JP6510494B2 - 腎薬物標的化のためのペプチドおよびペプチド−活性成分の接合体 - Google Patents
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Description
・99mTc−MAG3 メルカプトアセチルトリグリシン
・99mTc−DMSA 2,3−ジメルカプトコハク酸
・99mTc−DTPA ジエチレントリアミン五酢酸
・123I−OIH ヒプラン(hippuran)(オルト−ヨード馬尿酸)。
−(Bm−An−Co)− (1)
からなるペプチドに関し、
式中、
Aは、酸性側基を有するアミノ酸を示し、
Bは、塩基性側基を有するアミノ酸を示し、
Cは、任意の所望のアミノ酸を示し、
n、mは、互いに独立して、1〜10の整数を示し、ここで、n:m=1:3〜3:1であり、
oは、0と10との間の整数を示し、
−このペプチド全体は、5〜100アミノ酸単位の鎖長を有し、
−このペプチドは、少なくとも50%(アミノ酸単位の数に基づく)のアミノ酸AおよびBからなる。
−(Bm−An−Co)− (1)
からなる。
−(B3−A1−Co)−、−(B2−A1−Co)−、−(B1−A1−Co)−、
−(B6−A2−Co)−、−(B5−A2−Co)−、−(B4−A2−Co)−、
−(B3−A2−Co)−、−(B2−A2−Co)−、−(B1−A2−Co)−、
−(B9−A3−Co)−、−(B8−A3−Co)−、−(B7−A3−Co)−、
−(B6−A3−Co)−、−(B5−A3−Co)−、−(B4−A3−Co)−、
−(B3−A3−Co)−、−(B2−A3−Co)−、−(B1−A3−Co)−、
−(B10−A4−Co)−、−(B9−A4−Co)−、−(B8−A4−Co)−、
−(B7−A4−Co)−、−(B6−A4−Co)−、−(B5−A4−Co)−、
−(B4−A4−Co)−、−(B3−A4−Co)−、−(B2−A4−Co)−、
−(B10−A5−Co)−、−(B9−A5−Co)−、−(B8−A5−Co)−、
−(B7−A5−Co)−、−(B6−A5−Co)−、−(B5−A5−Co)−、
−(B4−A5−Co)−、−(B3−A5−Co)−、−(B2−A5−Co)−、
−(B10−A6−Co)−、−(B9−A6−Co)−、−(B8−A6−Co)−、
−(B7−A6−Co)−、−(B6−A6−Co)−、−(B5−A6−Co)−、
−(B5−A6−Co)−、−(B3−A6−Co)−、−(B2−A6−Co)−、
−(B10−A7−Co)−、−(B9−A7−Co)−、−(B8−A7−Co)−、
−(B7−A7−Co)−、−(B6−A7−Co)−、−(B5−A7−Co)−、
−(B4−A7−Co)−、−(B3−A7−Co)−、
−(B10−A8−Co)−、−(B9−A8−Co)−、−(B8−A8−Co)−、
−(B7−A8−Co)−、−(B6−A8−Co)−、−(B5−A8−Co)−、
−(B4−A8−Co)−、−(B3−A8−Co)−、
−(B10−A9−Co)−、−(B9−A9−Co)−、−(B8−A9−Co)−、
−(B7−A9−Co)−、−(B6−A9−Co)−、−(B5−A9−Co)−、
−(B4−A9−Co)−、−(B3−A9−Co)−、
−(B10−A10−Co)−、−(B9−A10−Co)−、
−(B8−A10−Co)−、−(B7−A10−Co)−、−(B6−A10−Co)−、
−(B5−A10−Co)−または−(B4−A10−Co)−、
式中、A、B、Cおよびoは、上記のように規定される。
−(KKKE)−、−(KKE)−、−(KE)−、
−(KKKKKEE)−、−(KKKKEE)−、−(KKKEE)−、−(KKEE)−、−(KEE)−、
−(KKKKKEEE)−、−(KKKKEEE)−、−(KKKEEE)−、−(KKEEE)−、−(KEEE)−、
−(KKKKKEEEE)−、−(KKKKEEEE)−、−(KKKEEEE)−、−(KKEEEE)−、
−(KKKKKEEEEE)−、−(KKKKEEEEE)−、−(KKKEEEEE)−、
−(KKEEEEEE)−、
−(KKKD)−、−(KKD)−、−(KD)−、
−(KKKKKDD)−、−(KKKKDD)−、−(KKKDD)−、−(KKDD)−、−(KDD)−、
−(KKKKKDDD)−、−(KKKKDDD)−、−(KKKDDD)−、−(KKDDD)−、−(KDDD)−、
−(KKKKKDDDD)−、−(KKKKDDDD)−、−(KKKDDDD)−、−(KKDDDD)−、
−(KKKKKDDDDD)−、−(KKKKDDDDD)−、−(KKKDDDDD)−、
−(KKDDDDDD)−、
−(RRRE)−、−(RRE)−、−(RE)−、
−(RRRRREE)−、−(RRRREE)−、−(RRREE)−、−(RREE)−、−(REE)−、
−(RRRRREEE)−、−(RRRREEE)−、−(RRREEE)−、−(RREEE)−、−(REEE)−、
−(RRRRREEEE)−、−(RRRREEEE)−、−(RRREEEE)−、−(RREEEE)−、
−(RRRRREEEEE)−、−(RRRREEEEE)−、−(RRREEEEE)−、−(RREEEEEE)−、
−(KRKE)−、−(RKE)−、
−(KKRRKED)−、−(KKKKED)−、−(KKHEC)−、−(KKED)−、
−(KKKHKDEE)−、−(KKKKEDD)−、−(RRREDE)−、−(KHDCE)−、−(KDEE)−、
−(RKRKRDEDE)−、−(KKKHDEED)−、−(KRHEDCE)−、−(KKEDDE)−、
−(KKRRKEEEEE)−、−(KKRKEEEED)−、−(KKREDDEE)−、
−(KKDDEEEE)−から選択される配列を示すことが可能であり、これらの各々において、アミノ酸の1文字コードが使用される:E(グルタミン酸)、D(アスパラギン酸)、C(システイン酸)、K(リジン)、R(アルギニン)、H(ヒスチジン)。
Xp(BmAnCo)xYq (2)
式中、
A、B、C、n、mおよびoは、上で規定したとおりであり、
xは、3、4または5を示し、
XおよびYは、互いに独立して、任意の所望のアミノ酸、好ましくはBを示し、
pおよびqは、互いに独立して、0と3との間の整数、好ましくは0または1を示す。
・SPECTのための111In
・PETのための68Ga
・治療のための90Y
・MRTのためのGd、Eu、Mn
・コンピューター断層撮影法のための、タンタル、タングステン、または高い原子番号を有する他の元素。
a)少なくとも1つの反応性基を含む、本発明に従うペプチドの提供、
b)ステップa)からのペプチド上への、少なくとも1つの任意選択で活性化された活性化合物のコンジュゲート化。
−医薬としての、
−医薬としての使用のための、
−医薬における活性化合物または活性構成成分としての、
−診断剤、
−診断剤としての使用のための、
−腎臓の標的化における使用のための、および
−特に、腎臓の疾患の処置のための医薬としての、
本発明に従うペプチドおよび/または接合体、ならびに/または全ての比率でのそれらの混合物を含む、その医薬的に使用可能な塩および立体異性体、ならびに任意選択で賦形剤および/またはアジュバントに関する。
1.1. 固相ペプチド合成
これらのペプチドを、ポリマー性支持体としてTentagel S RAM樹脂(ローディングの度合い:0.24mmol/g;Rapp Polymere、Tubingen、Germany)を使用するFmoc/tBu戦略に従って、Applied Biosystems GmbH(Carlsbad、CA、USA)のABI 433A完全自動ペプチド合成機上で調製する。酸不安定性側鎖保護基を含むFmoc−アミノ酸(Fmoc−AA−OH;Novabiochem、Merck KGaA、Darmstadt、Germany)(例えば、Arg(Pbf)、Asn(Trt)、Asp(OtBu)、Cys(Trt)、Gln(Trt)、Glu(OtBu)、His(Trt)、Lys(Boc)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、Tyr(tBu))を、出発材料として使用する。合成サイクルは、a)N−メチル−2−ピロリドン(NMP)中20%のピペリジンを使用するFmoc保護基の切断、b)NMPによる洗浄ステップ、c)カップリング:Fmoc−AA−OH/2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)/ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)/ペプチド樹脂 10/10/20/1、8分、d)NMPによる洗浄ステップ、からなる。Fmocの切断の有効性を、自動伝導率測定によってモニタリングする。これらのペプチドを、トリフルオロ酢酸(TFA)/H2O/トリイソプロピルシラン(TIPS)(95/2.5/2.5)(室温で2時間)を使用して樹脂から切断し、冷メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)中で沈殿させ、遠心分離(4000rpm、5分)によって分離し、減圧中で乾燥させ、アセトニトリル/H2O(1:1)から凍結乾燥させる。MAG3は、上記のようにペプチド合成機で調製した、3つのグリシン単位および1つのチオグリコール酸誘導体を含むペプチド断片である(即ち、所望のペプチド配列が、1つのMAG3単位によって延長されている)。
樹脂から切断されたペプチドの精製を、LaPrepユニット(VWR GmbH、Darmstadt、Germany)を使用するセミ分取HPLCによって実施する。使用するカラムは、Waters XBridge BEH130 PREP C18(5μm、19×150mm)カラム(流速:8〜20ml/分;溶媒:水中0.1%のTFAからアセトニトリル中0.1%のTFA)である。分離を、対応するペプチドの物理化学的特性と一致する、水からアセトニトリルまでの勾配を使用して実施する。精製されたペプチドが、凍結乾燥後に得られる。
標識化を、水中の、標識されるペプチドの1mMストック溶液を使用して実施する(ジメチルスルホキシド(DMSO)が、より良い溶解度のために添加されていてもよい)。チロシン含有ペプチドを、クロラミン−T法(Perkin−Elmer、Waltham、MA、USA)によって、ヨウ素−123、ヨウ素−125またはヨウ素−131で標識する。この目的を達成するために、20μlのリン酸塩緩衝液(0.25M、pH7.4)を、10μlのストック溶液に添加し、所望の量の放射活性ヨウ素を添加する。標識化のために、5μlのクロラミン−T(H2O 1ml当たり2mg)を添加する。この反応を30秒間実施し、引き続いて、10μlの飽和メチオニン溶液を使用して終了させる。遊離ヨウ素と副生成物とを分離するために、この反応混合物を、セミ分取HPLC(Chromolith RP−18e、100×4.6mm)によって精製する。分離を、水中0.1%のTFAからアセトニトリル中0.1%のTFAまで10分間の直線勾配を使用して実施する(流速:2ml/分、214nmにおけるUV吸収、γ検出)。引き続いて、溶媒を、ロータリーエバポレーターにおいて除去し、標識されたペプチドを、所望の緩衝液中に取る。
標識化のために、10μlの1mMペプチド溶液を、10μlのリン酸塩緩衝液(0.5M、pH9)に添加する。4μlの酒石酸ナトリウム(H2O 1ml当たり100mg)、2μlのラクトース溶液(H2O 1ml当たり100mg)および1μlのSnCl2溶液(10mg/mlのSnCl2×2H2O)を、引き続いて添加する。このSnCl2溶液の調製のために、80mg/mlを、短時間の加熱によって濃塩酸中に溶解させ、水で10mg/mlに希釈する。必要な活性の99mTc(テクネチウムジェネレーターから)を添加し、引き続いて、この溶液を、95℃で30分間加熱し、セミ分取HPLCによって精製し(1.3を参照のこと)、溶媒から取り出し、300μlの無菌0.9% NaCl溶液中に取る。
ペプチドy(KKEEE)3Kを、アミノ酸Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Glu(OtBu)−OHおよびFmoc−Tyr(tBu)−OH(Novabiochem、Merck KGaA、Darmstadt、Germany)を使用するFmoc/tBu戦略の固相合成によって、1.1の下に記載したように、ペプチド合成機において調製する。最初、このペプチドは、樹脂から切断されないが、その代わり、最終的なFmoc脱保護の後にNMP中に懸濁される(1mlのNMPを、100mgのペプチド樹脂当たり使用する)。(RS)−リポ酸(Merck KGaA、Darmstadt、Germany;その間、樹脂ローディングに基づいて4当量)を、NMP(100mg当たり1ml)中に溶解させ、HBTU(4当量)を添加し、この混合物を、室温で約10分間撹拌する。この反応混合物をペプチド樹脂に添加し、DIPEA(10当量)を添加し、この混合物を、室温で約4時間振盪する。樹脂を、NMPで5回洗浄し、ジクロロメタン(DCM)で5回洗浄し、減圧中で約4時間乾燥させる。リポ酸/ペプチド接合体を、TFA/チオアニソール/アニソール(90/8/2)を使用して室温で約1時間樹脂から切断し、冷MTBE中で沈殿させ、遠心分離(4000rpm、5分)によって分離し、減圧中で乾燥させ、アセトニトリル/H2O(1:1)から凍結乾燥させ、1.2の下に記載したように精製する。
他の活性化合物との接合体もまた、同様に調製され得る。
リジン側鎖上へのジアセチルコーヒー酸の消化性接合体化のために、アミノ酸Fmoc−Lys(Mmt)−OHを、ペプチド骨格の配列中に取り込む。切断前に、ジクロロメタン(DCM)/トリイソプロピルシラン/TFA(94:5:1)を、1.1の下で調製したペプチド樹脂に3分間添加し、この混合物を、DCMで5回洗浄する。この操作を3回繰り返す。リジンの直交性に脱保護された側鎖へのカップリングのために、4当量のジアセチルコーヒー酸を、NMP中に溶解させ、4当量の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、4当量のエチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセテート(Oxyma Pure)および10当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加し、この混合物を、室温で約10分間撹拌し、引き続いて、ペプチド樹脂に添加する。この反応混合物を、室温で約1時間振盪し、NMPで5回洗浄し、DCMで5回洗浄し、減圧中で乾燥させる。官能化ペプチドを、1.1の下に記載したように樹脂から切断し、1.2の下に記載したように精製する。
他の活性化合物との接合体もまた、同様に調製され得る。
N−ヒドロキシスクシンイミド(1.15g、10mmol)、α−リポ酸(2.02g、9.8mmol)および(1.92g、10mmol)の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)を、50mlのDMF中に溶解させ、室温で約4時間撹拌する。次いで、60mlの酢酸エチルを、バッチに添加する。有機相を、60mlの蒸留水で3回洗浄し、60mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。酢酸エチル相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる
収量:2.23g(73.5%)。
粗製生成物の重量:4.14g(103.25%)。
生成物重量:3.18g(77%)。
ペプチドを、Fmoc/tBu戦略を使用して、Applied Biosystems GmbH(Carlsbad、CA、USA)の合成機、モデル433Aを使用して調製する。アミノ酸の反応性側鎖を、以下のように保護する:Lys(Boc)、Glu(tBu)およびTyr(tBu)。Rapp−Polymere GmbHのRinkアミド樹脂(ローディングの度合い:0.24mmol/g)が固相として機能する。対応するアミノ酸、Fmoc−リジン(ε−リポ酸)−OH基本単位およびHBTUを、4倍過剰で使用する。使用する溶媒はNMPであり、ピペリジン(NMP中20%)を、それぞれのFmoc切断に使用する。
チロシン含有ペプチドを、クロラミン−T法によって、125ヨウ素で標識する。標識化のために、水中の1mMストック溶液を使用する。必要に応じて、DMSOを、より良い溶解度のために添加する。この目的を達成するために、20μlのリン酸塩緩衝液(0.25M、pH7.4)を、10μlのストック溶液に添加し、所望の量の放射活性ヨウ素を添加する。標識化を、5μlのクロラミン−T(H2O 1ml当たり2mg)を使用して実施する。この反応を30秒間実施し、引き続いて10μlの飽和メチオニン溶液を使用して終了させる。
他の活性化合物との接合体もまた、同様に調製され得る。
2.1. 臓器分布研究
薬物速度論を決定するために、放射活性により標識した調査すべき分子を、尾部静脈を介して雌性NMRIマウス中に注射する(動物1匹当たり約100μl)。これらの動物(1つの時点当たりn=3)を、引き続いて、対応する時点において屠殺し、解剖し、単離した臓器(肝臓、腎臓、肺、脾臓、腸、脳、心臓、血液、…)における放射活性の分布を、γカウンター(Berthold LB951G)によって定量する。注射用量(ID)に基づいて臓器/組織1グラム当たりの測定された放射活性を決定し、ID/gの%とした。
さらなる実験において、分子構造を改変する。
分岐鎖ペプチド構造の酵素的分解は、基本的に、直鎖ペプチドの分解よりも顕著に困難である。この目的のために、モデル活性化合物放射性ヨードチロシン(radioiodotyrosine)が直鎖様式で鎖中に取り込まれた、または分岐鎖様式で鎖中に取り込まれた、比較実験を実施する。構造KKEEEKK−(y)EEEKKEEEおよびKKEEEKyEEEKKEEEKを調査する。
結果を図3に示す:この図は、投与の1時間後の臓器分布を示す。分岐鎖様式で鎖中に取り込まれた放射性ヨードチロシン(図3、上)は、直鎖放射性ヨードチロシン(図3、下)よりも、本明細書で、顕著により緩徐に分解される。
構造y−KKEEEKKEEEKKEEEK(アミド結合を介した活性化合物の連結)およびy○KKEEEKKEEEKKEEEK(エステル結合を介した活性化合物の連結)を調査する。
結果を図4に示す:迅速に放出される活性化合物の結合について、活性化合物の容易に切断可能なエステル結合の、活性化合物輸送体への取り込みが、有利であることが証明された(図4、下)。エステル結合の分解は、プロテアーゼによる活性化合物輸送体の分解よりも、時間的により迅速に起こる。
文献中で言及されたペプチドの腎臓特異性を本発明に従う構造と比較できるようにするために、文献中で公知のペプチドAPASLYNおよびHITSLLS(Denbyら:Molecular Therapy 15、9、2007、1647〜1654)を、Applied Bioscienceペプチド合成機、モデル433Aの助けによって調製し、実際の活性化合物と接合体化する。ペプチド配列を、Fmoc戦略によって構築し、活性化合物を、固相反応によって担体にコンジュゲート化する。さらなる比較として、16アミノ酸を有する任意の所望のペプチド配列y(MARIA)3を選択する。ペプチド(HITSLLS)中に放射能標識化のためのチロシンが存在しない場合、D−チロシンをさらに挿入する。使用する活性化合物は、(RS)−リポ酸(略号:LA)である。
さらなる実験において、酸/塩基比を変動させ、リジンをアルギニンによって置き換える。以下のペプチドを本明細書で調査する:y(KKEE)5K、y(KKKEE)3Kおよびy(RREEE)3R。
結果(図10を参照のこと、ヨウ素−125によるペプチドのそれぞれの放射活性標識化後の1時間の値、および雌性NMRIマウスへの静脈内投与後のシンチグラフィー調査):1:1(y(KKEE)5K)(図10(a))から2:3(y(KKKEE)3K)(図10(b))への酸/塩基比における変化は、ペプチドの腎臓選択性を検出可能には変化させない。しかし、アルギニンによるリジンの置き換え(y(RREEE)3R)に際し、投与された放射活性の大部分は、1時間後に実験動物の膀胱中に位置する。高い腎臓特異性が保持され、他の臓器は対処されないが、腎排出は、アミノ酸の置き換えによって加速されるようである(図10(c)を参照のこと)。
さらなる実験において、潜在的活性化合物ジアセチルコーヒー酸(DCA)は、N末端においてペプチド骨格のリジン側鎖に両方結合され、また増加する。y(KKEEE)3KとのN末端接合体の調製を、1.5.の下に記載したのと同様に実施する;ジ接合体化分子(構造:yKKK(DCA)EEEKKEEEKKK(DCA)EEEK)の調製を、1.6の下に記載したのと同様に実施する。この方法で得られたペプチド/活性化合物接合体を、ヨウ素−125による標識化および動物モデルマウスにおける静脈内投与の後にその腎臓選択性について調査する。
結果(図11および12を参照のこと):調製されたペプチド/活性化合物接合体は、ジアセチルコーヒー酸のN末端結合後に両方ともその高い腎臓特異性を保持し(図11)、ペプチド骨格のリジンの異なる側鎖へのジアセチルコーヒー酸の二重の結合の場合にも、高い腎臓特異性を保持する(図12)。
さらなる実験において、投与経路を調査する。この目的を達成するために、9匹のNMRIマウスを、3つの群に分ける。全ての動物は、体重1kg当たり、N末端において(KKEEE)3Kに結合したD−チロシンの接合体10mgを受ける。接合体の一部を、クロラミン−T法によって、D−チロシン上で放射活性ヨウ素同位体で標識する。標識した接合体を、群1には静脈内で、群2には皮下で、群3には腹腔内で投与する。本明細書の接合体を、100μlのPBS緩衝液中に溶解させる。次いで、それぞれの群由来の動物のSPECTスキャンを、種々の時間において実施する(40分、60分、120分および240分)。この実験シリーズの結果を図9に示す。
さらなる実験において、潜在的な活性化合物リポ酸を、ペプチド骨格のリジン側鎖を介して結合させる。接合体y(KKKε(リポ酸)EEE)3Kの調製を、例1.7に記載したように実施する。この方法で得られたペプチド/活性化合物接合体を、ヨウ素−125による標識化および動物モデルマウスにおける静脈内投与の後にその腎臓選択性について調査する。
結果(図13を参照のこと):調製されたペプチド/活性化合物接合体は、高い腎臓特異性を有する。
Claims (28)
- 3〜5個の配列セクションを含む腎臓の標的化のためのペプチドであって、
前記配列セクションが、−(KKEEE)−、−(RREEE)−、−(KKEE)−、−(KKKEEE)−および−(KKKEE)−からなる群から選択される少なくとも1つであり、
前記配列セクションの前記ペプチド全体に対する割合が50%(アミノ酸単位の数に基づく)を超え、かつ
前記ペプチド全体の少なくとも80%(アミノ酸単位の数に基づく)が、K及びE、あるいはR及びEからなる、
(但し、Eはグルタミン酸を、Kはリジンを、Rはアルギニンをそれぞれ示す)、
ことを特徴とする、腎臓の標的化のためのペプチド。 - 前記ペプチド全体として、40アミノ酸単位までの鎖長を有する、
ことを特徴とする、請求項1に記載のペプチド。 - 前記配列セクションの3〜5個が連続している、
ことを特徴とする、請求項1に記載のペプチド。 - (RREEE) 3 R、(KKEE)5K、(KKKEE)3K、(KKKEEE)3Kおよび(KKEEE)3Kからなる群から選択されるいずれか1つである、
ことを特徴とする、請求項1に記載のペプチド。 - (RREEE) 3 R、(KKEE) 5 K、(KKKEE) 3 K、(KKKEEE) 3 Kおよび(KKEEE) 3 Kからなる群から選択されるいずれか1つである、
ことを特徴とする、ペプチド。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1つのペプチドと、
前記少なくとも1つのペプチドと共有結合された少なくとも1つの活性化合物とを含む
ことを特徴とする、腎臓の標的化のための接合体。 - 前記少なくとも1つの活性化合物は、前記少なくとも1つのペプチドと、スペーサを介して共有結合されている
ことを特徴とする、請求項6に記載の接合体。 - 活性化合物が、
免疫抑制剤、細胞分裂阻害剤、免疫療法剤、消炎剤、抗生物質、静ウイルス剤、降圧剤、尿酸排泄剤、利尿剤ならびに抗線維化剤からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項6または7に記載の接合体。 - 免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、フィンゴリモドもしくはトリプトライドの群から選択される、
細胞分裂阻害剤は、アトラセンタン、ニンテダニブ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキシフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、シクロホスファミド、トロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、クロルメチン、トレオスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、チオテパ、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ヒドロキシカルバミド、ミトタン、アザシチジン、シタラビン、ネララビン、ボルテゾミブ、アナグレリド、もしくは、タンパク質キナーゼインヒビターの群から選択される;
免疫療法剤は、セツキシマブ、アレムツズマブおよびベバシズマブの群から選択される;
消炎剤は、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾンもしくはブデソニドの群から選択される;
抗生物質は、ペニシリン系、セファロスポリン系、β−ラクタマーゼインヒビター、カルバペネム系、モノバクタム系、テトラサイクリン系、マクロライド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、ならびに、エンジイン類の群から選択される;
静ウイルス剤は、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ブリブジン、シドホビル、ホスカルネット、イドクスウリジンもしくはトロマンタジンの群から選択される;
降圧剤は、ACEインヒビター、サルタン類、レニンインヒビター、ならびに、ベータブロッカーの群から選択される;
尿酸排泄剤は、プロベネシドもしくはベンズブロマロンから選択される;
利尿剤は、アセタゾラミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミド、エタクリン酸、エトゾリン、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、クロパミド、キシパミド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノン、エプレレノンもしくはスピロノラクトンの群から選択される;
抗線維化剤は、ピルフェニドンもしくはセリシクリブの群から選択される
ことを特徴とする、請求項8に記載の接合体。 - タンパク質キナーゼインヒビターは、イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ラパチニブもしくはニロチニブの群から選択される;
ペニシリン系は、ベンジルペニシリン、メチシリンもしくはアモキシシリンの群から選択される;
セファロスポリン系は、セフロキシム、セフォタキシム、セファドロキシルもしくはセフィキシムの群から選択される;
β−ラクタマーゼインヒビターは、クラブラン酸、スルバクタムもしくはタゾバクタムの群から選択される;
カルバペネム系は、イミペネムもしくはメロペネムの群から選択される;
モノバクタム系は、アズトレオナムである;
テトラサイクリン系は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンもしくはチゲサイクリンの群から選択される;
マクロライド系抗生物質は、エリスロマイシンAである;
グリコペプチド系抗生物質は、バンコマイシンである
エンジイン類は、カリチアマイシンである;
ACEインヒビターは、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルもしくはゾフェノプリルの群から選択される;
サルタン類は、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンもしくはテルミサルタンの群から選択される;
レニンインヒビターは、アリスキレンである;
ベータブロッカーは、プロプラノロール、ピンドロール、ソタロール、ボピンドロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、オクスプレノロール、カルベジロールもしくはラベタロールの群から選択される
ことを特徴とする、請求項9に記載の接合体。 - ペプチドの少なくとも1つと、該少なくとも一つのペプチドと共有結合された活性化合物の1つ以上と、を含む接合体であって、
前記ペプチドが、3〜5個の連続した配列セクションを含み、
前記配列セクションが、−(KKEEE)−、−(RREEE)−、−(KKEE)−、−(KKKEEE)−および−(KKKEE)−からなる群から選択される少なくとも1つであり、
前記配列セクションの前記ペプチド全体に対する割合が50%(アミノ酸単位の数に基づく)を超え、かつ
前記ペプチド全体の少なくとも80%(アミノ酸単位の数に基づく)が、K及びE、あるいはR及びEからなり、
(但し、Eはグルタミン酸を、Kはリジンを、Rはアルギニンをそれぞれ示す)、
前記活性化合物が、免疫抑制剤、細胞分裂阻害剤、免疫療法剤、消炎剤、抗生物質、静ウイルス剤、降圧剤、尿酸排泄剤、利尿剤ならびに抗線維化剤からなる群から選択される、
ことを特徴とする、接合体。 - 前記少なくとも1つの活性化合物は、前記少なくとも1つのペプチドと、スペーサを介して共有結合されている
ことを特徴とする、請求項11に記載の接合体。 - 前記ペプチドは、腎臓の標的化のためのペプチドである、
ことを特徴とする、請求項11または12に記載の接合体。 - 前記ペプチド全体として、40アミノ酸単位までの鎖長を有する、
ことを特徴とする、請求項11〜13のいずれか1項に記載の接合体。 - 免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、フィンゴリモドもしくはトリプトライドの群から選択される、
細胞分裂阻害剤は、アトラセンタン、ニンテダニブ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキシフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、シクロホスファミド、トロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、クロルメチン、トレオスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、チオテパ、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ヒドロキシカルバミド、ミトタン、アザシチジン、シタラビン、ネララビン、ボルテゾミブ、アナグレリド、もしくは、タンパク質キナーゼインヒビターの群から選択される;
免疫療法剤は、セツキシマブ、アレムツズマブおよびベバシズマブの群から選択される;
消炎剤は、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾンもしくはブデソニドの群から選択される;
抗生物質は、ペニシリン系、セファロスポリン系、β−ラクタマーゼインヒビター、カルバペネム系、モノバクタム系、テトラサイクリン系、マクロライド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、ならびに、エンジイン類の群から選択される;
静ウイルス剤は、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ブリブジン、シドホビル、ホスカルネット、イドクスウリジンもしくはトロマンタジンの群から選択される;
降圧剤は、ACEインヒビター、サルタン類、レニンインヒビター、ならびに、ベータブロッカーの群から選択される;
尿酸排泄剤は、プロベネシドもしくはベンズブロマロンから選択される;
利尿剤は、アセタゾラミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミド、エタクリン酸、エトゾリン、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、クロパミド、キシパミド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノン、エプレレノンもしくはスピロノラクトンの群から選択される;
抗線維化剤は、ピルフェニドンもしくはセリシクリブの群から選択される
ことを特徴とする、請求項11〜14のいずれか1項に記載の接合体。 - タンパク質キナーゼインヒビターは、イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ラパチニブもしくはニロチニブの群から選択される;
ペニシリン系は、ベンジルペニシリン、メチシリンもしくはアモキシシリンの群から選択される;
セファロスポリン系は、セフロキシム、セフォタキシム、セファドロキシルもしくはセフィキシムの群から選択される;
β−ラクタマーゼインヒビターは、クラブラン酸、スルバクタムもしくはタゾバクタムの群から選択される;
カルバペネム系は、イミペネムもしくはメロペネムの群から選択される;
モノバクタム系は、アズトレオナムである;
テトラサイクリン系は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンもしくはチゲサイクリンの群から選択される;
マクロライド系抗生物質は、エリスロマイシンAである;
グリコペプチド系抗生物質は、バンコマイシンである
エンジイン類は、カリチアマイシンである;
ACEインヒビターは、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルもしくはゾフェノプリルの群から選択される;
サルタン類は、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンもしくはテルミサルタンの群から選択される;
レニンインヒビターは、アリスキレンである;
ベータブロッカーは、プロプラノロール、ピンドロール、ソタロール、ボピンドロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、オクスプレノロール、カルベジロールもしくはラベタロールの群から選択される
ことを特徴とする、請求項15に記載の接合体。 - 少なくとも1つの活性化合物が、ペプチドのN末端および/またはC末端に結合されることを特徴とする、請求項6〜16のいずれか一項に記載の接合体。
- 少なくとも1つの活性化合物が、鎖内のアミノ酸に結合される
ことを特徴とする、請求項6〜17のいずれか一項に記載の接合体。 - 活性化合物が、エステル結合を介して結合される
ことを特徴とする、請求項6〜18のいずれか一項に記載の接合体。 - 請求項6〜19のいずれか一項に記載の接合体の調製のためのプロセスであって、前記少なくとも1つの活性化合物が前記少なくとも1つのペプチドにコンジュゲート化される
ことを特徴とする、プロセス。 - 腎臓の標的化のための医薬用としての、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチド。
- 腎臓の標的化及び前記活性化合物による治療のための医薬用としての、請求項6〜19のいずれか一項に記載の接合体。
- 腎臓の標的化のための医薬の調製における、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドの少なくとも1つの、腎臓の標的化のための有効成分としての使用。
- 腎臓の標的化及び活性化合物による治療のための医薬の調製における、請求項6〜19のいずれか一項に記載の接合体の少なくとも1つの、腎臓の標的化及び該接合体が有する活性化合物による治療のための有効成分としての使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドの少なくとも1つを、腎臓の標的化のための有効成分として含む、腎臓の標的化のための医薬。
- 画像増強組成物である
ことを特徴とする、請求項25に記載の医薬。 - 請求項6〜19のいずれか一項に記載の接合体を、腎臓の標的化及び該接合体が有する活性化合物による治療のための有効成分として含む、腎臓の標的化及び該接合体が有する活性化合物による治療のための医薬。
- 治療用組成物または画像増強用組成物である、
ことを特徴とする、請求項27に記載の医薬。
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