FcC6AzoCOOH、2.5g(0.5mmol)的聚乙二醇单甲醚PEG5000、0.13g(1mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、0.824g(4mmol)的二环己基碳二亚胺(DCC)和20mL无水二氯甲烷，常温搅拌2天，用薄层层析色谱法(TLC)跟踪反应进程，层析液比例为甲醇：二氯甲烷＝1：10。反应结束后，将溶剂旋干。将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱用洗脱剂比例为：甲醇：二氯甲烷＝1：10将产物点析出。将层析液旋干，得到黄色固体目标产物4-(4`-(6-二茂铁基正己氧基))偶氮苯甲酸聚乙二醇单甲醚酯。Rf＝0.67(20:1石油醚/乙酸乙酯)。
通过该实施例的合成方法，4-(4`-(6-二茂铁基正己氧基))偶氮苯甲酸(FcC6AzoCOOH)的产率能够达到90％，两亲性聚合物FcC6AzoPEG的产率能够达到65％，并且具有较好的水溶性。由于疏水链段缩短，疏水性减弱，胶束的尺寸会增大10％-15％。
应用例1：
(1)聚合物胶束对药物的包裹：将5mg的罗丹明6G和100mg的实施例1中FcC11AzoPEG聚合物溶解在1mL的二甲基甲酰胺溶剂中，将该溶剂缓慢滴入到10mL的超纯水中，并且不断搅拌12小时。12小时后，将此溶液转移到截留分子量为2000的透析袋中，将透析袋置于超纯水中透析3天，中间多次换水，至透析袋中不再有罗丹明6G渗透出来，达到包覆的稳定态。最终包裹有药物的胶束浓度为5g/L。
(2)包裹有药物的胶束在不同刺激下的药物缓释：
1)光照：将5份2mL包裹有药物的胶束溶液分别在紫外光下照射1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟，此时包裹有药物的胶束会释放出相应数量的药物。然后分别将释放出药物的溶液转移到截留分子量为2000的透析袋中，在黑暗条件下测量透析袋外水溶液中药物的紫外吸收强度。当水溶液中药物的紫外可见特征吸收峰强度不再变化时，此时的吸收强度即为从胶束中释放出的药物的量；
2)氧化还原：取2mL包裹有药物的胶束溶液中加入0.52倍当量的Fe2(SO4)3溶液，搅拌1分钟后转移到截留分子量为2000的透析袋中，将透析袋置于超纯水中，测量其最终释放的药物的量；
3)光照+氧化还原：取2mL包裹有药物的胶束溶液加入0.52倍当量的Fe2(SO4)3溶液，然后用紫外光照射7分钟，转移到截留分子量为2000的透析袋中，将透析袋置于超纯水中，测量其在四种状态下的最终释放的药物的量。
图5是包裹有药物的胶束在不同刺激下的缓释曲线。A、在该应用例中当不施加任何刺激时，在透析袋中释放10小时后，只有不到5％的药物被释放出来，说明了胶束具有良好的药物装载性能。这是因为疏水性的药物和聚合物疏水的内核之间具有很强的疏水缔合作用，因此大部分的药物可以被包裹在胶束内部。B、当不断增加紫外光照射时间，药物释放的量会不断地增加。在只用紫外光分别照射1分钟、3分钟、5分钟、7分钟后，药物释放的量分别为13.15％、19.7％、23.5％以及23.5％，当光照5分钟之后，药物释放的量不再增加。这是由于偶氮苯基团基团的缓慢顺反异构会导致聚合物的亲水性增加，从而与药物的疏水缔合作用降低。C、在包裹有药物的胶束中只加入Fe2(SO4)33秒钟之后，二茂铁完全氧化之后释放出了75％的药物。这个现象可以归根于二茂铁的氧化，当二茂铁被氧化为二茂铁盐之后，其亲水性能会增大，从而药物和内核的疏水缔合作用降低，药物被释放出来。D、当同时进行紫外光照7分钟和氧化后，有87％的药物被释放出来，这是由于胶束内部的亲水性大大增加的缘故。
从上述结果可以证明，本发明制备的双重刺激响应的两亲性聚合物能够同时对药物释放的速率和释放量进行调控：当进行紫外光照射时，药物可以被缓慢的少量的释放；当进行氧化时，药物可以快速的中量的进行释放；当同时施加紫外光照和氧化时，药物可以被大量的释放。本发明合成的聚合物可以针对不同的病情，对药物的释放速率和释放量进行精准的调控，而传统的药物释放体系只能对药物释放量进行调控，因此本发明的药物缓释体系能够满足更加复杂的环境需求，对于治疗癌症、基因传输具有很好的应用前景。
本发明的双重刺激响应两亲性聚合物可以对疏水性的药物进行包裹并且进行缓释，包括罗丹明6G、紫杉醇、喜树碱等。通过装载这些药物，可以在指定病灶进行精准控制释放。

Claims (9)

1.一种双重刺激响应的两亲性聚合物，其特征在于，该聚合物以具有偶氮苯和二茂铁基团的双重可逆刺激响应的为疏水端基，以聚乙二醇单甲醚链段为亲水链段的双重刺激响应型聚合物，其结构通式如下：
式中，n为3-20，m为50-500。
2.权利要求1所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)双重刺激响应疏水官能团的合成：将4-羟基偶氮苯甲酸乙酯、无水碳酸钾、溴代烷基二茂铁用二甲基甲酰胺溶解，在氮气保护下，室温搅拌得悬浮液；将反应悬浮液温度维持在60-100℃，反应10-24小时；待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用溶剂丙酮溶解，低温重结晶2-5次，得到带红棕色固体化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸乙酯；然后将该化合物水解；得到二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸；
2)双重刺激响应的两亲性聚合物的合成：将二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸和聚乙二醇单甲醚溶解在无水二氯甲烷中，在催化剂4-二甲氨基吡啶和脱水剂二环己基碳二亚胺存在下进行酯化反应；常温搅拌1-5天，用薄层层析色谱法跟踪反应进程；反应结束后，将溶剂旋干，将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱将产物纯化，得到目标产物双重刺激响应的两亲性聚合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸聚乙二醇单甲醚酯。
3.根据权利要求1中所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，所述4-羟基偶氮苯甲酸乙酯、溴代烷基二茂铁和无水碳酸钾的摩尔比为1:1:10-1:3:10。
4.根据权利要求中1中所述的双重刺激响应的封端剂的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为丙酮、乙醇、乙醚和正己烷中的至少一种。
5.根据权利要求中1所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，所述二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:1-1:3。
6.根据权利要求1中所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂4-二甲氨基吡啶、脱水剂二环己基碳二亚胺和二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸的摩尔比为0.01:0.5:1-0.1:0.5:1。
7.根据权利要求1中所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-8000g/mol。
8.权利要求1中所述的双重刺激响应的两亲性聚合物在制备疏水性缓释药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的双重刺激响应的两亲性聚合物在制备疏水性缓释药物中的应用，其特征在于，所述疏水性药物为罗丹明6G、紫杉醇和喜树碱中的一种或者多种。
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