JP6538887B2 - 婦人科疾患状態を決定するための方法及びキット - Google Patents
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Description
マクロファージガラクトース型レクチンに結合するCA125(CA125MGL)のレベルについて前記対象から採取した試料をアッセイするステップと、
前記試料中のCA125MGLの検出レベルを対照試料のレベル又は所定の閾値と比較するステップと、
前記比較ステップに基づいて前記対象における婦人科疾患状態を決定するステップと
を含む。
CA125及び臨床試料の供給源
原発性卵巣癌腫(OvCa)細胞系OVCAR−3由来の精製CA125は、Fujirebio Diagnostics(スウェーデン)から入手した。本実験において、前記OVCAR−3由来CA125抗原は、詳細に研究された唯一の抗原であるため(クローニング、グリコシル化、相互作用)、悪性CA125を表すために使用した。
CA125の異なるタンパク質エピトープを検出する3つの異なるモノクローナル抗CA125抗体、すなわち、Ov185、Ov197及びOvK95は、Fujirebio Diagnostics(ヨーテボリ、スウェーデン)から入手した。
植物レクチンのパネルはVECTORラボから購入し、2つのヒトレクチン、すなわちMGL、DC−SIGNは、VU大学メディカルセンター(アムステルダム、オランダ)からの提供をうけた。MGLの細胞外部分をPCRによりpRc/CMV−MGL上で増幅させ、配列分析によって確認し、Sig−plgG1−Fcベクター中のヒトIgG1−FcにC末端で融合させた。MGL−Fcは、CHO細胞のトランジエントトランスフェクションによって産生された。本例において、MGL−FcはMGLと呼称する。
これらの実験で使用したRedアッセイ緩衝液、洗浄緩衝液、及びストレプトアビジンコーティング低蛍光マイクロタイタープレートは、Kaivogen Oy(ツルク、フィンランド)から購入した。
ヒト精巣上体タンパク質(HE4)及びCA125タンパクの濃度を、製造業者の使用説明書に従い、ELISA分析(Fujirebio Diagnostics Inc.、モールヴァン、ペンシルベニア州、米国)により血清試料で分析した。
ビオチン化Ov197 mAb(ストレプトアビジンプレート上のCA125に対する捕捉抗体として)とEu3+標識Ov185 mAb(トレーサー抗体として)の組み合わせを、DELFIA(登録商標)時間分解蛍光(TRF)イムノアッセイで使用した。使用したmAbは、CA125上の異なるタンパク質エピトープを検出する。この従来のCA125イムノアッセイの基本原理は図1Aに示しており、一方、実験の詳細は例1に記載している。
これらの実験において、3つの異なる起源のCA125を、TSA−BSA1%中10〜100U/mlの範囲の量で使用した。CA125を、ビオチン化Ov185抗CA125抗体上で捕捉させた。Eu3+標識植物レクチン及びヒトレクチンのパネルを、図1Bで図式的に示し、例1で詳細に述べたようなトレーサーとして使用した。ほとんどの反応は、極めて低い特異的シグナルに関して高いバックグラウンドを示した。
レクチンの直接的Euキレート標識は、CA125の異なる起源間で識別しなかったので、機能的親和性(結合力効果)を改善するため、例1に述べたように、レクチンをEu3+ドープしたナノ粒子上に固定化した。特に、次のナノ粒子の2つの特徴が結果の改善の一因となることに注目した:1)107nm粒子における30,000キレートによって提供されるシグナル増幅、及び2)粒子上の高密度固定化レクチンによって提供される結合力効果によるそれらの標的エピトープへのレクチンの機能的親和性の強化。
単一基質/緩衝液(TSA−BSA 1%)における本MGL−Fc NPアッセイを用いてOvCa由来CA125を他の起源のCA125から良好に分離した後、ヒト血清/血漿のような複合基質における同様の回収値を決定した。この目的において、異なる起源由来のCA125の5〜100U/mlを、健常男性のプールした血漿中又は単一緩衝液(TSA−BSA 1%)中のいずれかで並行してスパイクさせ、ストレプトアビジンマイクロタイタープレート上のビオチン化Ov185 mAbで捕捉させ、洗浄後、最後に、MGL−Fc NPで追跡し回収率を確認した。ほぼ95〜110%の優れた回収率が達成され、固有の血漿成分が本MGL−Fcナノ粒子アッセイに干渉しないことが示された(図9)。
OVACAR−3細胞系ベースのCA125抗原で得られた結果を臨床状況に置き換えることができるか否かを試験するため、臨床試料の小さなコホートを、本MGL−NPアッセイ及び従来のCA125イムノアッセイで並行して分析した。コホートには、EOC罹患の患者(n=12)及び健常妊婦(n=2)の血清試料、並びに子宮内膜症罹患の患者(n=2)のプールした血清試料が含まれていた。2種の方法で得られたシグナル比は、臨床のEOC試料が、実際に、臨床の子宮内膜症試料と識別され得ることを明示した(図10)。
臨床試料5つの異なる群(健常対照n=51、子宮内膜症ステージ1〜2 n=33、子宮内膜症ステージ3〜4 n=88、EOC進行/再発症例n=43、及び子宮内膜がんn=16)のそれらのHE4タンパク質含有量、CA125タンパク質含有量(従来)及びCA125MGLグリコフォーム含有量に関するボックスプロット分析を図11Aから図11Cに示す。結果によれば、HE4含有量はEOC群において高く、また程度は低いが子宮内膜がんの群においても同様であった。従来のCA125タンパク質含有量は、健常対照及び子宮内膜がんの群と比べ、EOC進行/再発群で高かったが、CA125タンパク質含有量は子宮内膜症ステージ3〜4の群とオーバーラップしていた。次に、CA125MGL含有量は、他のすべての群と比べ、EOC進行/再発群においてのみ高かった。これらの結果を総合すると、試験したマーカーのうち、CA125MGLだけが、臨床EOC症例と別の症例群の識別に都合よく使用することができることが示唆される。
すべての経時的EOC症例(n=213)、進行/再発EOC症例(n=43)、又は進行期術前EOC症例(n=29)のいずれかから子宮内膜症(n=121)を識別するためのROC曲線分析を、HE4、CA125及びCA125MGLに関して、単独又は組み合わせのいずれかで実施した。ROC曲線を図13A〜図13Cに示す。一方、得られたAUC値を以下にまとめる。
単独又はペア化組み合わせいずれかにおけるマーカーHE4、CA125及びCA125MGLの成功率を、進行/再発症例の疾患群(n=32、進行/再発の各個別患者からの第1の経時的試料)に関して決定した。各血清試料は、次のカットオフ値:CA125については35IU/ml、HE4については70pM、CA125MGLについては2IU/mlを使用して、各マーカーについて陰性又は陽性のいずれかに分類した。
疾患進行下のEOC症例(n=29)からの経時的血清試料中のHE4、CA125及びCA125MGLの相対的濃度変化(濃度/カットオフ)を決定した。患者は全員、手術及び化学療法により播種性疾患が処置されており、疾患進行について監視下にあった。患者は全員、CA125値の低下と放射線学的応答基準の両方によって判断される有意な初期処置応答を有していたが、経過観察中に疾患進行の確認を経験した。陽性レベルが低い試料は含まれたが、高い術前/初期処置段階は分析から除外した。HE4、CA125及びCA125MGLを使用したカットオフ値は、それぞれ、70pM、35U/ml及び2U/mlであった。
CA125及びHE4について以前分析された閉経前の健常女性及び子宮内膜症女性の血清試料(Hallamaa et al.,Gynecol.Oncol.,2012,125:667−672)を、今回、本MGL−NPアッセイによりCA125MGLについてアッセイした。結果は、CA125MGLアッセイ及びHE4アッセイの両方は、月経周期のいずれの期でも、またホルモン薬剤の投与を問わず、結果を歪めることなく実施することができることを示している(それぞれ、図15A及び図15C)。この知見は、臨床診療におけるこれら2つのマーカーの適用可能性を拡大する。一方、従来のCA125アッセイは、月経周期の異なるステージ間で有意な差を示した(図15B)。
Claims (40)
- 対象における婦人科疾患状態を決定するための方法であって、
マクロファージガラクトース型レクチンに結合するCA125(CA125MGL)のレベルについて前記対象から採取した試料をアッセイするステップと、
前記試料中のCA125MGLの検出レベルを対照試料のレベル又は所定の閾値と比較するステップと、
前記比較ステップに基づいて前記対象における婦人科疾患状態を決定するステップと
を含み、前記婦人科疾患は、卵巣上皮がん(EOC)、子宮内膜症及び子宮内膜がんからなる群から選択される、上記方法。 - 対照試料又は所定の閾値のCA125MGLと比較した前記試料中のCA125MGLのレベルの増加が、前記対象が卵巣上皮がん(EOC)に罹患しているか、又はEOCに罹患するリスクがあることを示す、請求項1に記載の方法。
- 対照試料又は所定の閾値のCA125MGLと比較した前記試料中のCA125MGLのレベルの非増加が、前記対象がEOCに罹患していないか、又はEOCに罹患するリスクがないことを示す、請求項1に記載の方法。
- CA125タンパク濃度について前記対象から採取した試料をアッセイするステップと、
検出CA125タンパク濃度を対照試料の濃度又は所定の閾値と比較するステップ
をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - CA125MGLレベルの増加と組み合わせたCA125タンパク濃度の増加が、前記対象がEOCに罹患しているか、又はEOCに罹患するリスクがあることをさらに示す、請求項4に記載の方法。
- CA125MGLレベルの非増加と組み合わせたCA125タンパク濃度の増加が、前記対象が子宮内膜症に罹患しているか、又は子宮内膜症に罹患するリスクがあることを示す、請求項4に記載の方法。
- HE4タンパク質濃度について前記対象から採取した試料をアッセイするステップと、
検出HE4タンパク質濃度を対照試料の濃度又は所定の閾値と比較するステップ
をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - CA125MGLレベルの増加と組み合わせたHE4タンパク質濃度の増加が、前記対象がEOCに罹患しているか、又はEOCに罹患するリスクがあることをさらに示す、請求項7に記載の方法。
- CA125MGLレベルの非増加と組み合わせたHE4タンパク質濃度の増加が、前記対象が子宮内膜がんに罹患しているか、又は子宮内膜がんに罹患するリスクがあることを示す、請求項7に記載の方法。
- EOC、子宮内膜症又は子宮内膜がんからなる群から選択される婦人科疾患を鑑別診断するための請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- EOC、子宮内膜症又は子宮内膜がんからなる群から選択される婦人科疾患を診断、予測、又はモニタリングするための請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モニタリングが、前記婦人科疾患の発症のモニタリング、前記婦人科疾患の罹患又は発生のリスクの任意の変化のモニタリング、処置に対する応答のモニタリング、前記婦人科疾患の再発のモニタリング、又は前記婦人科疾患の頻発のモニタリングのためのものである、請求項11に記載の方法。
- 前記モニタリングが、異なる時点で少なくとも2回アッセイステップを繰り返すことにより行なわれる、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記時点が、診断前の時点、診断後の時点、前記婦人科疾患の処置前の時点、前記婦人科疾患の処置中の時点、及び前記婦人科疾患の処置後の時点からなる群から互いに独立して選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記婦人科疾患の前記処置が手術、放射線療法及び化学療法からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記婦人科疾患がEOCであり、モニタリングがEOCの処置中又は処置後に行なわれ、CA125MGLのレベルが対照試料よりも高いか、又は所定の閾値を上回る場合に、前記対象がEOCの再発若しくは頻発を有する、又はEOCの再発若しくは頻発のリスクがあると判定される、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記対照試料がEOCの処置前に同じ対象から採取された試料である、請求項16に記載の方法。
- CA125MGLのレベルが、ナノ粒子固定化MGL(MGL−NP)に結合するCA125のレベルをアッセイすることによって決定される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MGL−NPに結合するCA125のレベルをアッセイすることが、
前記試料を抗CA125抗体に供して試料中に含有されるCA125を捕捉することと、
捕捉CA125を検出可能なシグナルを利用してMGL−NPへの結合のレベルについて測定することと
を含む、請求項18に記載の方法。 - 前記MGL−NPに結合するCA125のレベルをアッセイすることが、
前記試料をMGL−NPに供して試料中に含有されるCA125のMGL結合グリコフォームを捕捉することと、
捕捉CA125を検出可能なシグナルを利用して抗CA125抗体への結合のレベルについて測定することと
を含む、請求項18に記載の方法。 - 前記MGL−NPに結合するCA125のレベルをアッセイすることが、
前記試料を中皮に供して試料中に含有される中皮結合CA125を捕捉することと、
捕捉CA125を検出可能なシグナルを利用してMGL−NPへの結合のレベルについて測定することと
を含む、請求項18に記載の方法。 - 前記MGL−NPに結合するCA125のレベルをアッセイすることが、
前記試料をMGL−NPに供して試料中に含有されるCA125のMGL結合グリコフォームを捕捉することと、
捕捉CA125を検出可能なシグナルを利用して中皮への結合のレベルについて測定することと
を含む、請求項18に記載の方法。 - 前記試料が尿、血液、血清、血漿、腹腔液体及び組織試料からなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- CA125結合剤、及び、
MGL
を含むキットであって、
前記CA125結合剤又は前記MGLのいずれかが検出可能な標識を含む、
請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。 - 前記MGLがナノ粒子固定化MGLである、請求項24に記載のキット。
- 前記CA125結合剤がモノクローナル抗CA125抗体又は中皮である、請求項24又は25に記載のキット。
- 前記CA125結合剤がマイクロタイタープレートなどの固相表面に結合される、請求項24〜26のいずれか一項に記載のキット。
- MGL−NPに結合するCA125の測定値と比較するための対照をさらに含む、請求項24〜27のいずれか一項に記載のキット。
- CA125タンパク濃度をアッセイするための1つ又は複数の試薬をさらに含む、請求項24〜28のいずれか一項に記載のキット。
- HE4濃度をアッセイするための1つ又は複数の試薬をさらに含む、請求項24〜29のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ナノ粒子のすべての寸法が約1000nm未満、約500nm以下、約100nm以下、又は約50nm以下である、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子のすべての寸法が約1000nm未満、約500nm以下、約100nm以下、又は約50nm以下である、請求項25〜30のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ナノ粒子が、タンパク質ナノ粒子、無機ナノ粒子、ガラスナノ粒子、ナノ粒子結晶体、金属ナノ粒子、プラスチックナノ粒子、ポリスチレンナノ粒子、ポリ(エチレングリコール)ナノ粒子、ポリエチレンナノ粒子、ポリ(アクリル酸)ナノ粒子、ポリ(メチルメタクリレート)ナノ粒子、多糖類ナノ粒子、コロイド金ナノ粒子、銀ナノ粒子、量子ドット、炭素ナノ粒子、多孔性シリカナノ粒子、及びリポソームからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、タンパク質ナノ粒子、無機ナノ粒子、ガラスナノ粒子、ナノ粒子結晶体、金属ナノ粒子、プラスチックナノ粒子、ポリスチレンナノ粒子、ポリ(エチレングリコール)ナノ粒子、ポリエチレンナノ粒子、ポリ(アクリル酸)ナノ粒子、ポリ(メチルメタクリレート)ナノ粒子、多糖類ナノ粒子、コロイド金ナノ粒子、銀ナノ粒子、量子ドット、炭素ナノ粒子、多孔性シリカナノ粒子、及びリポソームからなる群から選択される、請求項32に記載のキット。
- 前記ナノ粒子がユーロピウム(III)などのランタニドキレートでドープされる、請求項31又は33に記載の方法。
- 前記ナノ粒子がユーロピウム(III)などのランタニドキレートでドープされる、請求項32又は34に記載のキット。
- 対象における婦人科疾患状態を、MGLに結合するCA125のレベルについて前記対象から採取した試料をアッセイすることによって決定するためのナノ粒子固定化MGL(MGL−NP)の使用であって、前記婦人科疾患は、卵巣上皮がん(EOC)、子宮内膜症及び子宮内膜がんからなる群から選択される、上記使用。
- 対象において、EOC、子宮内膜症及び子宮内膜がんからなる群から選択される婦人科疾患を診断、予測及び/又はモニタリングするための請求項37に記載の使用。
- 前記ナノ粒子のすべての寸法が約1000nm未満、約500nm以下、約100nm以下、又は約50nm以下である、請求項37又は38に記載の使用。
- 前記ナノ粒子が、タンパク質ナノ粒子、無機ナノ粒子、ガラスナノ粒子、ナノ粒子結晶体、金属ナノ粒子、プラスチックナノ粒子、ポリスチレンナノ粒子、ポリ(エチレングリコール)ナノ粒子、ポリエチレンナノ粒子、ポリ(アクリル酸)ナノ粒子、ポリ(メチルメタクリレート)ナノ粒子、多糖類ナノ粒子、コロイド金ナノ粒子、銀ナノ粒子、量子ドット、炭素ナノ粒子、多孔性シリカナノ粒子、及びリポソームからなる群から選択される、請求項37〜39のいずれか一項に記載の使用。
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