JP6457503B2 - 骨再生材料及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ハイドロキシアパタイトを含有する骨再生材料を製造するための方法に関する。
このタイプの骨再生材料は、特に、修復外科又は美容外科の種々の分野における、骨の劣化の治療に使用される。
ハイドロキシアパタイト(ヒドロキシアパタイト)は、骨伝導性を有するリン酸カルシウムであり、骨の主要な無機質成分を形成しており、それ故に、その使用は、骨再建手術又は骨修復手術に十分に適している。
この文脈で、骨の欠損部位又は劣化部位における骨再建を促進するために、ハイドロキシアパタイトを含有する多くの材料が、インプラント、特に歯科インプラントに現在使用されている。
これらの材料は、直接沈殿プロセス又はゾル−ゲルタイプのプロセスを使用する、リン酸及びカルシウム塩からの合成によって調製されるハイドロキシアパタイトを含有する人工材料を含む。
しかし、前述の合成方法では、ハイドロキシアパタイトが、自然状態の骨基質に見出される構造に類似した多孔性の間隙構造を有する、骨再生材料を得ることができない。
このために、現在、自然状態の骨材料のものと同一の結晶構造及び結晶形態を示すという利点を有する、天然起源のハイドロキシアパタイトの使用への関心が高まっている。
特に、プリオンなどのタンパク質、ペプチド及び脂質から形成される群からの少なくとも1つの成分を含む骨の有機物質をいったん取り除いた骨サンプルから誘導される、天然のハイドロキシアパタイトを使用することによって、その人工の類似体に比べてそれ自体をより良好に骨再生に導く基質を得ることができる。
骨再生材料は、例えば移植状態で、移植後にそれが身体に良好に組み込まれるように、有機物質のいかなる痕跡も取り除かれるべきであり、それが置かれている生物学的環境と、骨伝導によって生体適合及び相互作用することが是非とも必要である。
この状況の範囲内で、本発明は、骨再生材料を製造するための方法であって、
ハイドロキシアパタイト及び有機物質を含有する骨材料を、抽出液と接触させるステップであって、前記有機物質及び場合によって前記骨材料から抽出された不純物を含有する液相並びに前記ハイドロキシアパタイトを含有する固体ハイドロキシアパタイト相を生じさせる上記ステップと、
前記液相を前記固体ハイドロキシアパタイト相から分離するステップと
を含む上記方法に関する。
このタイプのプロセスは、例えば、米国特許第5417975号及び国際公開第96/12509号の文献から知られている。より具体的には、米国特許第5417975号文献は、よく知られている天然起源の骨再生材料であるBio−Oss(登録商標)の調製を開示しており、国際公開第96/12509号文献は、骨伝導材料の調製を開示している。
天然の骨再生材料は、骨伝導性を向上させるほか、その生産によって、精肉業者及び食肉処理場から有機廃棄物を回収することもでき、その有機廃棄物は豊富な骨材料を有する低コストの源を形成している。
米国特許第5417975号のプロセスでは、骨材料を最初に脱脂し、次いで、第一級アミン又はアンモニアの加熱水溶液中、好ましくは80から200℃の間の温度に加熱した水溶液中に入れ、有機物質を分解及び可溶化して、好ましくは20から60℃の間の温度に加温した脱塩水中、有利には少なくとも10cm/時の水流速で連続的にすすぐことによって、最終的に抽出する。
脱脂は、骨材料をトルエン又はメチルシクロヘキサンなどの有機溶媒中に浸し、80から120℃の間の温度にて還流下で加熱することによって得られる。
米国特許第5417975号によると、骨材料と前記加熱水溶液との間の接触時間は、材料の粒径、第一級アミン又はアンモニア溶液の反応性及びこの水溶液が加熱される温度によって決まる。一般に、この時間は、2から200時間の間である。例えば、直径1cmの骨材料サンプルをエチレンジアミン水溶液中で118℃にて処理する場合、すすぎ後の有機物質の残存含量が150ppm未満であるように、有機物質の満足な分解を得るには、少なくとも50時間の処理時間を必要とする。
こうして処理された骨材料は、次いで、材料の重量が一定の値に安定するまで、250℃から600℃の間の温度で風乾される。高純度の骨再生材料、すなわち有機物質の含量が150ppm未満である骨再生材料を得るために、脱塩水を用いるすすぎステップは、5から25日までの範囲の期間にわたって連続的に行わなければならない。
残念なことに、前記プロセスにはいくつかの欠点がある。第1に、それは有機溶媒を使用する処理を伴い、その残渣を処理後に再利用することができず、処理しなければならない。次に、このプロセスは、アミン浴中60℃での50時間を超える処理後、脱塩水を用いた連続流水中でのすすぎを、少なくとも5日間にわたって行うことが必要である。その上、処理されなければならない汚染有機生成物の使用を含む、非常に長時間のプロセス(少なくとも5日)は、明らかに、工業規模での前記プロセスが費用のかかる、償却することが難しいものであることを意味する。
本発明の目的は、望ましくない有機物質のいかなる痕跡も含まない骨再生材料のより速い製造を可能にする、実行することが簡単な方法であって、そのステップが環境に及ぼす負の影響が制限され、製造の副生成物が処理され易い上記方法を提供することによって、現況技術の不利点を克服することである。
加えて、本発明の目的は、すべてのステップを、ただ1つの反応器中で、工業規模で連続的に又は半連続的に行うことができる、骨再生材料を製造するための方法を提案することである。本発明の方法は、収率の面から、エネルギー消費の面から特に効率的であり、水及び水酸化ナトリウムなどの比較的低コストの試薬のみを使用することで、追加的に「環境保全の」方法、すなわち環境に優しい方法が利用可能になるため、この産業上の利用可能性は容易に得られる。
実際には、方法は、有機物質の含量が150ppm未満である、本発明の方法を使用して得られる骨再生材料の製造を可能にしなければならない。
有利には、方法は、タンパク質を130ppm未満の含量で含有し、無傷のタンパク質又はペプチド、特にプリオンを全く含まない骨再生材料の製造を可能にしなければならない。
この問題を解決するために、本発明は、最初に上記に述べたような、前記抽出液が、150℃から300℃の間の温度、1500kPaから3500kPaの間の圧力にした水性抽出液であり、前記分離された固体ハイドロキシアパタイト相が、前記骨再生材料を形成することを特徴とする方法を提供する。
驚いたことに、いわゆる「強化された」条件下、すなわち150℃から300℃の間の温度及び1500kPaから3500kPaの間の圧力での、骨材料と水性抽出液との接触は、固相に存在すれば、ハイドロキシアパタイトの生体適合性を損ない、骨インプラントとして挿入された時に拒絶を起こす可能性が高まることになる、すべての望ましくない有機物質及び他の望ましくない不純物を液相に抽出することによって、骨材料を形成するハイドロキシアパタイトを排他的に含有する固体ハイドロキシアパタイト相の生成を可能にすることが観察された。強化された条件下での水の特性は、溶媒及び試薬の両方として作用するようなものである。本方法において使用される高温、すなわち150℃から300℃の間の温度は、水の解離(よって、その反応性)を高め、あらゆる反応、特に加水分解を加速し、溶媒の粘度を顕著に減少させる効果を有する。この最後者の性質が有利であるのは、不溶性の多孔性固体を液体試薬で処理する場合に、固体基質における液体の拡散速度が、化学交換の効率及び速度を決定するためである。
この全く予期せぬ状況の範囲内で、本発明の温度及び圧力条件下で実施される抽出ステップ及びすすぎステップは、ほぼ2〜5時間程度の時間を必要とするのみであり、現況技術、特に、この時間がほとんど50時間、すなわち10倍高い値である米国特許第5417975号文献とは正反対であることが、本発明の一部として示されている。より具体的には、本発明によると、抽出ステップ自体は1時間未満と短く、これによってエネルギー消費が強く制限され、本発明の方法が、なおさら効率的で産業上利用可能なものになる。
加えて、温度及び圧力のこれらの条件によって、温度及び圧力の通常の条件下では水に不溶性であることが知られている有機化合物の可溶化が可能になる。ハイドロキシアパタイトは、これらの強化された条件下でも、水相に不溶なままである。
場合によって、前記乾燥ステップの前の、第1の接触ステップ及び前記分離ステップは、いくつかの連続的な時間の繰り返しである。
有利には、本発明の方法は、乾燥固体ハイドロキシアパタイト相を得るために、前記固体ハイドロキシアパタイト相の追加的な乾燥ステップをさらに含む。
有利には、前記固体ハイドロキシアパタイト相の重量は、本発明の方法を使用して、それが処理される前の前記骨材料の重量の55から65%の間、好ましくは57から62%の間の割合に相当する。
好ましくは、骨材料と水性抽出溶液との接触は、220から250℃の間の温度、有利には240℃未満の温度で行われる。
本方法は、これらの温度で最適な効率に達する、すなわち、本方法は、タンパク質含量が厳密に130ppm未満である骨再生材料の製造を可能にし、より高い温度が、有機物質中に含有されるタンパク質及び有機物質の初期の加水分解残渣の、すなわち、抽出液で抽出することができず、存在すれば再生材料の生体適合性を損なう恐れのある不溶性固体有機残渣がハイドロキシアパタイト相に形成されるのを促進する物質の、過度に速い分解をもたらすことが、本発明の一部として事実上観察された。
或いは、骨材料と水性抽出溶液との接触は、2500kPaから3000kPaの間の圧力で実施される。
有利には、前記水性抽出溶液は、水である又は例えば、強塩基、好ましくはアルカリ金属の水酸化物を、0.5から1Nの間の濃度、好ましくは0.6から0.9Nの間の濃度で水に可溶化することから形成される、塩基性pHを有する濃水溶液(concentrated aqueous solution)である。
塩基性pHでは、一般に水にほとんど溶けない脂肪酸残渣などの有機物質の抽出が改善されることも観察された。
加えて、7を超えるpHでは、ハイドロキシアパタイトの溶解度は非常に低いままである。それ故に、抽出ステップを塩基性pHで行うことによって、抽出液中のハイドロキシアパタイトの不溶性を保証することができる。
本発明の方法の1つの特定の実施形態では、前記乾燥ステップは、100℃から300℃の間の温度での、好ましくは120℃での、乾熱中におけるオーブン乾燥ステップである。
好ましくは、前記第1の分離ステップの後であり且つ前記固体ハイドロキシアパタイト相の前記乾燥ステップの前に、本発明の方法は、前記固体ハイドロキシアパタイト相と塩基性pHの希水溶液(dilute aqueous solution)との、150℃から300℃の間の温度での、好ましくは150℃での及び99kPaから1000kPaの間の圧力での、好ましくは500kPaでの第2の接触ステップを含み、前記第2の接触ステップの後に、第2の液相と第2の固相との間の第2の分離ステップが続き、その後に乾燥する。
有利には、前記塩基性pHの希水相は、強塩基、好ましくはアルカリ金属の水酸化物を、0.05から0.4Nの間の濃度、好ましくは0.1から0.3Nの間の濃度で水に可溶化することによって形成される。
場合によって、前記固体ハイドロキシアパタイト相を、乾燥させる前に、前もって水ですすぐ。
1つの好ましい実施形態では、本発明の方法は、前記抽出液との第1の接触ステップの前に、前記骨材料の脱脂(degreasing)及び脱肉(defleshing)ステップを含むことを特徴とする。
好ましくは、この脱脂及び脱肉ステップは、前記骨材料を、好ましくは塩基性pHの水溶液と、100℃を超える温度で、好ましくは100から200℃の間の温度で接触させることによって行われる。
好ましくは、脱脂及び脱肉ステップの後に、骨材料から肉の残渣、骨髄及び軟骨をこすり落とすためのステップが続く。
有利には、本発明の方法は、前記乾燥ステップの後に、前記乾燥固体ハイドロキシアパタイト相の滅菌ステップを含む。
本発明の方法の1つの特定の実施形態では、前記滅菌ステップは、例えば、前記乾燥ハイドロキシアパタイト相を、気密フルオロポリマーバッグ中、120℃に14時間加熱することによって行われる。好ましくは、乾燥温度は100℃から300℃の間であり、5から20時間の間、好ましくは10から15時間の間で行われる。
好ましくは前記骨材料は、天然の動物起源のもの、例えば哺乳動物又は卵生動物由来のものであり、ウシ、ヒツジ、ウマ又はブタ起源のもの及び、特にこれらの動物の骨端又は骨幹端から抽出された同様のものであり得る。
一般に、骨材料は精肉業者の廃棄物に由来し、これは、本発明の方法が、この豊富に入手可能な廃棄物を回収するという利点を有することを意味する。
本発明の組成物の他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に示されている。
本発明はまた、天然起源の骨材料から得られ、前記骨材料のものと同一の結晶構造及び結晶形態を有する固体ハイドロキシアパタイト相を含む、本発明の方法を使用して直接得られる骨再生材料に関する。
有利には、前記固相は、天然起源の骨材料から得られるハイドロキシアパタイトを単独で含む。
好ましくは、前記骨材料は、ウシ又は仔ウシの骨端又は骨幹端に由来する。
1つの特定の実施形態では、骨再生材料は、有機物質を150ppm未満の含量で含み、前記有機物質は、タンパク質を130ppm未満の含量で含有する。
有利には、前記材料は、哺乳動物、好ましくはヒトの欠損部位における骨形成、骨再生又は骨修復のための、インプラント又は人工骨として使用されることを意図する。
本発明によると、骨再生材料は、Bio−Oss(登録商標)のものに類似した結晶構造及び結晶形態を有することが追加的に示されている。
それ故に、Bio−Oss(登録商標)と同様に、本発明の方法を使用して得られる再生材料は、直径50μm以上、好ましくは50から100μmの間の孔を有するマクロ多孔性材料である。
本発明の方法の他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に示されている。
本発明はまた、本発明の骨再生材料を含有する医療用デバイスに関する。
本発明の医療用デバイスの他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に示されている。
本発明の他の特徴及び利点は、非限定的であり、以下に示す比較例を参照する、以下に示す説明から明らかになる。
本発明の方法を使用して得られた再生材料の赤外スペクトル(IR)(a)及びBio−Oss(登録商標)の赤外スペクトル(IR)(b)の重ね合わせを説明する図である。 本発明の方法を使用して得られた再生材料のIRスペクトル(a)及び本発明の方法での処理前の骨材料のIRスペクトル(b)の重ね合わせを説明する図である。 本発明の方法を使用して得られた再生材料のIRスペクトル(a)、本発明の方法での処理前の骨材料のIRスペクトル(b)及び参照タンパク質:ゼインのIRスペクトル(c)の重ね合わせを説明する図である。 走査電子顕微鏡(SEM)によって、0から100μmまでの範囲のスケールで得られた、Bio−Oss(登録商標)の構造の画像を示す図である。 本発明の方法を用いて、ウシ骨端から得られた骨再生材料の、0から50μmまでの範囲のスケール及び0から100μmまでの範囲のスケールで撮影された2つのSEM画像を示す図である。 本発明の方法を使用して、仔ウシ骨幹端から得られた骨再生材料の、0から100μmまでの範囲のスケールで撮影された2つのSEM画像を示す図である。 本発明の方法を使用して、ウシ骨幹端から得られた骨再生材料の、0から50μmまでの範囲のスケールで撮影されたSEM画像を示す図である。 あるプロセスを使用し、それによって骨材料を800℃でか焼したウシ骨端から得られた骨再生材料の、0から100μmまでの範囲のスケールで撮影された2つのSEM画像を示す図である。
以下の例の目的は、本発明の非限定的な説明を提供することである。
以下の例では、骨材料を水中で長時間煮沸することにより前もって脱脂及び脱肉した後、肉の残渣、骨髄及び軟骨をこすって除去しておいた。
(例1)
ハイドロキシアパタイトを含有する脱脂及び脱肉済み骨材料50g、脱塩水400ml及び強塩基(NaOH)10gを、撹拌機のないオートクレーブ反応器中で混合し、電気ジャケットを使用する外部加熱によって、220℃±2℃の温度にした。反応器中の圧力を2500kPaにした。温度及び圧力のこれらの条件を1時間維持した。
反応器を周囲温度に冷却し、大気圧に減圧し、均質な液相を反応器からデカンテーションすることによって除去して、反応器中に固相のみを残し、これに、脱塩水400ml中NaOH5gの溶液を加えた。
次いで、オートクレーブ反応器を、大気圧(約100kPa)下で150℃の温度にして1時間維持した。
反応器を再び周囲温度に冷却し、反応器の内容物をデカンテーションし、固相である固体ハイドロキシアパタイト相を脱塩水ですすぎ、その重量が定常値あたりに安定するまで、120℃の温度でオーブン乾燥した。
固体ハイドロキシアパタイト相が骨再生材料を形成し、それについてのIRスペクトルを図1に示し、Bio−Oss(登録商標)のものと比較した。IRスペクトルは同一であり、本発明の方法を用いて得られた骨再生材料がBio−Oss(登録商標)と全く同じものであることを示している。
図2は、本発明を用いて得られた再生材料のIRスペクトル(a)及び本発明の方法での処理前の骨材料のIRスペクトル(b)の重ね合わせを説明している。
この重ね合わせは、本発明の再生材料のIRスペクトルの構成に対する、骨材料中のタンパク質の寄与を示す。この寄与は、3500から3000cm−1の間及び1750から1500cm−1の間の非常に強い吸収帯を主に特徴とし、これは、本発明の方法を用いて得られた骨再生材料にはもはや見られないものである。
図3は、脱肉脱脂済みの骨材料のIRスペクトルと参照タンパク質:ゼインのIRスペクトルとの間の比較を説明している。3500から3000cm−1の間及び1750から1500cm−1の間に位置する電磁スペクトルの領域において、特定のピーク間に一致が見られることは、その脱脂及び脱肉後に、骨材料中のタンパク質がほとんど存在しないことを確証している。
図4は、Bio−Oss(登録商標)の構造の、そのマクロ多孔性構造を確認するSEM画像である。この図を読むと、この材料が2種のタイプの孔:タンパク質の抽出に相当する直径約50μmの孔及び骨材料の構造に固有の直径約100μmの孔を含む構造を有していることが明らかに確認できる。
図5から図7までは、それぞれウシ骨端(図5)、仔ウシ骨幹端(図6)及びウシ骨幹端(図7)から得られた骨再生材料の構造のSEM画像である。
例1に従って調製された種々の骨再生材料の中で、Bio−Oss(登録商標)のものに類似したマクロ多孔性構造を示すのは、仔ウシ骨幹端から得られた材料である。
(例2)
ハイドロキシアパタイトを含有する脱脂及び脱肉済み骨材料100g、脱塩水400ml及びNaOH10gを、撹拌機のないオートクレーブ反応器中で混合し、電気ジャケットを使用する外部加熱によって、230℃±2℃の温度にした。反応器中の圧力を2500kPaにした。温度及び圧力のこれらの条件を2時間維持した。
反応器を周囲温度に冷却し、大気圧に減圧し、均質な液相を反応器からデカンテーションすることによって除去して、反応器中に固相のみを残し、これに、脱塩水400ml中NaOH3gの溶液を加えた。
次いで、オートクレーブ反応器を、大気圧(約100kPa)下で150℃の温度にして2時間維持した。
反応器を再び周囲温度に冷却し、反応器の内容物をデカンテーションし、固体ハイドロキシアパタイト相を脱塩水で5回すすぎ、次いで、その重量が定常値あたりに安定するまで、120℃の温度でオーブン乾燥した。
こうして得られた固体ハイドロキシアパタイト相を粉砕し、1.0〜0.25mm及び0.25〜0.08mmの2つの画分にふるい分けし、次いで、気密フルオロポリマーバッグ中、120℃で14時間滅菌した。
(例3)
ハイドロキシアパタイトを含有する脱脂及び脱肉済みウシ骨端100g、脱塩水400ml及びNaOH15gを、撹拌機のないオートクレーブ反応器中で混合し、電気ジャケットを使用する外部加熱によって、230℃±2℃の温度にした。反応器中の圧力を2500kPaにした。温度及び圧力のこれらの条件を2時間維持した。
反応器を周囲温度に冷却し、大気圧に減圧し、第1の均質な液相を反応器からデカンテーションすることによって除去して、反応器中に固相のみを残し、これを脱塩水ですすいだ。
固相を脱塩水400ml及びNaOH10gと再び混合し、さらなる時間をかけて、上述の処理に供した。
第2の均質な液相を反応器からデカンテーションすることによって除去して、反応器中に固相のみを残し、これに、脱塩水400ml中NaOH1gの溶液を加えた。オートクレーブ反応器を、大気圧(約100kPa)下で150℃の温度にして2時間維持した。
反応器を再び周囲温度に冷却し、反応器の内容物をデカンテーションし、固体ハイドロキシアパタイト相を脱塩水で5回すすぎ、次いで、その重量が定常値あたりに安定するまで、120℃の温度でオーブン乾燥した。
こうして得られた固体ハイドロキシアパタイト相を粉砕し、1.0〜0.25mmで、単一画分にふるい分けした。
(例4)
骨材料100gを、マッフル炉中、800℃±2℃の温度にて1時間、材料が完全に白化するまでか焼した。
冷却後、こうして得られた固体ハイドロキシアパタイト相を粉砕し、1.0〜0.25mm及び0.25〜0.08mmの2つの画分にふるい分けし、次いで、気密フルオロポリマーバッグ中、120℃で14時間滅菌した。
図8は、例4のプロトコールに従って得られた固相のSEM画像下の巨視的構造を説明している。この図に示されているように、骨材料を800℃でか焼することによって、Bio−Oss(登録商標)のものとは異なる構造を有する固体ハイドロキシアパタイト相が生成される。その根拠として、構造の多孔性が減少し、加えて20μm程度の大きさのひび割れが同時に発生しており、これが原因で、ハイドロキシアパタイト格子が崩壊し始めていることが確認できるためである。
この例の結果は、ハイドロキシアパタイトの高温での処理が、形態を悪化させ、よって、骨再生材料の骨伝導性を悪化させることを示す傾向がある。
800℃までの温度の上昇は、ハイドロキシアパタイト構造の孔の量の減少、恐らく焼結の開始による減少を示す。
(例5)
本例に記載されている実施形態では、前述の例に記載されている実施形態に反して、最初に仔ウシ骨端1.7Kgの清浄を、2つの連続的な煮沸ステップで実施した。これは、水3リットル中にNaOH5gを溶かして形成した塩基性水溶液中で2時間実施し、塩基性水溶液は、各ステップで新たに形成した。
各煮沸ステップの後、材料をこすって、肉の残渣、骨髄及び軟骨を除去した。
こうして処理された骨材料を、5mmの厚さに切断した。この材料100g、脱塩水400ml及びNaOH10gを、撹拌機のないオートクレーブ反応器中で混合し、電気ジャケットを使用する外部加熱によって、230℃±2℃の温度にした。反応器中の圧力を2500kPaにした。温度及び圧力のこれらの条件を2時間維持した。
反応器を50℃の温度に冷却し、大気圧に減圧し、均質な液相を反応器からデカンテーションすることによって除去して、反応器中に固相のみを残し、これに、脱塩水400ml中NaOH3gの溶液を加えた。
次いで、オートクレーブ反応器を、大気圧(約100kPa)下で150℃の温度にして2時間維持した。
反応器を再び周囲温度に冷却し、反応器の内容物をデカンテーションし、固体ハイドロキシアパタイト相を脱塩水で5回すすぎ、次いで、その重量が定常値あたりに安定するまで、120℃の温度でオーブン乾燥した。
こうして得られた固体ハイドロキシアパタイト相を粉砕し、2.0〜1.0mm、1.0〜0.25mm及び0.25mm未満の3つの画分にふるい分けした。
本発明は、上記の実施形態に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、それに対して多くの改変が、添付の特許請求の範囲内で行われ得る。

Claims (14)

  1. 骨再生材料を製造するための方法であって、
    ハイドロキシアパタイト及び有機物質を含有する骨材料を、抽出液と接触させる第1の接触ステップであって、前記有機物質及び場合によって前記骨材料から抽出された不純物を含有する第1の液相並びに前記ハイドロキシアパタイトを含有する第2の固体ハイドロキシアパタイト相を生じさせる上記ステップと、
    前記液相を前記固体ハイドロキシアパタイト相から分離する第1の分離ステップと
    を含み、
    前記抽出液が、150℃から300℃の間の温度、1500kPaから3500kPaの間の圧力にした水性抽出溶液であり、前記分離された固体ハイドロキシアパタイト相が、前記骨再生材料を形成することを特徴とする上記方法。
  2. 乾燥固体ハイドロキシアパタイト相を得るために、前記固体ハイドロキシアパタイト相の追加的な乾燥ステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  3. 前記水性抽出溶液が、水である又は強塩基を0.5から1Nの間の濃度、好ましくは0.6から0.9Nの間の濃度で含有する塩基性pHの濃水溶液である、請求項1又は2に記載の方法。
  4. 前記第1の分離ステップの後であり且つ前記固体ハイドロキシアパタイト相の前記乾燥ステップの前に、前記固体ハイドロキシアパタイト相と塩基性pHの希水溶液との、150℃から300℃の間の温度及び500kPaから1000kPaの間の圧力での第2の接触ステップを含み、前記塩基性pHの希水溶液が、強塩基を0.05から0.4Nの間の濃度、好ましくは0.1から0.3Nの間の濃度で含有し、前記第2の接触ステップの後に、第2の液相と第2の固相との間の第2の分離ステップが続き、次いでこれを乾燥することを特徴とする、請求項から3までのいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記固体ハイドロキシアパタイト相を、乾燥させる前に、前もって水で洗浄する、請求項から4までのいずれか一項に記載の方法。
  6. 記第1の接触ステップの前に、前記骨材料の脱脂及び脱肉ステップを含む、請求項1から5までのいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記乾燥ステップの後に、前記乾燥固体ハイドロキシアパタイト相の滅菌ステップを含むことを特徴とする、請求項から6までのいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記骨材料が、天然の動物起源のものである、請求項1から7までのいずれか一項に記載の方法。
  9. 天然起源の骨材料から得られ、前記骨材料のものと同一の結晶構造及び結晶形態を有する固体ハイドロキシアパタイト相を含有する骨再生材料を製造するための請求項1から8までのいずれか一項に記載の方法。
  10. 製造される材料の有機物質の含量が150ppm未満であり、前記有機物質が、130ppm未満の含量のタンパク質を含む、請求項9に記載の方法
  11. 前記製造される材料が、哺乳動物、好ましくはヒトの欠損部位における骨形成、骨再生又は骨修復のための、インプラント又は人工骨として使用されることを意図する、請求項9又は10に記載の方法
  12. 請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法により骨再生材料を製造し、該骨再生材料を医療用デバイスに含有させて医療用デバイスを製造することを含む、医療用デバイスの製造方法。
  13. 製造される材料の有機物質の含量が150ppm未満であり、前記有機物質が、130ppm未満の含量のタンパク質を含む、請求項12に記載の方法
  14. 前記医療用デバイスが、哺乳動物、好ましくはヒトの欠損部位における骨形成、骨再生又は骨修復のための、インプラント又は人工骨として使用されることを意図する、請求項12又は13に記載の方法。
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