CN108250353B - 一种大量制备多种聚合物单链纳米颗粒的可扩展的通用方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了在相对高的浓度下，利用RAFT聚合反应产生单链纳米颗粒(SCNPS)的改善方法。采用大分子链转移剂实施所述聚合，所述大分子链转移剂为具有两个围绕三硫代碳酸酯基团的翼状嵌段的聚合物。所述翼状嵌段在所述RAFT聚合期间保护新的聚合物链增长，最小化或降低链间接触或交联。实现了在较高浓度下，产生具有较低的多分散指数的SCNPS。
Description
技术领域
本申请涉及聚合物单链纳米颗粒领域，具体而言，涉及一种广泛适用的、可大量制备聚合物单链纳米颗粒的可扩展的通用方法。
背景
聚合物单链纳米颗粒(SCNPS)是各自由单个聚合物链构建的聚合物材料，该单个聚合物链已被折叠以产生紧密的单分子物体。这些分子结构近来已被公认为在催化、生物传感器、纳米反应器、纳米药物及众多其它领域中具有极大的潜力与前景(Gonzalez-Borges et al.(2015)Chem.Soc.Rev.44:6122；Lyon et al.(2015)Polym.Chem.6:181；Schmidt et al.(2011).Nat.Chem.3:234；and Ouchi et al.(2011)Nat.Chem.3:917)。目前，单链纳米颗粒通常是通过设计精巧的结构来实现功能性聚合物的精妙的链内交联来制备的，这也是模拟诸如蛋白和酶的天然生物大分子的折叠的过程(Liu et al.(2015)J.Am.Chem.Soc.137:13096；Sanchez-Sanchez et al.(2014)Chem.Commun.50:1871；Pomposo et al.(2014)ACS Macro Lett.3:767；Perez-Baena et al.(2013)ACS MacroLett.2:775；Mes et al.(2011)Angew.Chem.Int.Ed.50:5085；Zhou et al.(2014)Macromolecules 47:365；and Cheng et al.(2008)Macromolecules 41:8159)。
这些链内交联的策略通常涉及复杂的合成设计以及困难的聚合后修饰(Whitakeret al.(2013)Angew.Chem.Int.Ed.52:956and Romulus and Weck(2013)Macromol.Rapid.Commun.34:1521)。此外，为了避免在链内折叠和交联期间发生链间反应，通常需要在极稀的条件下(通常浓度为约0.01-0.5w/v％)来制备聚合物单链纳米颗粒(Meset al.(2011)；Appel et al.(2012)Angew.Chem.Int.Ed.51:4185；Huerta Martinez etal.(2013)Angew.Chem.Int.Ed.52:2906；and Mavila et al.(2013)Angew.Chem.Int.Ed.52:5767)。在这种稀释条件下制备聚合物单链纳米颗粒导致了其无法大规模地制备，这严重阻碍了聚合物单链纳米颗粒(SCNPS)的大规模的工业化生产与应用。因此，亟需可以广泛适用且容易操作的大量制备聚合物单链纳米颗粒的通用方法(Hanlonet al.(2016)Macromolecules 49:2 and Danilov et al.(2015)Chem.Commun.51:6002)。在解决此需求中，本发明提供了一种可以简单、有效且可广泛应用的制备SCNPS的方法。
简要概述
一方面，本发明提供了一种制备单链纳米颗粒的方法。该方法包括形成包含纳米颗粒单体、交联剂、引发剂、有机溶剂或无机溶剂和大分子链转移剂的反应混合物。大分子链转移剂是具有下式的化合物：
其中，M是链转移剂单体。R1是其中R1-M作为自由基能够引发纳米颗粒单体聚合的部分。下标m和n各自可以是大于20的整数。在反应混合物中大分子链转移剂、纳米颗粒单体和引发剂的组合浓度大于1％重量/体积。该方法还包括将反应混合物加热至适于聚合纳米颗粒单体的温度，由此产生具有下式的单链聚合物：
其中，X是纳米颗粒单体。下标p和q各自可以是大于20的整数。该方法还包括使单链聚合物与交联剂交联，由此制备单链纳米颗粒。单链纳米颗粒的多分散指数小于2。
第二方面，本发明提供了大分子链转移剂，其为式(I)化合物。
第三方面，本发明提供了制备为式(I)化合物的大分子链转移剂的方法。该方法包括形成包含链转移剂单体、引发剂、有机溶剂和RAFT剂的反应混合物。RAFT剂是具有下式的化合物：
其中R1是作为自由基能够引发链转移剂单体聚合的部分。该方法还包括将反应混合物加热至适于聚合链转移剂单体的温度，由此制备大分子链转移剂。
附图简述
图1展示了PDMA大分子链转移剂、具有使用MBA进行的链内交联的不可解开的SCNPS、具有使用CBA进行的链内交联的可解开的SCNPS以及可解开的SCNPS的未折叠聚合物线团的合成方案。
图2是使用不同的M:C比率，通过RAFT聚合制备的PDMA macro CTA聚合物的GPC表征曲线(GPC traces)的图。
图3是使用M:C比率为200:1制备的图2的PDMA macro CTA的1HNMR谱的图。
图4是使用PDMA50macro CTA和NIPAM单体，并且使用或未使用MBA交联剂制备的PDMA100macro CTA和SCNPS的GPC表征曲线的图，各自通过在6％w/v的固体含量下实施的RAFT聚合反应来制备。
图5是使用PDMA100macro CTA、NIPAM单体和MBA交联剂通过RAFT聚合反应制备的SCNPS的GPC表征曲线的图，该RAFT聚合反应各自在不同的固体含量下实施。
图6是使用PDMA50macro CTA、DMA单体和CBA交联剂，并且使用或未使用TCEP还原剂或过量的碘来观察SCNPS的分子量变化的GPC表征曲线的图。
图7是使用PDMA100macro CTA、DMA单体和CBA交联剂，并且使用或未使用TCEP以不同的M:C比率制备的SCNPS的GPC表征曲线的图。
图8是使用PDMA100macro CTA、DMA单体和CBA交联剂通过RAFT聚合反应制备的SCNPS的GPC表征曲线的图，该RAFT聚合反应各自在不同的固体含量下实施。
图9是使用PDMA100macro CTA、DMA单体和CBA交联剂制备SCNPS，在TCEP作用下的DLS表征曲线的图。
图10展示了涉及SCNPS样品P17的AFM表征。(a)穿过四种颗粒(A、B、C、D)画两条分析线，在二氧化硅上的P17的干燥溶液的高度传感器图片，(b)同一样品的同相检测器图片，(c)样品的3D图像，(d,e)四种颗粒(A、B、C、D)的Nanoscope analysis。A的直径为8.2nm，B的直径为9.0nm，C的直径为7.6nm，D的直径为9.1nm。
发明详述
定义
“纳米颗粒”指具有纳米级尺寸的任何固体颗粒。例如，纳米颗粒的直径可以小于1微米(1000纳米)，或小于约100纳米。
“单链纳米颗粒”(SCNPS)是指由单个聚合物链构建的聚合物材料，该单个聚合物链然后已被折叠和收缩以产生紧密的单分子物体。所述折叠和收缩可包括在单个聚合物链的一个或多个区域内的链内交联。
“形成反应混合物”是指使至少两种不同的物质接触使得它们混合并可以反应，修饰起始反应物之一或形成第三个不同的物质、产物的过程。然而，应理解，所得的反应产物可以直接由所加入的反应剂之间的反应产生，或由来自于一种或多种所加入的反应剂的可以在反应混合物中产生的中间体产生。
“大分子”是指具有高的相对分子质量的分子，其结构包含多个重复的诸如单体和/或低聚体的衍生自具有低的相对分子质量的分子的单元。
“聚合物”是指由多个彼此共价连接的重复结构单元(单体)组成的有机物质。
“共聚物”是指衍生自两种或更多种单体物质的聚合物，其与其中仅使用一种单体的均聚物不同。例如，给定单体物质A和B，交替共聚物可具有-A-B-A-B-A-B-A-B-A-B-的形式。作为另一个实例，给定单体物质A和B，无规共聚物可具有-A-A-B-A-B-B-A-B-A-A-A-B-B-B-B-A-的形式。作为又一实例，给定单体物质A和B，嵌段共聚物可具有-(A-A-A)-(B-B-B)-(A-A-A)-(B-B-B)-(A-A-A)-的形式。
“RAFT聚合”是指可逆加成-断裂链转移聚合，一种通过使用经由可逆加成-断裂链转移反应的链转移剂，进行自由基聚合的嵌段共聚物合成方法。
“链转移剂”或“RAFT剂”是指可对增长的聚合物末端起作用以终止聚合物增长且同时产生新的聚合-引发自由基的用于控制自由基聚合的试剂。该试剂能够使聚合物具有受控的分子量和受控的分子量分布(较低分子量和较窄的分子量分布)，并还具有受控的聚合物末端结构等等。
“引发剂”是指可以在温和条件下产生自由基物质并促进自由基反应(例如聚合物合成的自由基反应)的物质。引发剂通常为具有键解离能小的弱键的化合物。
“交联”是指具有许多互连的状态。产生交联的互连的化学官能剂被称为“交联剂”。交联剂通常是双官能化合物，其与在一位置的一个反应性官能团和在另一位置的一个反应性官能团反应，从而使两个位置彼此连接。
“有机溶剂”是指能够溶解水溶性有机化合物和非水溶性有机化合物之一或两者的可与水混溶或不可与水混溶的溶剂。
“重均分子量(Mw)”是指取决于聚合物分子按照其尺寸大小的贡献的分子量量度。
“数均分子量(Mn)”是指通过将样品中所有聚合物分子的总重量除以样品中聚合物分子的总数目来计算的分子量量度。
“多分散指数(PDI)”是指在给定的聚合物样品中分子质量分布的量度。通过将重均分子量(Mw)除以数均分子量(Mn)来计算多分散指数。概要
本申请提供了一种可以大量制备多种聚合物单链纳米颗粒的方法。这种方法具有适用范围广，操作容易，可大量制备等优点，可用于工业化大规模地制备功能化的聚合物单链纳米颗粒。本申请提供了当使用不需要稀释条件的可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合反应制备单链纳米颗粒(SCNPS)时，制备具有较低的多分散指数的单链纳米颗粒(SCNPS)的方法和化合物。目前的制备SCNPS的方法使用稀释条件进行以使得链间交联事件的发生最小化，所述链间交联事件可以干扰SCNPS结构和功能，并且可以导致SCNPS总体具有较高的多分散指数。本发明提供了新的制备SCNPS方法，其中RAFT聚合反应的链转移剂或RAFT剂是大分子链转移剂。大分子链转移剂是特定类别的RAFT剂，其具有通常对称的嵌段共聚物结构，在三硫代碳酸酯基团的任一侧具有线性的“翼状”嵌段。在后续的通过RAFT聚合形成新的中心聚合物嵌段期间，翼状嵌段充当这些扩增的中间嵌段的外部保护结构，其最小化或防止链间接触。通过这种方式，防止可通过期望的链内交联用于向SCNPS提供结构的交联剂参与不期望的链间交联事件。
大分子链转移剂
本发明提供了多种大分子链转移剂。大分子链转移剂通常是对称的，具有相同的端基和围绕中心的三硫代碳酸酯基团的两个聚合物基团。所述聚合物基团可以起到“翼”或“翼状嵌段”的作用，充当在RAFT聚合中保护并隔离内部嵌段聚合物链增长的外部结构。所述两个聚合物基团可以各自独立地包括多种类型的单体，或单一的单体类型。所述两个聚合物基团可以各自为嵌段聚合物，其中各个嵌段聚合物具有单一的单体类型。所述两个聚合物基团可以具有基本上相同的链长度，其中“基本上”是指在彼此的20％、18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％,、4％、2％或1％之内的值。
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的大分子链转移剂，其为硫酯类化合物：
其中R1是作为自由基能够引发聚合反应的部分；M是链转移剂单体；下标m和n可以独立地为大于20的整数；n的值可以在m的值的20％、18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％、4％、2％或1％之内。在一些实施方案中，n在比m小20％至比m大20％的范围内。
式(I)的R1可以是已知适用于RAFT聚合反应的任何R基团。通常，RAFT剂R基团根据其稳定聚合的链增长步骤中的自由基和再次引发聚合的能力来选择。一些适合的RAFT剂R基团描述于Moad等人(2008)Accounts Chem.Res.41:1133。本领域技术人员能够基于适用于传统的RAFT聚合方法的RAFT剂来选择适用于特定的单体或特定的多个单体的合适的R基团。例如，R1可以是：
在一些实施方案中，R1是二甲基乙酸，并且大分子链转移剂具有以下结构：
式(I)的M可以是能够在RAFT聚合反应中被R基团聚合的任何单体。通常，M选择为具有烯键式不饱和键。单体M可以是小分子单体或大分子单体。M可以是，例如，二甲基丙烯酰胺(DMA)、苯乙烯、乙烯基吡啶、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸、丙烯酰胺(AM)、丙烯腈(AN)、乙酸乙烯酯(VAc)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、N-乙烯基咔唑(NVC)、乙烯基聚(氧乙烯)等。在一些实施方案中，M是DMA，并且大分子链转移剂的翼状嵌段是聚二甲基丙烯酰胺(PDMA)嵌段。在一些实施方案中，R1是二甲基乙酸，M是DMA，并且大分子链转移剂具有以下结构：
产生大分子链转移剂的方法
还提供了产生具有式(I)结构的大分子链转移剂的多种方法。所述方法包括形成含有链转移剂单体M、引发剂、有机溶剂和RAFT剂的反应混合物。RAFT剂是具有以下结构的化合物：
其中R1是作为自由基产生基团能够引发链转移剂单体M聚合的部分。用这种方式，R1是RAFT剂的离去基团，其中所述离去基团产生自由基并引发聚合。所述方法还包括将反应混合物加热至适于聚合链转移剂单体的温度，由此制备式(I)的大分子链转移剂。
式(III)的R1可以是已知适用于链转移剂单体的RAFT聚合的任何R基团。例如，R1可以是：
在一些实施方案中，R1是二甲基乙酸，并且RAFT剂具有以下结构：
所述方法的反应混合物中的链转移剂单体与RAFT剂的摩尔比可以是10:1至10,000:1。所述单体与RAFT剂的摩尔比可以是10:1至600:1、20:1至1000:1、40:1至3000:1、80:1至5000:1或200:1至10,000:1。所述单体与RAFT剂的摩尔比可以是20:1至300:1、30:1至500:1、50:1至800:1、80:1至1000:1或100:1至1000:1。在一些实施方案中，反应混合物中的链转移剂单体与RAFT剂的摩尔比是20:1至2000:1。
所述方法的引发剂可以是能够通过产生并转移一种或多种自由基至单体单元来开始聚合过程的任何化合物。例如，引发剂可以是热分解引发剂、光引发剂、氧化还原引发剂、过硫酸盐、辐射引发剂、电化学引发剂、等离子体引发剂、声波引发剂或三元引发剂。引发剂可以是，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)、2,2’-偶氮双(2-脒基丙烷)盐酸盐(V50)、2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)等。在一些实施方案中，引发剂是AIBN。
所述方法的有机溶剂根据其有效溶解所述RAFT剂和/或所述链转移剂单体的能力来选择。有机溶剂可以包括醇，例如，乙醇、甲醇、癸醇、叔丁醇、环己醇、丁二醇或它们的衍生物。有机溶剂可以包括醚，例如，二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)或它们的衍生物。有机溶剂可以包括酮，例如，丙酮或其衍生物。有机溶剂可以包括腈，例如，乙腈或其衍生物。有机溶剂可以包括烷烃，例如，己烷或其衍生物。有机溶剂可以包括苯衍生物，例如，甲苯、氯苯、或它们的衍生物。有机溶剂可以包括甲酰胺衍生物，例如，二甲基甲酰胺(DMF)。有机溶剂可以包括两种或更多种溶剂的组合，或一种或多种溶剂与水的组合。在一些实施方案中，有机溶剂包括二氧六环。在一些实施方案中，二氧六环是1,4-二氧六环。
加热反应混合物达到聚合链转移剂单体的温度可以是20℃至60℃、30℃至70℃、40℃至80℃、50℃至90℃或60℃至100℃。加热反应混合物达到聚合链转移剂单体的温度可以是45℃至75℃、55℃至80℃、60℃至90℃、65℃至95℃或70℃至100℃。加热反应混合物以达到的温度可以大于100℃。在一些实施方案中，未加热反应混合物。在一些实施方案中，将反应混合物冷却。
产生单链纳米颗粒的方法
本申请还提供了制备单链纳米颗粒(SCNPS)的多种方法。如较低的多分散指数所证实的那样，SCNPS具有低程度的链间交联，即使在不与通常所使用的同样稀释的聚合和交联条件下进行制备也亦然。因为使用了所提供的大分子链转移剂，所述方法可以允许这种相对低的多分散指数与相对高的聚合反应固体含量的组合。如上文所讨论的，所述大分子链转移剂的特征在于围绕三硫代碳酸酯基团的一对共聚物嵌段，该三硫代碳酸酯基团充当新聚合物链增长的位点。随着这些新聚合物嵌段扩增，翼状嵌段用于隔离新聚合物嵌段，并且减少它们与在其他大分子链转移剂中的相似扩增的聚合物嵌段接触，即使在未稀释的条件下也亦然。这种减少的接触可以在随后的用于形成SCNPS的链内交联步骤过程中导致减少的链间交联。因此，与具有相似浓度水平的RAFT聚合方法中通常可观察到的多分散指数相比，SCNPS将具有更低的多分散指数。
在一些实施方案中，本发明提供了制备SCNPS的方法。所述方法包括形成包含纳米颗粒单体、交联剂、引发剂、有机溶剂或无机溶剂和具有下式的大分子链转移剂的反应混合物：
M是链转移剂单体。式(I)的R1是其中R1-M作为自由基能够引发纳米颗粒单体聚合的部分。下标m和n各自可以是大于20的整数。在所述反应混合物中大分子链转移剂、纳米颗粒单体和引发剂的组合浓度可以大于1％重量/体积。所述方法还包括将所述反应混合物加热至适于聚合纳米颗粒单体的温度，由此产生具有下式的单链聚合物：
其中X是纳米颗粒单体；下标p和q各自可以是大于20的整数。所述方法还包括使用交联剂使单链聚合物交联，由此制备SCNPS，其中SCNPS的多分散指数小于2。
式(II)的纳米颗粒单体X可以是能够在RAFT聚合反应中被大分子链转移剂聚合的任何单体。纳米颗粒单体X可以与链转移剂单体M相同或不同。通常，X选择为具有烯键式不饱和键。X可以是，例如，N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、DMA、苯乙烯、乙烯基吡啶、MA、丙烯酸、AM、AN、VAc、NVP、NVC、乙烯基聚(氧乙烯)等。在一些实施方案中，X是DMA，并且SCNPS的中心嵌段是PDMA嵌段。在一些实施方案中，X是NIPAM，并且SCNPS的中心嵌段是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)。
反应混合物的交联剂可以是可以与两种或更多种纳米颗粒单体反应、由此使单体彼此连接的任何多官能化合物。通过这种方式，交联剂可以起到使单链聚合物的中心聚合物嵌段的纳米颗粒单体折叠并紧密的作用，由此形成SCNPS。交联剂可以是可断裂的化学交联剂，例如，N,N’-胱胺双(丙烯酰胺)(CBA)。交联剂可以是不可断裂的化学交联剂，例如，N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBA)。交联剂可以是氢键交联剂，例如脲基-嘧啶酮(UPy)。交联剂可以是物理交联剂，例如十二烷。交联剂可以是主体-客体交联剂，例如环糊精-金刚烷配合物。交联剂可以是电交联剂，例如羧基-氨基交联剂。
所述方法的引发剂可以是能够通过产生并转移一种或多种自由基至纳米颗粒单体单元来开始聚合过程的任何化合物。例如，引发剂可以是热分解引发剂、光引发剂、氧化还原引发剂、过硫酸盐、辐射引发剂、电化学引发剂、等离子体引发剂、声波引发剂或三元引发剂。在一些实施方案中，引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
所述方法的有机溶剂根据其有效溶解大分子链转移剂和/或纳米颗粒单体的能力来选择。有机溶剂可以包括醇，例如，乙醇、甲醇、癸醇、叔丁醇、环己醇、丁二醇或它们的衍生物。有机溶剂可以包括醚，例如，二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)或它们的衍生物。有机溶剂可以包括酮，例如，丙酮或其衍生物。有机溶剂可以包括腈，例如，乙腈或其衍生物。有机溶剂可以包括烷烃，例如，己烷或其衍生物。有机溶剂可以包括苯衍生物，例如，甲苯、氯苯或它们的衍生物。有机溶剂可以包括甲酰胺衍生物，例如，二甲基甲酰胺(DMF)。有机溶剂可以包括两种或更多种溶剂的组合，或一种或多种溶剂与水的组合。在一些实施方案中，有机溶剂包括二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、苯和甲苯中的一种或几种。在一些实施方案中，二氧六环是1,4-二氧六环。
式(I)的R1可以是已知适于在RAFT聚合反应中引发纳米颗粒单体聚合的任何R基团。本领域技术人员能够基于适用于传统的RAFT聚合方法的RAFT剂来选择用于特定的纳米颗粒单体的合适的R基团。例如，R1可以是：
在一些实施方案中，R1是二甲基乙酸，并且大分子链转移剂具有以下结构：
式(I)的M可以是能够在RAFT聚合反应中被R基团聚合的任何单体。通常，M被选择为具有烯键式不饱和键。在一些实施方案中，M是二甲基丙烯酰胺(DMA)，并且大分子链转移剂的翼状嵌段是聚二甲基丙烯酰胺(PDMA)嵌段。在一些实施方案中，R1是二甲基乙酸，M是DMA，并且大分子链转移剂具有以下结构：
所述方法的反应混合物中大分子链转移剂、纳米颗粒单体和引发剂的组合浓度远远地超过了通常用于产生具有低的多分散指数的SCNPS的组合浓度。组合浓度可以大于1％、大于2％、大于3％、大于4％、大于5％、大于6％、大于7％、大于8％、大于9％、大于10％或大于15％重量/体积。在一些实施方案中，反应混合物中的大分子链转移剂、纳米颗粒单体和引发剂的组合浓度大于5％重量/体积。
反应混合物中交联剂与纳米颗粒单体的摩尔浓度比可以是1:3至1:300。交联剂与纳米颗粒单体的摩尔比可以是1:3至1:50、1:5至1:75、1:10至1:120、1:10至1:190或1:20至1:300。交联剂与纳米颗粒单体的摩尔比可以是1:10至1:40、1:15至1:50、1:20至1:80或1:25至1:100。在一些实施方案中，反应中交联剂与纳米颗粒单体的摩尔浓度比是1:10至1:100。
加热反应混合物达到聚合纳米颗粒单体的温度可以是20℃至60℃、30℃至70℃、40℃至80℃、50℃至90℃或60℃至100℃。加热反应混合物达到聚合纳米颗粒单体的温度可以是45℃至75℃、55℃至80℃、60℃至90℃、65℃至95℃或70℃至100℃。加热反应混合物以达到的温度可以大于100℃。在一些实施方案中，未加热反应混合物。在一些实施方案中，将反应混合物冷却。
式(II)的单链聚合物化合物可以具有基本上对称的结构，其中下标p和q基本相似。q的值可以在p的值的20％、18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％、4％、2％或1％之内。在一些实施方案中，q在比p小2％至比p大2％的范围内。在一些实施方案中，q在比p小20％至比p大20％的范围内。
使用所提供的方法制备的SCNPS的多分散指数可以是1至2。多分散指数可以是1至1.9、1至1.8、1至1.7、1至1.6、1至1.5、1至1.4、1至1.3、1至1.2或1至1.1。在一些实施方案中，SCNPS的多分散指数小于1.5。
本申请的制备方法包括以下步骤：
(1)将构成纳米颗粒结构的单体、聚合引发剂、溶剂与链转移剂混合，并在氮气保护下升温进行活性聚合，得到大分子链转移剂。所述单体为带有烯式双键且具有聚合活性的化合物。所述聚合引发剂为可被分解以产生自由基的化合物。聚合过程中所用的引发剂的量为链转移剂的三分之一至五十分之一。聚合过程中所用链转移剂的量为加入单体的三分之一至一万分之一。所述溶剂为有机溶剂、水或者二者的混合溶剂。溶剂的加入量为反应物质量的2至100倍。反应温度为使引发剂分解以产生自由基的最适合温度，通常为20℃至150℃。
本申请的制备方法还包括(2)将得到大分子链转移剂、构成纳米颗粒结构的中间部分的单体、交联剂、聚合引发剂、溶剂与链转移剂混合，并进行活性聚合，得到聚合物单链纳米颗粒。所述单体为带有烯式双键且具有聚合活性的化合物。所述聚合引发剂为可被分解以产生自由基的化合物。聚合过程中所用的引发剂的量为链转移剂的三分之一至五十分之一。所述溶剂为有机溶剂、水或者二者的混合溶剂。溶剂的加入量为反应物质量的17至100倍。所述的反应温度为使引发剂分解以产生自由基的最适合温度，通常为20℃至150℃。所述交联剂为带有两个或多个双键且具有聚合活性的化合物。
本申请的制备方法至少具有以下有益效果之一：
(1)本申请采用的活性聚合方法具有分子量可控的优点；
(2)本申请的聚合方法广泛适用于多种单体与交联剂，为简单的制备功能化聚合物单链纳米颗粒提供了一种可行的方法；以及
(3)本申请的制备方法可以在较高浓度下进行，制备效率高，操作简单，成本低廉，有极高的工业化前景；
实施例
为了进一步了解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行更详细地描述，但这些实施例只是为了示例性说明本发明的特征和优点，而不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易理解可改变或修改多个非关键性参数以产生基本上相同的结果。
实施例1.BDACT链转移剂的合成
将二硫化碳(27.4g,0.36mol)、氯仿(107.5g,0.9mol)、丙酮(52.3g,0.9mol)和四丁基硫酸氢铵(2.41g,7.1mmol)在用冰冷却的250mL烧瓶中混合。然后将氢氧化钠(50％)(201.6g,2.52mol)滴加至混合物内，历时90分钟。将反应搅拌过夜。将混合物倾入900mL水中以溶解固体。然后，添加120mL浓HCl(37％)以使水层酸化。将混合物搅拌并过滤，将所得的固体用水彻底冲洗。可以将所得的S,S’-双(R,R’-二甲基乙酸)三硫代碳酸酯(BDACT)链转移剂用丙酮和己烷进一步纯化，以得到黄色结晶固体，收率为75％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm),12.93(s,2H),1.59(s,12H).13CNMR(400MHz,DMSO-d6):δ220.50,176.25,57.23,25.72。
实施例2.PDMA大分子链转移剂的制备
使用RAFT聚合条件，合成不同分子量的PDMA聚合物链(图1)。简而言之，将五份不同量的二甲基丙烯酰胺(DMA,0.99g 100当量、1.98g 200当量、2.97g 300当量、4.95g 500当量)各自与偶氮二异丁腈(AIBN,1.6mg 0.1当量)和实施例1的BDACT链转移剂(CTA)(28.2mg 1当量)一起溶解在5ml的1,4-二氧六环中。将溶液进行三次的冻冷-抽吸-融解循环，然后浸入70℃的预热油浴中，持续2小时。在聚合后，通过浸入液氮中淬灭反应。用过量的乙醚沉淀各溶液中的聚合物，然后通过以6000rpm离心5分钟来收集聚合物。所得的大分子链转移剂分别被称为PDMA100macro CTA、PDMA200macro CTA、PDMA300macro CTA和PDMA500macro CTA。
。将PDMA macro CTA化合物的样品(5mg)各自溶于2mL二甲基甲酰胺(DMF)中。从各样品溶液中取100μL过滤，并且注入水凝胶渗透色谱(GPC)系统中以测量其分子量。图2所示的GPC结果确认，对于在聚合反应中使用的各单体：CTA(M:C)比率所观察到的不同产物洗脱时间，通过RAFT聚合成功地控制了聚合物结构。此外，对于这些PDMA聚合物中的每一种，确定了约1.22至1.32的低的多分散性指数(PDI)。图3所示的质子核磁共振(1HNMR)光谱也确认了成功制备PDMA macro CTA聚合物，因为聚合物末端的化学结构被2.93ppm处的峰(归属于氮原子上的甲基)和1.23ppm处的多重峰(归属于羧基附近的甲基)所证实。总之，这些结果证实成功制备了在中心的三硫代碳酸酯基团的两侧上具有PDMA翼状嵌段的大分子CTA(macro CTA)。
实施例3.制备不可解开的SCNPS
如实施例2制备PDMA50macro CTA，M:C比率为50:1。然后，将该macro CTA与N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM，单体)、N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA，交联剂)和AIBN(引发剂)一起溶于1,4-二氧六环中，以合成具有包含不可裂解的交联的中心折叠嵌段的SCNPS。以1:30的摩尔比添加共价的MBA交联剂和NIPAM单体。还在不存在MBA交联剂的情况下进行对照反应。将混合物的总固体含量控制在60mg/mL(6％w/v)。在70℃下反应2小时后，将产物通过浸入液氮中来淬灭，用乙醚沉淀，通过以6000rpm离心5分钟来收集，并在真空下干燥。
以MBA作为交联剂或不含MBA时合成的两种产物的GPC曲线显示出窄的分子量分布，如低的PDI值所证明(图4)。此外，用交联剂制备的产物的GPC曲线表现出与不含MBA交联剂时制备的产物相似的洗脱时间。此外，观察到在主峰的左侧没有肩峰，由此表明不存在多链物质。这表明含有翼状嵌段的macro CTA在单链聚合物产物的合成期间有效地使链间交联最小化，由此以高浓度产生SCNPS。
与使用交联剂以6％固体含量获得的这些结果相比，在明显更高的固体含量(30％,w/v)时的反应产生大的PDI值和具有明显肩峰的宽的GPC峰(图5)。该结果表明在这种极高的固体含量时发生明显的链间交联。图5中的数据表明，macro CTA能够在存在交联剂时有效地阻止链间交联，并且促进具有链内交联的第二嵌段的产生，由此在相对高的固体浓度(高至约10％w/v)时产生SCNPS。该固体含量比其它当前研究中报道的固体含量明显更高。(Gonzalez-Burgos等人(2015)；Liu等人(2015)；Roy和Lutz(2014)J.Am.Chem.Soc.136:12888；Hansell等人(2014)Nanoscale 6:4102；Frank等人(2014)Macromolecular Rapid Commun.35:249；Artar等人(2014)J.Polym.Sci.Part A:Poly.Chem.52:12；Appel等人(2012)Chem.Sci.3:2278；以及Hosono等人(2013)J.Am.Chem.Soc.135:501)。
实施例4.合成CBA可裂解交联剂
将盐酸半胱胺(11.6g,50mmol)溶解于三颈烧瓶中的50mL水中，并且冷却至0℃。然后，在0℃下在30分钟内同时向混合物内添加丙烯酰氯(9.30g,100mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液和NaOH水溶液(1.0M,100mL)。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后用去离子水洗涤反应混合物三次，并且经由过滤收集白色粉末。可以将N,N’-胱胺双(丙烯酰胺)(CBA)产物从乙酸乙酯中重结晶。收率62％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm),8.32(s,2H),6.25(q,2H),6.10(d,2H),5.59(d,2H),3.35(t,4H),2.69(t,4H)。
实施例5.用包含可裂解交联的中心折叠嵌段制备可解开的SCNPS
为了进一步确认这种在高浓度下制备SCNPS的新方法的功效，用可裂解的交联剂(含有可被还原剂断裂的二硫键的N,N′-胱胺双丙烯酰胺(CBA))代替共价的交联剂(MBA)。以这种方式获得的SCNPS含有通过可裂解的二硫键交联的中心折叠嵌段，GPC曲线的移动可以对应于这些二硫键的断裂和重建。因此，诸如这些的结果可以提供由链内交联引起的聚合物链的解开和折叠的直接证据。
如实施例3制备可解开的SCNPS，并且将PDMA macro CTA、N,N-二甲基丙烯酰胺(第二嵌段单体)、CBA(交联剂)和AIBN(引发剂)在70℃下溶于二氧六环中，持续2小时，以合成SCNPS。随后的GPC分析显示，所制备的SCNPS产物在洗脱时间上表现出显著下降，并且具有与原始的PDMA macro CTA相似的PDI(图6)。这进一步证实了翼状macro CTA避免链间交联的功效。明显地，用还原剂(1mM TCEP于1.5mL产物溶液中)处理使得二硫键断裂，导致所获得的产物的GPC洗脱时间增加和表观分子量估计下降17％。这表明产物的第二嵌段中链内交联的断裂导致产物的流体力学体积下降。这与常规观察相矛盾，所述常规观察为直链前体通常具有比其相应的收缩态的SCNPS短的洗脱时间和大的尺寸。(Lyon et al.(2015)；Altintas等人(2013)Macromolecules 46:8092；Beck等人(2009)Macromolecules 42:5629；Foster等人(2009)J.Am.Chem.Soc.131:6964；Chao等人(2013)Chem.Commun.49:4178；以及Frank等人(2015)Appl.Petrochem.Res.5:9)。当将过量的碘添加至经TCEP处理的溶液中以重建二硫键作为链内交联时，被氧化的产物的GPC峰再次移动至洗脱时间与原始产物的洗脱时间相似。总之，这些发现强烈地证实了通过所提供的方法成功合成了SCNPS。
还通过将交联剂(CBA)与第二嵌段单体(DMA)的摩尔比设定为1:30、1:60和1:100来研究SCNPS的第二嵌段中的链内交联密度的影响。在用还原剂处理时，交联密度为1:30的所制备的SCNPS在表观分子量上表现出最大的变化(17％)，而1:100的组表现出最小的变化(2％)(图7)。这与预期相一致：较高的交联密度会对聚合物折叠具有较大的影响。还评估了本申请的方法在高浓度时制备可解开的SCNPS的功效。如图8中所示，在6％和10％固体含量时产生的SCNPS表现出窄的GPC峰和低的PDI，但是在15％固体含量时获得的产物表现出宽的GPC峰。这表明本申请的方法能够在浓度高达10％重量/体积时有效制备SCNPS。
实施例6.可解开的SCNPS和相应的未折叠链的DLS表征
使用动态光散射(DLS)进一步确认折叠的SCNPS的形成并测量纳米颗粒的流体力学半径(RH)(Altintas等人(2013)；Stals等人(2013)Polym.Chem.4:2584；Wong和Qiao(2015)Macromolecules 48:1371；以及Xie等人(2015)Chem.Commun.51:1842)。制备10mL的含有200mgSCNPS产物的DMF溶液。向一半的该溶液中添加2mM TCEP以产生相应的线性样品。将各样品通过尼龙过滤器(0.2μm)以减少尘粒和空气污染物，然后使用配备有多-τ数字时间相关器(ALV5000)和作为光源的圆柱形22-mW UNIPHASE He-Ne激光(λ0＝632.8nm)的商业激光散射(LLS)光谱仪(ALV/DLS/SLS-5022F)进行测量。
如图9所示，与相应的折叠的纳米颗粒相比，通过还原处理获得的线性单链嵌段共聚物显示出流体力学半径略微下降，与GPC数据一致。因为流体力学半径由溶剂化的聚合物链的扩散特性计算，破坏二硫键交联剂可能通过释放在折叠的SCNPS中包封的溶剂而降低聚合物链的溶剂化效应，由此促进聚合物链更加快速扩散。根据Stokes-Einstein方程，聚合物链的更加快速扩散产生更小的表观流体力学尺寸。此外，流体力学半径的这种微小变化表明在所获得的产物中不存在链间交联或聚集，还确认在这种高浓度下成功地合成了SCNPS。
实施例7.可解开的SCNPS和相应的未折叠链的AMF分析
原子力显微技术(AFM)是用于研究固体状态的纳米颗粒的另一广泛使用的技术(Berda等人(2010)Macromolecules 43:1430；Perez-Baena等人(2010)J.Mater.Chem.20:6916；Ormategui等人(2012)Soft Matters 8:734；Jiang等人(2011)Polymer 52:3597；以及Foster等人(2011)J.Polym.Sci.Part A:Polym.Chem.49:118)。将SCNPS产物在CH2Cl2中的稀释溶液(10-4mg/mL)沉积至新鲜切割的二氧化硅晶片上。然后将这些样品在室温下干燥以用于在配备有J扫描器的Bruker Multimode VIII扫描探针显微镜(SPM)上测量。在具有NSC11针尖(弹簧常数48N/m,Bruker)的Bruker峰值力轻敲模式中进行实验。
如图10所示，俯视的AFM图表明沉积在二氧化硅上的SCNPS表现出约30nm的平均直径，并且表明通过高度传感器估计的其平均高度为约8nm至11nm。由于AFM针尖尺寸引起的展宽效应，AFM观察可能高估了纳米颗粒的增加的宽度。因此，颗粒大小通常报告为颗粒的高度(Foster等人(2009)；Berda等人(2010)；Foster等人(2011)；以及Wang等人(2016)Chem.Commun.52:3516)。AFM测量值(DH)接近于通过DLS获得的流体力学半径(RH)的两倍，由此进一步确认成功制备了SCNPS。
尽管出于清楚理解的目的已经通过例示和实施例相当详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员会理解，可以在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本申请所引用的所有专利、专利申请和包括GenBank登录号在内的其它出版物通过引用整体并入用于所有目的。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，本申请将占主导地位。
Claims (8)
1.一种制备单链纳米颗粒的方法，包括：
形成包含纳米颗粒单体、交联剂、引发剂、有机溶剂或无机溶剂和大分子链转移剂的反应混合物，其中所述大分子链转移剂为具有下式的化合物，
其中，M是链转移剂单体；R1是其中R1-M作为自由基能够引发纳米颗粒单体聚合的部分；下标m和n各自独立地为大于20的整数，所述大分子链转移剂具有对称的嵌段共聚物结构，在三硫代碳酸酯基团的任一侧具有线性的翼状嵌段，在后续的通过RAFT聚合形成新的中心聚合物嵌段期间，翼状嵌段充当这些扩展的中间嵌段的外部保护结构，其最小化或防止链间接触，以在形成单链纳米颗粒的链内交联步骤过程中减少链间交联；和所述反应混合物中所述大分子链转移剂、所述纳米颗粒单体和所述引发剂的组合浓度大于1％重量/体积，所述反应混合物中所述交联剂与所述纳米颗粒单体的摩尔比为1∶10至1∶100；以及
将所述反应混合物加热到适于使所述纳米颗粒单体聚合的温度，由此产生具有下式的单链聚合物：
其中，X是所述纳米颗粒单体；下标p和q各自独立地为大于20的整数；以及
使所述单链聚合物与所述交联剂交联，由此制备所述单链纳米颗粒，其中所述单链纳米颗粒具有小于2的多分散指数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述大分子链转移剂是具有下式的化合物：
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述大分子链转移剂是具有下式的化合物：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述反应混合物中所述大分子链转移剂、所述纳米颗粒单体和所述引发剂的所述组合浓度大于5％重量/体积。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述单链纳米颗粒的所述多分散指数小于1.5。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，n在比m小20％至比m大20％的范围内。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中q在比p小20％至比p大20％的范围内。
8.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述有机溶剂是二氧六环，四氢呋喃，氮氮二甲基甲酰胺，水，苯，甲苯中的一种或几种。
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| "Aqueous RAFT Polymerization of N-Isopropylacrylamide-Mediated with Hydrophilic Macro-RAFT Agent: Homogeneous or Heterogeneous Polymerization?";Xiaohui Wang等;《Journal of polymer science part A:Polymer Chemistry》;20130214;第51卷(第10期);第2188-2198页 * |
| "Synthesis of Sequence-Controlled Multiblock Single Chain Nanoparticles by a Stepwise Folding−Chain Extension−Folding Process";Junliang Zhang等;《Macromolecules》;20161118;第49卷(第23期);第8933-8942页 * |
| Xiaohui Wang等."Aqueous RAFT Polymerization of N-Isopropylacrylamide-Mediated with Hydrophilic Macro-RAFT Agent: Homogeneous or Heterogeneous Polymerization?".《Journal of polymer science part A:Polymer Chemistry》.2013,第51卷(第10期), * |
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