JP6578271B2 - 免疫抑制TGF−βシグナルコンバーター - Google Patents
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Description
連邦政府支援による研究開発に関する記載
細胞がキメラなサイトカイン受容体を含むことに加えて、細胞は、細胞免疫療法のために有用である1つまたは複数の他の特徴を有する場合がある。そのようなさらなる特徴は細胞にとって本来的である場合があり、または、人による遺伝子操作の後における細胞の一部である場合がある。キメラなTGFβ受容体に加えて、2つ以上の特徴が存在する場合がある。具体的な実施形態において、細胞がキメラなTGFβ受容体を有することに加えて、細胞は、キメラな抗原受容体(CAR)、αβT細胞受容体および/または抗原特異的受容体(例えば、腫瘍特異的受容体)を有する場合がある。
キメラなサイトカイン受容体をコードし、かつ、必要な場合には少なくとも1つのCAR、αβTCRおよび/または抗原特異的受容体を含む発現ベクターを1つまたは複数のDNA分子または構築物として導入することができ、ただし、この場合、DNA分子または構築物には、当該構築物を含有する宿主細胞の選抜を可能にするであろう少なくとも1つのマーカーが存在する場合がある。そのような構築物は従来の方法で調製することができ、この場合、遺伝子および調節領域が適するように単離され、連結され、適切なクローニング用宿主においてクローン化され、制限または配列決定あるいは他の従来的手段によって分析されることがある。具体的には、PCRを使用して、機能的ユニットのすべてまたは一部分を含む個々のフラグメントが単離される場合があり、この場合、1つまたは複数の変異が、「プライマー修復」、連結、インビトロ変異誘発などを適するように使用して導入されることがある。構築物は、完了し、かつ、適切な配列を有することが明らかにされると、その後、いずれかの従来的手段によってCTLに導入される場合がある。構築物は、細胞への感染または形質導入のために、レトロウイルスベクターを含めて、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス(AAV)または単純ヘルペスウイルス(HSV)などのような複製しない不完全なウイルスゲノムに組み込まれ、パッケージングされる場合がある。構築物は、所望されるならば、トランスフェクションのためのウイルス配列を含む場合がある。代替において、構築物は、融合、エレクトロポレーション、バイオリスティック法、トランスフェクションまたはリポフェクションなどによって導入される場合がある。宿主細胞は、構築物が導入される前に培養において成長させられ、拡大され、その後、構築物の導入および構築物の組み込みのための適切な処理に供される場合がある。その後、細胞は拡大され、構築物に存在するマーカーに基づいてスクリーニングされる。首尾よく使用されることがある様々なマーカーには、hprt、ネオマイシン耐性、チミジンキナーゼ、ヒグロマイシン耐性などが含まれる。
ロン;ロキソリビン;ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン(lysofylline);溶解性ペプチド;マイタンシン(maitansine);マンノスタチン(mannostatin)A;マリマスタット;マソプロコル;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ;ミトナフィド(mitonafide);ミトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン(mofarotene);モルグラモスチム;Erbitux;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗ガン剤;ミカペルオキシド(mycaperoxide)B;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N−アセチルジナリン(acetyldinaline);N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン(naphterpin);ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸(neridronic acid);ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);一酸化窒素調節剤;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);オブリメルセン(GENASENSE(登録商標));O.sup.6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン(onapristone);オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン(oracin);経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン(osaterone);オキサリプラチン;オキサウノマイシン(oxaunomycin);パクリタキセル;パクリタキセルアナログ;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin);パミドロン酸;パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペグアスパルガーゼ;ペルデシン(peldesine);ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド(perfosfamide);ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセタート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン類;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化(pyridoxylated)ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;レテリプチン(retelliptine)脱メチル化体;エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン(rhizoxin);リボザイム;RIIレチンアミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノン(rubiginone)B1;ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴール;サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シゾフラン(sizofuran);ソブゾキサン;ナトリウムボロカプタート(sodium borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸(sparfosic acid);スピカマイシンD;スピロムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンギスタチン(spongistatin)1;スクアラミン;スチピアミド(stipiamide);ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);超活性な血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド(methiodide);タウロムスチン;タザロテン;テコガラン(tecogalan)ナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン(thymalfasin);サイモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin);チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン(topsentin);トレミフェン;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン類;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベラレソル(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン類(verdins);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);およびジノスタチンスチマラマー、あるいは、前記の任意のアナログまたは派生変化体、しかもまた、それらの組合せ。
本開示の例示的な実施形態
図1は、阻害性の腫瘍微小環境に打ち勝つためにT細胞を武装化するための例示的な方法を例示する。本方法は、(例えば)TGFβからの阻害性シグナルを腫瘍特異的CTLの増殖のための正のシグナルに転換することを可能にする。この転換場所が、TGFβについての受容体において存在し、ただし、この場合、前記受容体では、サイトカイン受容体のエキソドメインが、前記シグナルをそれに代わって正のシグナルとして伝達するエンドドメインと一緒に用いられる。図2は、TLR2のエンドドメインを用いるベクター(RIID2)、または、TLR4のエンドドメインを用いるベクター(これは本明細書中ではRIID4として示される)を含めて、キメラなTGFβ受容体をコードすることによる本開示のために好適である例示的なベクターを提供する。TGFβ受容体のエキソドメインを含み、エンドドメインを何ら伴わないドミナントネガティブな受容体であるコントロールが示される。どのようなタイプのベクターであってもこのような発現構築物を含む場合があるにもかかわらず、レトロウイルスベクターが用いられた。
免疫抑制TGF−βシグナルコンバーター
キメラな抗原受容体(CAR)が形質導入されたT細胞は、ガンを処置するための有望なツールである。この治療様式を前立腺ガンに拡張するために、本発明者らは、腫瘍抗原PSCAを標的とする第2世代のCAR(2G.CAR−PSCA)を作製した。これにより、細胞には、PSCA+の前立腺腫瘍細胞を殺す能力がもたらされている(20:1のE:TにおいてDu145細胞の51.7±1.2%の特異的溶解)。しかしながら、前立腺ガンを含めて多くの腫瘍が、インビボでのT細胞の増殖、活性化および機能を阻害するTGFβを分泌する。本開示は、T細胞のこのインビボ制限を克服しなければならない当技術分野におけるこの要求に対処する。
腫瘍微小環境におけるキメラなサイトカイン受容体
TGFβが、少なくとも前立腺ガンを含めて、エフェクターT細胞の機能を抑制し、一方で、Tregの発達を促進させることによってTGFβが作用するガンの患者において高レベルで検出されている。野生型条件のもとでは、TGFβの会合はSmad2/3のリン酸化をもたらし、これにより、何重にもなった阻害経路の引き金が引かれる(図10A)。腫瘍特異的T細胞に対するTGFβの影響を評価するために、CAR−PSCA T細胞をTGFβ(5ng/ml)とともに培養し、TGFβ(5ng/ml)を週に2回投与した。予想されたように、これは、CAR−PSCA T細胞においてSmad2/3のリン酸化をもたらし、細胞溶解機能を低下させた(図10Aおよび図10B)。加えて、TGFβ暴露は、部分的にはより大きい細胞死のために、CAR T細胞の拡大における低下をもたらした(図10Cおよび図10D)。興味深いことに、CAR−PSCA T細胞のTGFβへの暴露はまた、PD1のアップレギュレーションをもたらし、このことはT細胞の消耗を示唆していた(図10E)。興味深いことに、TGFβ1はpSmad2/3をRIID4改変T細胞において誘導していない(図14)。
キメラなサイトカイン受容体が、CAR T細胞をTGFβから保護し得るかどうかを評価するために、TGFβRの細胞外成分と、TLR4の細胞内シグナル伝達ドメインとを発現するレトロウイルスベクターを作製した(RIID4)。その後、この配列を、IRESを使用してGFPと連結し、これにより、遺伝子組換えT細胞集団の検出を可能にした(図12A)。その後、活性化されたT細胞を、図12Bに示されるように、RIID4/GFPをコードするレトロウイルスベクターを用いて形質導入した。T細胞表面におけるRIID4の発現は、GFPとの受容体発現の直接的な相関によって例示されるように安定であった。構築物の保護特性を評価するために、CAR−PSCA T細胞におけるRIID4の共発現、および、CAR−PSCA T細胞のTGFβ存在下での培養を行った。重要なことではあるが、RIID4を発現するCAR T細胞のみが、図12Cにおける培養物の写真によって示されるように、TGFβと共培養されたときに拡大することができた。予想されたように、CAR T細胞にTGFβを投与することにより、PD1発現のアップレギュレーションが誘導された。対照的に、RIID4構築物により改変されるT細胞はPD1を発現せず、このことは、これらのT細胞における消耗がないことを示していた(図12D)。
Claims (32)
- TGFβ受容体のエキソドメイン、および
Toll-like 受容体2、またはTLR4由来のTGFβ受容体以外のエンドドメイン
を含む、キメラなTGFβ受容体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。 - 前記エンドドメインが、TLR4由来である、請求項1記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラなTGFβ受容体とは別のポリペプチドとして、キメラな抗原受容体(CAR)、あるいは、T細胞に対して生来的であるαβT細胞受容体(TCR)、または操作されたTCRであるαβT細胞受容体(TCR)をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1又は2に記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラなTGFβ受容体の発現ならびに前記CARおよび/またはαβTCRの発現が1つまたは複数の同じ調節エレメントの制御のもとにある、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラなTGFβ受容体の発現ならびに前記CARおよび/またはαβTCRの発現が1つまたは複数の異なる調節エレメントの制御のもとにある、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
- PSCA、HER2、CD19、CD20、CD22、カッパ鎖または軽鎖、BCMA、CD30、CD33、CD123、CD38、ROR1、ErbB3/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、FAP、ガン胎児性抗原(CEA)、EGP2、EGP40、メソテリン、TAG72、PSMA、NKG2Dリガンド、B7−H6、IL−13受容体α2、IL−11受容体Rα、MUC1、MUC16、CA9、GD2、GD3、HMW−MAA、CD171、ルイスY、G250/CAIX、HLA−AI MAGE A1、HLA−A2 NY−ESO−1、PSC1、葉酸受容体−α、CD44v7/8、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児性AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、TEM1、TEM8またはそれらの組合せのうちの1つまたは複数に結合する標的化ドメインを含む、請求項3〜5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 発現構築物または発現ベクターとしてさらに定義される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ベクターが、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはアデノ関連ウイルスベクターである、請求項7に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ベクターが、プラスミドまたはmRNAである、請求項7に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド。
- キメラなTGFβ受容体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドであって、
該受容体が
TGFβ受容体のエキソドメイン、および
TLR2、またはTLR4由来のTGFβ受容体以外のエンドドメイン
を含む、ポリペプチド。 - 前記キメラなTGFβ受容体が、TGFβ受容体のエキソドメインおよびTLR4由来のエンドドメインを含む、請求項11記載のポリペプチド。
- TGFβ受容体のエキソドメイン、および
TLR2またはTLR4由来のエンドドメイン
を含む、キメラなTGFβ受容体。 - 請求項11または12記載のポリペプチドを発現する細胞。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
- 前記細胞が、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、抗原特異的T細胞、あるいは、前記T細胞に対して生来的であるαβTCR、または操作されたTCRであるαβTCRを含むT細胞である、請求項15に記載の細胞。
- 前記抗原特異的T細胞がさらに、腫瘍特異的T細胞または病原体特異的T細胞として定義される、請求項16に記載の細胞。
- 前記細胞が、さらに、キメラな抗原受容体(CAR)を含む、請求項15記載の細胞。
- 前記キメラなTGFβ受容体およびCARが同じポリヌクレオチドから発現する、請求項18記載の細胞。
- 前記キメラなTGFβ受容体およびCARが異なるポリヌクレオチドから発現する、請求項18記載の細胞。
- 前記抗原特異的T細胞が、腫瘍特異的T細胞または病原体特異的T細胞である、請求項18に記載の細胞。
- 前記CARが、PSCA、HER2、CD19、CD20、CD22、カッパ鎖または軽鎖、CD30、CD33、CD123、CD38、ROR1、ErbB3/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、FAP、ガン胎児性抗原、EGP2、EGP40、メソテリン、TAG72、PSMA、NKG2Dリガンド、B7−H6、IL−13受容体α2、IL−11受容体Rα、MUC1、MUC16、CA9、GD2、GD3、HMW−MAA、CD171、ルイスY、G250/CAIX、HLA−AI MAGE A1、HLA−A2 NY−ESO−1、PSC1、葉酸受容体−α、CD44v7/8、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児性AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、TEM1、TEM8およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原に対して特異的である、請求項18記載の細胞。
- 前記細胞が、該細胞のレシピエントに関して自己である、請求項15〜22のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が該細胞のレシピエントに関して同種である、請求項15〜22のいずれか一項に記載の細胞。
- 請求項15〜22のいずれか一項記載の細胞を含む、薬学的組成物。
- ガンを個体において処置および/または予防する為の請求項25記載の薬学的組成物であって、前記ガンは、TGFβを分泌する細胞を有し、かつ/または、前記ガンは、TGFβを産生する微小環境を有する、薬学的組成物。
- 前記ガンが、前立腺ガン、乳ガン、メラノーマ、膵臓ガン、肺ガン、脳ガン、結腸ガン、食道ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、精巣ガン、卵巣ガン、子宮頸部ガン、胆嚢ガン、甲状腺ガン、肛門のガン、子宮内膜のガン、膀胱ガン、下垂体ガン、白血病、リンパ腫、脾臓ガン、結腸ガン、胃ガンまたは骨髄腫である、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞が、静脈内、腹腔内、腫瘍内、クモ膜下腔内および/または経直腸的に送達される、請求項26または27に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞が、TGFβに暴露されることで、細胞の抗腫瘍活性が保護又は強化される、請求項26〜28のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記薬物が、第二の抗ガン療法を含むか、又は第二の抗ガン療法と共に投与される、請求項26〜29のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記細胞が、前記個人に対して、同種又は自己である、請求項26〜30のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項10又は11記載のポリペプチド、請求項25〜31のいずれか一項記載の薬学的組成物、またはこれらの組み合わせを含む、キット。
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