JP6577139B2 - 腫瘍溶解性ウイルス製剤及びその調製方法 - Google Patents
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Description
1. 本発明により提供される調製方法により、細胞小胞が腫瘍溶解性ウイルスを被覆した後に形成される微粒子を得ることができ、これは、エクソソーム又はアポトーシス小体というよりはむしろ腫瘍溶解性ウイルス製剤である;使用する腫瘍溶解性ウイルスの用量を制御することにより、95%より多い細胞小胞が、腫瘍溶解性ウイルスを被覆することができ、本願の腫瘍溶解性ウイルス製剤を効率的に得ることができる。
2. アポトーシスを起こした腫瘍細胞に由来する細胞小胞は、腫瘍溶解性ウイルスが体内に侵入した際のこれらへの免疫系の攻撃が回避されるような、本発明の腫瘍溶解性ウイルスの担体とみなされ、腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍処置部位に到達するのにより有益であり、殺腫瘍の作用が改善される。
3. 本願の技術的解決手段において、腫瘍細胞に由来する細胞小胞の担体としての使用に起因して、そこに被覆されている腫瘍溶解性ウイルスは、容易に腫瘍細胞に侵入することができる。
4. 本発明において腫瘍溶解性ウイルスを被覆する微粒子は、微粒子の大きさが正常な組織毛細管の透過性(5〜10 nm)よりもはるかに大きいため、通常の毛細管を通して正常な組織に侵入することができず、遊離の腫瘍溶解性ウイルスの直接注入により引き起こされる、身体の他の正常な組織に対する中毒性副作用を防いでいる。
5. 腫瘍細胞は、無限増殖特性を有し、その培養方法は十分に開発されており、本発明において記述される技術的解決手段によれば、多数の細胞小胞を腫瘍細胞から得て腫瘍溶解性ウイルス製剤を調製することができ、費用は低く、操作は単純である。
A2780ヒト卵巣癌細胞株、MCF-7ヒト乳癌細胞株、A549ヒト肺癌細胞株、SNU1ヒト胃癌細胞株、Caco2ヒト結腸癌細胞株、HepG2ヒト肝癌細胞株、ASCP- 1ヒト膵臓癌細胞株、LINCapヒト前立腺癌細胞株は、全てAmerican ATCC Centerより、又はChina Center for Type Culture Collection (CCTCC)より、市販されている。
1. 実験工程
A549ヒト肺癌細胞を、DMEM細胞培養液中で、細胞数が1×107個に達するように培養した;1×108個の腫瘍溶解性アデノウイルスを培養液に加えてヒト肺癌細胞に感染させた;37℃、5%の酸素含有量で、感染させた腫瘍細胞を培養した;腫瘍溶解性アデノウイルスの投与後48時間目に、腫瘍細胞が小さくぼんやりとしてきたので、ヒト肺癌細胞培養液の上清を1000 g及び5000 gの遠心力で各10分間、連続して遠心分離し、細胞及びデブリを除去し、遠心分離後の上清をさらに10000 gの遠心力で2時間遠心分離し、沈殿物を回収して、腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆する、アポトーシスを起こしたA549ヒト肺癌細胞に由来する細胞小胞から生成した微粒子を得た。
上で調製した微粒子を、1 mlの0.9% (g/ml)生理食塩水に再懸濁した。ガラス上に固定した後、微粒子を透過型電子顕微鏡下で観察した(図1a参照)。同時に、微粒子の粒子径を、Mastersizer 2000粒子径分析器により検出し、粒度分布の結果を得た(図1b参照)。サンプル中の微粒子の大部分についての粒度分布は、100〜1000nmの範囲であった。
1. 実験工程
A549ヒト肺癌細胞を、細胞数が1×107個になるように培養した;1×108個の腫瘍溶解性アデノウイルス粒子を培養液に加えた;腫瘍溶解性アデノウイルスの投与後48時間目に、腫瘍細胞が小さくぼんやりとしてきたので、ヒト肺癌細胞培養液の上清中のアポトーシスを起こしたA549ヒト肺癌細胞から生成した(アポトーシスを起こしたA549ヒト肺癌細胞に由来する細胞小胞が腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆した後に生成した)微粒子を、実施例1の工程に従って回収した。
上でそれぞれ調製したDNAに対して、電気泳動を行い、電気泳動の結果を図2aに示した。図2aにおいて、OAは腫瘍溶解性アデノウイルスDNAを表し、OA-MPは腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆する微粒子のDNAを表し、DNA分子量標準マーカーは左端のレーンであった。腫瘍溶解性アデノウイルスゲノムは、約23 kbのサイズであることが知られており、一方で微粒子サンプル中に含まれるDNA電気泳動マーカーは、既知の腫瘍溶解性アデノウイルスゲノムと同一のサイズを有していた。同時に、蛍光顕微鏡観察の結果を図2bに示し、PKH67を染色に使用し、MP群(細胞小胞群)及びOA-MP群(微粒子群)はどちらも緑色を示した;PE蛍光標識を用いて抗アデノウイルス抗体を染色し、MP群は赤色を示さず、OA-MP群は赤色を示した;2つの群の染色写真を重ね合わせた後に与えられる写真から、OA-MP群では緑色と赤色が共局在していることがわかり、これは本発明の微粒子が腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆することを示している。
A549ヒト肺癌細胞を、細胞数が1×107個に達するようにDMEM細胞培養液中で培養した;1×107個の腫瘍溶解性アデノウイルスを培養液に加えてヒト肺癌細胞に感染させた;37℃、5%の酸素含有量で、感染させた腫瘍細胞を培養した;腫瘍溶解性アデノウイルスの投与後48時間目に、腫瘍細胞が小さくぼんやりとしてきたので、ヒト肺癌細胞培養液の上清を1000 g、5000 gの遠心力で各10分間、連続して遠心分離し、細胞及びデブリを除去し、遠心分離後の上清をさらに10000 gの遠心力で2時間の遠心分離に供し、沈殿物を回収して、腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆する、アポトーシスを起こしたA549ヒト肺癌細胞に由来する細胞小胞から微粒子を得た。
A549ヒト肺癌細胞を、DMEM細胞培養液中で、細胞数が1×107個に達するように培養した;2×108の腫瘍溶解性アデノウイルスを培養液に加えてヒト肺癌細胞に感染させた;37℃、5%の酸素含有量で、感染させた腫瘍細胞を培養した;腫瘍溶解性アデノウイルスの投与後48時間目に、腫瘍細胞が小さくぼんやりとしてきたので、ヒト肺癌細胞培養液の上清を1000 g及び5000 gの遠心力で各10分間、連続して遠心分離し、細胞及びデブリを除去し、遠心分離後の上清をさらに10000 gの遠心力で2時間の遠心分離に供し、沈殿物を回収して、腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆する、アポトーシスを起こしたA549ヒト肺癌細胞に由来する細胞小胞から生成した微粒子を得た。
1. 実験工程
調製した腫瘍溶解性アデノウイルス被覆微粒子を、腫瘍溶解性アデノウイルス被覆微粒子処置群として、A2780ヒト卵巣癌細胞株、MCF-7ヒト乳癌細胞株、A549ヒト肺癌細胞株、SNU1ヒト胃癌細胞株、Caco2ヒト結腸癌細胞株、HepG2ヒト肝癌細胞株、ASCP-1ヒト膵臓癌細胞株、LINCapヒト前立腺癌細胞株を含む異なる型のヒト腫瘍細胞株と共にそれぞれ培養した。48時間後、細胞の死滅状態を観察した。腫瘍細胞を通常の生理食塩水で処理する群が対照群であり、腫瘍細胞を細胞小胞のみで処理する群を細胞小胞投与群として用いた。
腫瘍細胞を上述のように処理し、48時間後、各群の細胞を位相差顕微鏡下で観察した。対照群及びMP群(細胞小胞の投与のみ)の細胞は、接着成長状態を示した;一方OA-MP処理群(腫瘍溶解性アデノウイルス被覆微粒子の投与)の細胞は、接着から引き離されており、死状態を示しており(図3)、これは、腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆する微粒子が、腫瘍細胞に対して認識可能な細胞傷害作用を有することを示している。
1. 実験工程
マウスに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、細胞小胞(MP)、腫瘍溶解性アデノウイルス(OA)、及び腫瘍溶解性アデノウイルス被覆微粒子(OA-MP)をそれぞれ1日1回、合計5回、尾静脈注射し、マウスを6日目に屠殺し、その後グルタミン酸-ピルビン酸転移酵素(ALT)及びクレアチニン(CRE)の含有量を、マウスの血清中で検出した。この実施例で用いた微粒子及び細胞小胞は、実施例2のものと同一である。実施例3〜4で用いた微粒子も、身体に対して中毒性副作用が無かった。
図4a及び図4bからわかるとおり、対照群のPBS又は単一の細胞小胞を注射したマウスと比較すると、処置群において、腫瘍溶解性アデノウイルスを被覆する細胞小胞から生成した微粒子を注射したマウスについて、グルタミン酸-ピルビン酸転移酵素及びクレアチニンの含有量に明白な変化は無かった。
1. 実験工程
ヌードマウスに1×106個のA549ヒト肺癌細胞を皮下注射した。5日後、細胞小胞(MP)、腫瘍溶解性アデノウイルス(OA)、及び腫瘍溶解性アデノウイルス被覆微粒子(OA-MP)を3日間で1回、合計5回、腫瘍接種部位に直接注射した。皮下腫瘍成長の作用を観察する。各注射についての細胞小胞及び微粒子の数は、同一の2×106個であり、アデノウイルスの量は、2×106個であった。
ヌードマウスにA549腫瘍細胞を皮下注射し、腫瘍小結節は5日目に成長し始めた。しかしながら、腫瘍溶解性アデノウイルス被覆微粒子の処置後、腫瘍成長は著しく阻害され、腫瘍体積は他の対照群のものよりも著しく小さく(図5aは、5日目及び21日目の腫瘍体積の大きさを示し、図5bは、種々の時点で検出した腫瘍体積を示した)、すなわち、腫瘍溶解性アデノウイルスのみが投与された群及び単一の細胞小胞が投与された群と比較して、腫瘍溶解性アデノウイルス被覆微粒子が投与された群におけるヌードマウスのA549腫瘍の皮下成長は、著しく阻害され得る。
Claims (10)
- 腫瘍溶解性ウイルス製剤を調製するための方法であって、腫瘍溶解性ウイルスと腫瘍細胞とを、1:1〜20:1の比率で混合して腫瘍細胞を感染させる工程、感染させた腫瘍細胞を37℃及び5%の酸素含有量で培養してアポトーシスを誘導する工程、アポトーシスを起こした腫瘍細胞から放出された微粒子を48〜72時間以内に回収する工程を含み、微粒子が、細胞小胞が腫瘍溶解性ウイルスを被覆した後に生成する腫瘍溶解性ウイルス製剤であり、前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍溶解性アデノウイルスである、方法。
- 腫瘍細胞が、卵巣癌、乳癌、肺癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、又は前立腺癌の細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- アポトーシスを起こした腫瘍細胞から放出された微粒子を回収する工程が、1000〜50000gの遠心力での超遠心分離により微粒子を回収する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- アポトーシスを起こした腫瘍細胞から放出された微粒子を回収する工程が、最大5000gの遠心力での超遠心分離により腫瘍細胞及びデブリを除去する工程、及び1000〜50000gの遠心力での超遠心分離により微粒子を回収する工程を含む、請求項3に記載の方法。
- アポトーシスを起こした腫瘍細胞に由来する細胞小胞と、細胞小胞に被覆された有効成分としての腫瘍溶解性ウイルスとを含み、請求項1に記載の方法により調製される、腫瘍溶解性ウイルス製剤。
- 腫瘍溶解性ウイルスを被覆している細胞小胞から生成される腫瘍溶解性ウイルス製剤が、100〜1000 nmの粒子径を有する、請求項5に記載の腫瘍溶解性ウイルス製剤。
- 腫瘍細胞が、卵巣癌、乳癌、肺癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、又は前立腺癌の細胞を含む、請求項5に記載の腫瘍溶解性ウイルス製剤。
- 注射製剤を含む、請求項5に記載の腫瘍溶解性ウイルス製剤。
- 単位製剤の形態である、請求項5に記載の腫瘍溶解性ウイルス製剤。
- 単位製剤が、1×107〜1×108個の微粒子を含む、請求項9に記載の腫瘍溶解性ウイルス製剤。
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