RU2674444C2 - Костный регенеративный материал и способ его изготовления - Google Patents

Костный регенеративный материал и способ его изготовления Download PDF

Info

Publication number
RU2674444C2
RU2674444C2 RU2016114149A RU2016114149A RU2674444C2 RU 2674444 C2 RU2674444 C2 RU 2674444C2 RU 2016114149 A RU2016114149 A RU 2016114149A RU 2016114149 A RU2016114149 A RU 2016114149A RU 2674444 C2 RU2674444 C2 RU 2674444C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bone
phase
hydroxyapatite
solid
kpa
Prior art date
Application number
RU2016114149A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016114149A (ru
RU2016114149A3 (ru
Inventor
Эрик РОМПЕН
Франс ЛАМБЕР
Жофрей ЛЕКЛУ
Филипп МОНИОТТ
Original Assignee
Вишбоун
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вишбоун filed Critical Вишбоун
Publication of RU2016114149A publication Critical patent/RU2016114149A/ru
Publication of RU2016114149A3 publication Critical patent/RU2016114149A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2674444C2 publication Critical patent/RU2674444C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
    • A61L27/3608—Bone, e.g. demineralised bone matrix [DBM], bone powder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
    • A61L27/3645—Connective tissue
    • A61L27/365—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
    • A61L27/3687—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment characterised by the use of chemical agents in the treatment, e.g. specific enzymes, detergents, capping agents, crosslinkers, anticalcification agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
    • A61L27/3691—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment characterised by physical conditions of the treatment, e.g. applying a compressive force to the composition, pressure cycles, ultrasonic/sonication or microwave treatment, lyophilisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к способу получения костного регенеративного материала, который включает в себя: приведение костного материала, содержащего гидроксиапатит и органические вещества, в контакт с экстракционной жидкостью, что дает первую жидкую фазу, содержащую упомянутые органические вещества и, возможно, примеси, экстрагированные из упомянутого костного материала, и вторую твердую гидроксиапатитную фазу, содержащую упомянутый гидроксиапатит; и разделение упомянутой жидкой фазы и упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы. Упомянутая экстракционная жидкость представляет собой водный экстракционный раствор, доведенный до температуры от 150°C до 300°C и давления от 150 кПа до 350 кПа. Костный материал свободен от следов нежелательных органических веществ. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу изготовления костного регенеративного материала, содержащего гидроксиапатит.
Данный тип костных регенеративных материалов используют, в частности, для лечения повреждения костей в различных областях репаративной или косметической хирургии.
Гидроксиапатит представляет собой фосфат кальция, имеющий остеокондуктивные свойства, и является основным минеральным компонентом костей; поэтому его использование полностью подходит для костной реконструктивной или репаративной хирургии.
Именно по этой причине многочисленные гидроксиапатит-содержащие материалы в настоящее время используются для имплантатов и, в частности, зубных имплантатов для стимуляции восстановления кости в поврежденных или деградировавших участках костей.
Данные материалы включают искусственные материалы, содержащий гидроксиапатит, получаемый посредством синтеза из фосфорной кислоты и солей кальция или с использованием процесса прямого осаждения или процесса типа золь-гель.
Тем не менее, вышеупомянутые способы синтеза не позволяют получать костный регенеративный материал, в котором гидроксиапатит имел бы пористую пространственную структуру, аналогичную структуре, обнаруживаемой в костном матриксе в естественном состоянии.
Это объясняет возрастающий в настоящее время интерес к использованию гидроксиапатита природного происхождения, имеющего преимущество, заключающееся в том, что он демонстрирует кристаллическую структуру и морфологию, идентичную костному материалу в естественном состоянии.
В частности, использование природного гидроксиапатита, получаемого из костных образцов, после очистки от их органических веществ, содержащих по меньшей мере один компонент из группы, образованной белками, такими как прионы, пептидами и липидами, позволяет получать матрикс, который лучше подходит для костной регенерации, чем его искусственный аналог.
Совершенно необходимо, чтобы костный регенеративный материал, например в имплантированном состоянии, был очищен от каких-либо следов органических веществ, так что после имплантации он был бы хорошо интегрирован в тело, был биологически совместимым и взаимодействовал с биологической средой, в которую он был помещен посредством остеокондукции.
В этом контексте настоящее изобретение относится к способу изготовления костного регенеративного материала, содержащему:
- приведение костного материала, содержащего гидроксиапатит и органические вещества, в контакт с экстракционной жидкостью, что дает жидкую фазу, содержащую упомянутые органические вещества и, необязательно, примеси, экстрагированные из упомянутого костного материала, и твердую гидроксиапатитную фазу, содержащую упомянутый гидроксиапатит, и
- отделение упомянутой жидкой фазы от упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы.
Данный тип процесса известен, например, из документов US541797 и WO96/12509. Более конкретно, документ US5417975 раскрывает получение хорошо известного костного регенеративного материала природного происхождения Bio-Oss®, а документ WO96/12509 раскрывает получение остеокондуктивного материала.
Помимо улучшенных остеокондуктивных свойств природного костного регенеративного материала его получение также делает возможным повторное использование органических отходов мясных магазинов и боен, которые являются недорогим источником большого количества костного материала.
В способе в соответствии с US5417975 костный материал вначале обезжиривают и затем помещают в нагретый, предпочтительно до температуры от 80 до 200°C, водный раствор первичных аминов или аммиака, причем органические вещества разлагают и растворяют для окончательной экстракции посредством последовательного промывания в деминерализованной воде, предпочтительно нагретой до температуры, составляющей от 20 до 60°C, при расходе воды составляющем, предпочтительно, по меньшей мере 10 см в час.
Обезжиривание получают посредством погружения костного материала в органический растворитель, такой как толуол или метилциклогексан, нагреваемый с обратным холодильником при температуре, составляющей от 80 до 120°C.
В соответствии с US5417975 время контакта между костным материалом и упомянутым нагретым водным раствором зависит от размера частиц материала, от реакционной способности раствора первичных аминов или аммиака и от температуры, до которой этот водный раствор нагрет. Обычно это время составляет от 2 до 200 часов. Например, для образца костного материала с диаметром 1 см, обрабатываемого водным раствором этилендиамина при 118°C, требуется время обработки, составляющее по меньшей мере 50 часов, для получения удовлетворительной деградации органических веществ, так что после промывания их оставшееся содержание составляет меньше чем 150 ч/млн.
Костный материал, обработанный таким образом, затем сушат на воздухе при температурах от 250°C до 600°C до тех пор, пока вес материала не установится на постоянном значении. Для получения костного регенеративного материала высокой чистоты, то есть в котором содержание органических веществ составляет меньше чем 150 ч/млн, этап промывания деминерализованной водой должен осуществляться непрерывно в течение периода в диапазоне от 5 до 25 дней.
К сожалению, упомянутый способ страдает от ряда ограничений. Во-первых он предусматривает обработку с использованием органических растворителей, остатки которых после обработки не могут быть использованы повторно и должны быть обработаны. Далее, этот способ включает в себя обработку в аминной бане при 60°C в течение более чем 50 часов с последующим промыванием в непрерывно текущей деминерализованной воде в течение периода, составляющего по меньшей мере 5 дней. Очевидно, что продолжительное время процесса (по меньшей мере 5 дней), кроме того предусматривающего использование загрязняющих окружающую среду органических продуктов, которые должны быть обработаны, означает, что упомянутый способ в промышленном масштабе является дорогостоящим и трудным для амортизации.
Целью настоящего изобретения является преодоление недостатков известного уровня техники посредством предоставления способа, делающего возможным более быстрое изготовление костного регенеративного материала, свободного от каких-либо следов нежелательных органических веществ, который прост в реализации, причем его этапы имеют ограниченное негативное воздействие на окружающую среду, а побочные продукты изготовления легко поддаются обработке.
Кроме того, целью настоящего изобретения является создание способа изготовления костного регенеративного материала, в котором все этапы могут быть выполнены в промышленном масштабе непрерывно или полунепрерывно в одном реакторе. Такую промышленную применимость легко получить, поскольку способ настоящего изобретения особенно эффективен с точки зрения выхода, с точки зрения потребления энергии и использует только относительно недорогие реагенты, такие как вода и гидроксид натрия, что, дополнительно, делает доступным "зеленый" способ, то есть безвредный для окружающей среды способ.
На практике способ должен делать возможным изготовление костного регенеративного материала, получаемого с применением способа настоящего изобретения, в котором содержание органических веществ составляет меньше чем 150 ч/млн.
Предпочтительно, способ должен делать возможным изготовление костного регенеративного материала, содержащего белки в количестве меньше чем 130 ч/млн, и полностью свободного от интактных белков или пептидов, в частности прионов.
Для решения этой задачи настоящее изобретение предлагает способ, такой как изложенный выше первый, отличающийся тем, что упомянутая экстракционная жидкость представляет собой водную экстракционную жидкость, доведенную до температуры, составляющей от 150°C до 300°C, при давлении, составляющем от 1500 кПа до 3500 кПа, и тем, что упомянутая отделенная твердая гидроксиапатитная фаза образует упомянутый костный регенеративный материал.
Неожиданно было обнаружено, что приведение костного материала в контакт с водной экстракционной жидкостью в так называемых "интенсифицированных" условиях, то есть при температуре от 150°C до 300°C и давлении от 1500 кПа до 3500 кПа, делает возможным получение твердой гидроксиапатитной фазы, исключительно содержащей гидроксиапатит, образующий костный материал, благодаря экстракции в жидкую фазу всех нежелательных органических веществ и других нежелательных примесей, которые, если присутствуют в твердой фазе, могут негативно влиять на биологическую совместимость гидроксиапатита и могут увеличивать вероятность отторжения, когда его вводят в качестве костного имплантата. Характеристики воды при интенсифицированных условиях таковы, что она действует в качестве как растворителя, так и реагента. Высокая температура, то есть от 150°C до 300°C, используемая в способе, имеет эффект повышения диссоциации воды (и, следовательно, ее реакционной способности), ускорения всех реакций, в частности гидролиза, и заметного уменьшения вязкости растворителя. Это последнее свойство является полезным при обработке нерастворимого пористого твердого вещества с помощью жидкого реагента, поскольку скорость диффузии жидкости в твердом матриксе определяет эффективность и скорость химических обменов.
В этом полностью неожиданном контексте было показано в качестве части настоящего изобретения, что для этапов экстракции и промывания, проводимых при условиях температуры и давления настоящего изобретения, необходимо время только порядка от 2 до 5 часов, в отличие от уровня техники и, в частности, от документа US5417975, в котором данное время составляет почти 50 часов, то есть в десять раз больше. Более конкретно, в соответствии с настоящим изобретением сам этап экстракции короче, чем 1 час, что сильно ограничивает потребление энергии и делает способ настоящего изобретения еще более эффективным и промышленно применимым.
Кроме того, данные условия температуры и давления делают возможной солюбилизацию органических соединений, о которых известно, что они являются нерастворимыми в воде в нормальных условиях температуры и давления. При этом гидроксиапатит остается нерастворимым в водной фазе в этих интенсифицированных условиях.
Необязательно, перед упомянутым этапом сушки первый этап приведения в контакт и упомянутый этап отделения повторяют несколько раз подряд.
Предпочтительно, способ настоящего изобретения дополнительно содержит дополнительный этап сушки упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы для получения сухой твердой гидроксиапатитной фазы.
Предпочтительно, вес упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы соответствует доле, составляющей от 55 до 65%, предпочтительно от 57 до 62%, от веса упомянутого костного материала, до того, как его обрабатывают с применением способа настоящего изобретения.
Предпочтительно, приведение костного материала в контакт с водным экстракционным раствором осуществляют при температуре от 220 до 250°C, предпочтительно меньше чем 240°C.
Было фактически обнаружено в качестве части настоящего изобретения, что способ достигает оптимальной эффективности при данных температурах, то есть способ делает возможным изготовление костного регенеративного материала, в котором содержание белка строго меньше чем 130 ч/млн, причем более высокие температуры ведут к излишне быстрому разложению белков, содержащихся в органических веществах, и остатков их первоначального гидролиза, то есть способствует образованию в гидроксиапатитной фазе нерастворимых твердых органических остатков, которые не могут быть экстрагированы с помощью экстракционной жидкости, и присутствие которых может негативно влиять на биологическую совместимость регенеративного материала.
Альтернативно, приведение костного материала в контакт с водным экстракционным раствором проводят при давлении от 2500 кПа до 3000 кПа.
Предпочтительно, упомянутый водный экстракционный раствор представляет собой воду или концентрированный водный раствор с основным pH, например, образуемый при растворении в воде сильного основания, предпочтительно гидроксида щелочного металла, в концентрации, составляющей от 0,5 до 1 н, предпочтительно от 0,6 до 0,9 н.
Также было обнаружено, что при основном pH улучшается экстракция органических веществ, таких как остатки жирных кислот, обычно почти не растворимых в воде.
Кроме того, при pH выше чем 7 растворимость гидроксиапатита остается очень низкой. Поэтому посредством осуществления этапа экстракции при основном pH может быть обеспечена нерастворимость гидроксиапатита в экстракционной жидкости.
В одном конкретном варианте осуществления способа настоящего изобретения упомянутый этап сушки представляет собой этап сушки в печи сухим жаром при температуре от 100°C до 300°C, предпочтительно при 120°C.
Предпочтительно, после упомянутого первого этапа отделения и до упомянутого этапа сушки упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы способ настоящего изобретения содержит второй этап приведения упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы в контакт с разбавленным водным раствором при основном pH при температуре, составляющей от 150°C до 300°C, предпочтительно при 150°C, и при давлении, составляющем от 99 кПа до 1000 кПа, предпочтительно 500 кПа, причем за упомянутым вторым этапом приведения в контакт следует второй этап разделения между второй жидкой фазой и второй твердой фазой и последующая сушка.
Предпочтительно, упомянутую разбавленную водную фазу при основном pH образуют посредством растворения сильного основания в воде, предпочтительно гидроксида щелочного металла в концентрации от 0,05 до 0,4 н, предпочтительно от 0,1 до 0,3 н.
Необязательно, упомянутую твердую гидроксиапатитную фазу предварительно промывают водой перед сушкой.
В одном предпочтительный варианте осуществления способ настоящего изобретения отличается тем, что перед первым этапом приведения в контакт с упомянутой экстракционной жидкостью он содержит этап удаления жира и мышц из упомянутого костного материала.
Предпочтительно, данный этап удаления жира и мышц осуществляют посредством приведения упомянутого костного материала в контакт с водным раствором, предпочтительно при основном pH, при температуре, составляющей 100°C или больше, предпочтительно от 100 до 200°C.
Предпочтительно, за этапом удаления жира и мышц следует этап соскабливания остатков мышц, костного мозга и хрящей с костного материала.
Предпочтительно, способ настоящего изобретения после упомянутого этапа сушки содержит этап стерилизации упомянутой сухой твердой гидроксиапатитной фазы.
В одном конкретном варианте осуществления способа настоящего изобретения упомянутый этап стерилизации осуществляют, например, посредством нагревания упомянутой сухой гидроксиапатитной фазы до 120°C в течение 14 часов в воздухонепроницаемом фторполимерном мешке. Предпочтительно, температура сушки составляет от 100°C до 300°C в течение периода, составляющего от 5 до 20 часов, предпочтительно от 10 до 15 часов.
Предпочтительно, упомянутый костный материал имеет природное животное происхождение, например от млекопитающих или яйцекладущих животных, и может иметь бычье, овечье, лошадиное или свиное и аналогичное происхождение, в частности может быть экстрагирован из эпифиза или метафиза этих животных.
Обычно костный материал получают из отходов мясных магазинов, что означает, что способ настоящего изобретения обладает преимуществом повторного использования этих доступных в большом количестве отходов.
Другие варианты осуществления композиции настоящего изобретения приведены в прилагаемой формуле изобретения.
Настоящее изобретение также направлено на костный регенеративный материал, непосредственно получаемый с применением способа настоящего изобретения, содержащий твердую гидроксиапатитную фазу, получаемую из костного материала природного происхождения, и имеющий кристаллическую структуру и морфологию, идентичную упомянутому костному материалу.
Предпочтительно, упомянутая твердая фаза содержит только гидроксиапатит, получаемый из костного материала природного происхождения.
Предпочтительно, упомянутый костный материал получают из бычьих или телячьих эпифизов или метафизов.
В одном конкретном варианте осуществления костный регенеративный материал содержит органические вещества в количестве меньше чем 150 ч/млн, причем упомянутые органические вещества содержат белки в количестве меньше чем 130 ч/млн.
Предпочтительно, упомянутый материал предназначен для использования в качестве имплантата или протеза для образования кости, регенерации кости или восстановления кости в поврежденном участке у млекопитающего, предпочтительно человека.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением было показано, что костный регенеративный материал имеет кристаллическую структуру и морфологию, аналогичные Bio-Oss®.
Поэтому так же, как и Bio-Oss®, регенеративный материал, получаемый с применением способа настоящего изобретения, представляет собой макропористый материал, имеющий поры с диаметром 50 мкм или больше, предпочтительно от 50 до 100 мкм.
Другие варианты осуществления способа настоящего изобретения приведены в прилагаемой формуле изобретения.
Настоящее изобретение также относится к медицинскому устройству, содержащему костный регенеративный материал настоящего изобретения.
Другие варианты осуществления медицинского устройства настоящего изобретения приведены в прилагаемой формуле изобретения.
Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут ясны из описания, приведенного ниже, которое не является ограничивающим и ссылается на сравнительные примеры, приведенные ниже.
Фигура 1 иллюстрирует наложение инфракрасных спектров (ИК) регенеративного материала (a), полученного с применением способа настоящего изобретения, и Bio-Oss® (b).
Фигура 2 иллюстрирует наложение ИК-спектров регенеративного материала (a), полученного с применением способа настоящего изобретения, и костного материала (b) до обработки с помощью способа настоящего изобретения.
Фигура 3 иллюстрирует наложение ИК-спектров регенеративного материала (a), полученного с применением способа настоящего изобретения, костного материала (b) до обработки с помощью способа настоящего изобретения и эталонного белка: зеина (c).
Фигура 4 предоставляет изображение, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ), структуры Bio-Oss® в масштабе в диапазоне от 0 до 100 мкм.
Фигура 5 предоставляет два полученных в масштабе в диапазоне от 0 до 50 мкм и масштабе в диапазоне от 0 до 100 мкм СЭМ-изображения костного регенеративного материала, полученного с помощью способа настоящего изобретения из бычьего эпифиза.
Фигура 6 предоставляет два полученных в масштабе в диапазоне от 0 до 100 мкм СЭМ-изображения костного регенеративного материала, полученного с применением способа настоящего изобретения из телячьего метафиза.
Фигуры 7 предоставляет полученное в масштабе в диапазоне от 0 до 50 мкм СЭМ-изображение костного регенеративного материала, полученного с применением способа настоящего изобретения из бычьего метафиза.
Фигура 8 предоставляет два полученных в масштабе в диапазоне от 0 до 100 мкм СЭМ-изображения костного регенеративного материала, полученного из бычьего эпифиза с использованием способа, при котором костный материал прокаливали при 800°C.
Целью следующих примеров является предоставление неограничивающей иллюстрации настоящего изобретения.
В следующих примерах костный материал был предварительно очищен от жира и мышц посредством продолжительного кипячения в воде с последующим соскабливанием для удаления остатков мышц, костного мозга и хрящей.
Пример 1
50 г лишенного жира и мышц костного материала, содержащего гидроксиапатит, 400 мл деминерализованной воды и 10 г сильного основания (NaOH) смешивали в автоклавном реакторе без мешалки, нагретом до температуры, составляющей 220°C±2°C, посредством внешнего нагревания с использованием электрообогрева. Давление в реакторе доводили до 2500 кПа. Данные условия температуры и давления поддерживали в течение промежутка времени, составляющего один час.
Реактор охлаждали до окружающей температуры и сбрасывали давление до атмосферного давления, гомогенную жидкую фазу удаляли из реактора посредством сливания, так что в реакторе оставалась только твердая фаза, к которой добавляли 5 г NaOH в растворе в 400 мл деминерализованной воды.
Затем автоклавный реактор доводили до температуры, составляющей 150°C, при атмосферном давлении (приблизительно 100 кПа) в течение промежутка времени, составляющего один час.
Реактор снова охлаждали до окружающей температуры, сливали содержимое реактора, и твердую фазу, твердую гидроксиапатитную фазу, промывали деминерализованной водой и сушили в печи при температуре, составляющей 120°C, до установления ее веса равным примерно постоянному значению.
Твердая гидроксиапатитная фаза образовывала костный регенеративный материал, ИК-спектр которого приведен на фигуре 1 в сравнении с Bio-Oss®. ИК-спектры идентичны, что указывает на то, что костный регенеративный материал, полученный с помощью способа настоящего изобретения, идентичен Bio-Oss®.
Фигура 2 иллюстрирует наложение ИК-спектра регенеративного материала (a), полученного с помощью настоящего изобретения, и ИК-спектр костного материала (b) до обработки с помощью способа настоящего изобретения.
Данное наложение показывает вклад белков в костном материале в состав ИК-спектра регенеративного материала настоящего изобретения. Данный вклад главным образом характеризуется очень интенсивными полосами поглощения между 3500 и 3000 см-1 и между 1750 и 1500 см-1, которые уже не наблюдаются в регенеративном материале, полученном с помощью способа настоящего изобретения.
Фигура 3 иллюстрирует сравнение между ИК-спектрами лишенного мышц и жира костного материала и эталонного белка: зеина. Соответствие между конкретными пиками в участках электромагнитного спектра, расположенных между 3500 и 3000 см-1 и между 1750 и 1500 см-1, подтверждает почти исключительное присутствие белков в костном материале после удаления из него жира и мышц.
Фигура 4 представляет собой СЭМ-изображение структуры Bio-Oss®, подтверждающее его макропористую структуру. При рассматривании данной фигуры можно ясно видеть, что этот материал имеет структуру, содержащую два типа пор: поры с диаметром приблизительно 50 мкм, соответствующие экстракции белков, и поры с диаметром приблизительно 100 мкм, присущие структуре костного материала.
Фигуры 5-7 представляют собой СЭМ-изображения структуры костного регенеративного материала, полученного из бычьего эпифиза (фигура 5), телячьего метафиза (фигура 6) и бычьего метафиза (фигура 7) соответственно.
Среди различных костных регенеративных материалов, полученных в соответствии с примером 1, материал, полученный из телячьего метафиза, демонстрирует макропористую структуру, аналогичную Bio-Oss®.
Пример 2
100 г лишенного жира и мышц костного материала, содержащего гидроксиапатит, 400 мл деминерализованной воды и 10 г NaOH смешивали в автоклавном реакторе без мешалки, нагретом до температуры, составляющей 230°C±2°C, посредством внешнего нагревания с использованием электрообогрева. Давление в реакторе доводили до 2500 кПа. Данные условия температуры и давления поддерживали в течение промежутка времени, составляющего два часа.
Реактор охлаждали до окружающей температуры и сбрасывали давление до атмосферного давления, гомогенную жидкую фазу удаляли из реактора посредством сливания, так что в реакторе оставалась только твердая фаза, к которой добавляли 3 г NaOH в растворе в 400 мл деминерализованной воды.
Затем автоклавный реактор доводили до температуры, составляющей 150°C, при атмосферном давлении (приблизительно 100 кПа) в течение промежутка времени, составляющего два часа.
Реактор снова охлаждали до окружающей температуры, содержимое реактора сливали, и твердую гидроксиапатитную фазу промывали пять раз с помощью деминерализованной воды и затем сушили в печи при температуре, составляющей 120°C, до установления ее веса равным примерно постоянному значению.
Твердую гидроксиапатитную фазу, полученную таким образом, измельчали и отбирали две фракции 1,0-0,25 мм и 0,25-0,08 мм и затем стерилизовали при 120°C в воздухонепроницаемых фторполимерных мешках в течение промежутка времени, составляющего 14 часов.
Пример 3
100 г лишенного жира и мышц бычьего эпифиза, содержащего гидроксиапатит, 400 мл деминерализованной воды и 15 г NaOH смешивали в автоклавном реакторе без мешалки, нагретом до температуры, составляющей 230°C±2°C, посредством внешнего нагревания с использованием электрообогрева. Давление в реакторе доводили до 2500 кПа. Данные условия температуры и давления поддерживали в течение промежутка времени, составляющего два часа.
Реактор охлаждали до окружающей температуры и сбрасывали давление до атмосферного давления, первую гомогенную жидкую фазу удаляли из реактора посредством сливания, так что в реакторе оставалась только твердая фаза, которую промывали деминерализованной водой.
Твердую фазу снова смешивали с 400 мл деминерализованной воды и 10 г NaOH и еще раз подвергали вышеупомянутой обработке.
Вторую гомогенную жидкую фазу удаляли из реактора посредством сливания, так что в реакторе оставалась только твердая фаза, к которой добавляли 1 г NaOH в растворе в 400 мл деминерализованной воды. Автоклавный реактор доводили до температуры, составляющей 150°C, при атмосферном давлении (приблизительно 100 кПа) в течение промежутка времени, составляющего два часа.
Реактор снова охлаждали до окружающей температуры, содержимое реактора сливали, и твердую гидроксиапатитную фазу промывали пять раз с помощью деминерализованной воды и затем сушили в печи при температуре, составляющей 120°C, до установления ее веса равным примерно постоянному значению.
Твердую гидроксиапатитную фазу, полученную таким образом, измельчали и отбирали одну фракцию 1,0-0,25 мм.
Пример 4
100 г костного материала прокаливали в муфельной печи при температуре, составляющей 800°C±2°C, в течение одного часа до полного обесцвечивания материала.
После охлаждения твердую гидроксиапатитную фазу, полученную таким образом, измельчали и отбирали две фракции 1,0-0,25 мм и 0,25-0,08 мм, затем стерилизовали при 120°C в воздухонепроницаемых фторполимерных мешках в течение промежутка времени, составляющего 14 часов.
Фигура 8 иллюстрирует макроскопическую структуру при визуализации твердой фазы, полученной в соответствии с протоколом примера 4, с помощью СЭМ. Как показано на этой фигуре, прокаливание костного материала при 800°C дает твердую гидроксиапатитную фазу, имеющую структуру, отличающуюся от Bio-Oss®, поскольку можно видеть начинающийся распад гидроксиапатитной решетки, возникающий из-за сниженной пористости структуры, дополнительно сопровождающийся возникновением трещин, имеющих размер порядка 20 мкм.
Результаты данного примера, по-видимому, показывают, что обработка гидроксиапатита при высокой температуре ухудшает морфологию и, следовательно, остеокондуктивные свойства костного регенеративного материала.
При повышении температуры вплоть до 800°C наблюдается уменьшение объема пор структуры гидроксиапатита, уменьшение, возможно, обусловлено началом спекания.
Пример 5
В варианте осуществления, описанном в настоящем примере, и в отличие от вариантов осуществления, описанных в предыдущих примерах, первую очистку 1,7 кг телячьего эпифиза осуществляли за два следующих друг за другом этапа кипячения в течение двух часов в трех литрах воды, в которой было растворено 5 г NaOH для образования водного основного раствора, который обновляли на каждом этапе.
После каждого этапа кипячения материал скоблили для удаления остатков мышц, костного мозга и хрящей.
Костный материал, обработанный таким образом, нарезали до толщины, составляющей 5 мм. 100 г данного материала, 400 мл деминерализованной воды и 10 г NaOH смешивали в автоклавном реакторе без мешалки, нагретом до температуры, составляющей 230°C±2°C, посредством внешнего нагревания с использованием электрообогрева. Давление в реакторе доводили до 2500 кПа. Данные условия температуры и давления поддерживали в течение промежутка времени, составляющего два часа.
Реактор охлаждали до температуры, составляющей 50°C, и сбрасывали давление до атмосферного давления, гомогенную жидкую фазу удаляли из реактора посредством сливания, так что в реакторе оставалась только твердая фаза, к которой добавляли 3 г NaOH в растворе в 400 мл деминерализованной воды.
Затем автоклавный реактор доводили до температуры, составляющей 150°C, при атмосферном давлении (приблизительно 100 кПа) в течение промежутка времени, составляющего два часа.
Реактор снова охлаждали до окружающей температуры, содержимое реактора сливали, и твердую гидроксиапатитную фазу промывали пять раз с помощью деминерализованной воды и затем сушили в печи при температуре, составляющей 120°C, до установления ее веса равным примерно постоянному значению.
Твердую гидроксиапатитную фазу, полученную таким образом, измельчали и отбирали три фракции 2,0-1,0 мм, 1,0-0,25 мм и меньше чем 0,25 мм.
Настоящее изобретение никоим образом не должно рассматриваться как ограниченное вышеописанными вариантами осуществления, и их многочисленные модификации могут быть осуществлены в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (17)

1. Способ изготовления костного регенеративного материала, включающий:
- приведение костного материала, содержащего гидроксиапатит и органические вещества, в контакт с экстракционной жидкостью, что дает первую жидкую фазу, содержащую упомянутые органические вещества и, необязательно, примеси, экстрагированные из упомянутого костного материала, и вторую твердую гидроксиапатитную фазу, содержащую упомянутый гидроксиапатит; и
- отделение упомянутой жидкой фазы от упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы,
отличающийся тем, что упомянутая экстракционная жидкость представляет собой водный экстракционный раствор, доведенный до температуры от 150°C до 300°C при давлении, составляющем от 1500 кПа до 3500 кПа, и тем, что упомянутая отделенная твердая гидроксиапатитная фаза образует упомянутый костный регенеративный материал.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий дополнительный этап сушки упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы для получения сухой твердой гидроксиапатитной фазы.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором упомянутый водный экстракционный раствор представляет собой воду или концентрированный водный раствор, имеющий основной pH, содержащие сильное основание в концентрации, составляющей от 0,5 до 1 н., предпочтительно от 0,6 до 0,9 н.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что после упомянутого первого этапа отделения и до упомянутого этапа сушки упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы он включает второй этап приведения упомянутой твердой гидроксиапатитной фазы в контакт с разбавленным водным раствором, имеющим основной pH, при температуре от 150°C до 300°C и давлении, составляющем от 500 кПа до 1000 кПа, причем упомянутый разбавленный водный раствор, имеющий основной pH, содержит сильное основание в концентрации от 0,05 до 0,4 н., предпочтительно от 0,1 до 0,3 н., причем за упомянутым вторым этапом приведения в контакт следует второй этап разделения между второй жидкой фазой и второй твердой фазой, которую затем сушат.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором упомянутую твердую гидроксиапатитную фазу предварительно промывают водой до сушки.
6. Способ по п. 1 или 2, который перед первым этапом приведения в контакт с упомянутой экстракционной жидкостью включает этап удаления жира и мышц из упомянутого костного материала.
7. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что вслед за упомянутым этапом сушки он включает этап стерилизации упомянутой сухой твердой гидроксиапатитной фазы.
8. Способ по п. 1 или 2, в котором упомянутый костный материал имеет природное животное происхождение.
9. Костный регенеративный материал, непосредственно получаемый с применением способа по любому из пп. 1-8, содержащий твердую гидроксиапатитную фазу, получаемую из костного материала природного происхождения, и имеющий кристаллическую структуру и морфологию, идентичную упомянутому костному материалу.
10. Материал по п. 9, в котором упомянутый костный материал имеет природное животное происхождение.
11. Материал по п. 9 или 10, в котором содержание органических веществ меньше чем 150 ч./млн и в котором упомянутые органические вещества содержат белки, имеющие содержание меньше чем 130 ч./млн.
12. Материал по п.. 9 или 10, предназначенный для использования в качестве имплантата или протеза для образования кости, регенерации кости или восстановления кости в поврежденном участке у млекопитающего, предпочтительно человека.
13. Медицинское устройство, представляющее собой имплантат или протез для образования кости, регенерации кости или восстановления кости в поврежденном участке у млекопитающего, содержащее костный регенеративный материал по любому из пп. 9-12.
14. Медицинское устройство по п. 13, отличающееся тем, что млекопитающим является человек.
RU2016114149A 2013-10-03 2014-10-02 Костный регенеративный материал и способ его изготовления RU2674444C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE2013/0660 2013-10-03
BE2013/0660A BE1023728B1 (fr) 2013-10-03 2013-10-03 Materiau de regeneration osseuse et son procede de fabrication
PCT/EP2014/071157 WO2015049336A1 (fr) 2013-10-03 2014-10-02 Materiau de regeneration osseuse et son procede de fabrication

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016114149A RU2016114149A (ru) 2017-11-10
RU2016114149A3 RU2016114149A3 (ru) 2018-07-09
RU2674444C2 true RU2674444C2 (ru) 2018-12-10

Family

ID=49752883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016114149A RU2674444C2 (ru) 2013-10-03 2014-10-02 Костный регенеративный материал и способ его изготовления

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10251974B2 (ru)
EP (1) EP3052154B1 (ru)
JP (1) JP6457503B2 (ru)
KR (1) KR102301329B1 (ru)
CN (1) CN105722536B (ru)
AU (1) AU2014331096B2 (ru)
BE (1) BE1023728B1 (ru)
BR (1) BR112016007099B1 (ru)
CA (1) CA2925102C (ru)
ES (1) ES2911776T3 (ru)
RU (1) RU2674444C2 (ru)
WO (1) WO2015049336A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101886413B1 (ko) * 2016-03-16 2018-08-10 주식회사 엘앤씨바이오 히알루론산에 기반한 연조직 충진 조성물의 제조 방법
CN106018019A (zh) * 2016-05-13 2016-10-12 北京九州柏林生物科技有限公司 复合式生物组织样本制备脱水液
CA3048355A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-19 Wishbone Bone regeneration material
CN106822998A (zh) * 2017-02-22 2017-06-13 昆明医科大学 促进颌骨再生材料及应用
BE1028336B1 (fr) 2020-05-22 2021-12-21 Wishbone Dispositif de recouvrement agence pour favoriser une regeneration osseuse
BE1030086B1 (fr) 2021-12-23 2023-07-26 Wishbone Matériau de régénération osseuse

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5417975A (en) * 1988-06-02 1995-05-23 Osteomedical Limited Chemical Compound
WO1996012509A1 (en) * 1994-10-24 1996-05-02 Giuseppe Oliva Process for inactivating and eliminating the organic matrix from animal bone for heterotopic xenografts
US20030014124A1 (en) * 2001-03-28 2003-01-16 Lloyd Wolfinbarger Method for debriding bone, and bone debrided thereby
RU2493144C2 (ru) * 2007-12-12 2013-09-20 Кемтура Корпорейшн Соединения алкилированного 1,3-бензолдиамина и способы их получения

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221109B1 (en) * 1999-09-15 2001-04-24 Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie Method of protecting spinal area
KR101193386B1 (ko) * 2009-10-01 2012-10-23 부경대학교 산학협력단 참치 뼈 유래 수산화인회의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5417975A (en) * 1988-06-02 1995-05-23 Osteomedical Limited Chemical Compound
WO1996012509A1 (en) * 1994-10-24 1996-05-02 Giuseppe Oliva Process for inactivating and eliminating the organic matrix from animal bone for heterotopic xenografts
US20030014124A1 (en) * 2001-03-28 2003-01-16 Lloyd Wolfinbarger Method for debriding bone, and bone debrided thereby
RU2493144C2 (ru) * 2007-12-12 2013-09-20 Кемтура Корпорейшн Соединения алкилированного 1,3-бензолдиамина и способы их получения

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016007099A2 (pt) 2017-08-01
US20160235885A1 (en) 2016-08-18
AU2014331096B2 (en) 2018-05-31
KR20160068785A (ko) 2016-06-15
KR102301329B1 (ko) 2021-09-14
RU2016114149A (ru) 2017-11-10
EP3052154B1 (fr) 2022-01-26
EP3052154A1 (fr) 2016-08-10
RU2016114149A3 (ru) 2018-07-09
CA2925102A1 (fr) 2015-04-09
CN105722536B (zh) 2020-06-16
JP2016533205A (ja) 2016-10-27
US10251974B2 (en) 2019-04-09
WO2015049336A1 (fr) 2015-04-09
JP6457503B2 (ja) 2019-01-23
CA2925102C (fr) 2021-11-09
BE1023728B1 (fr) 2017-06-30
CN105722536A (zh) 2016-06-29
ES2911776T3 (es) 2022-05-20
BR112016007099B1 (pt) 2020-12-08
AU2014331096A1 (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2674444C2 (ru) Костный регенеративный материал и способ его изготовления
Ratnayake et al. Development and characterization of a xenograft material from N ew Z ealand sourced bovine cancellous bone
CN108653819B (zh) 短流程制备多孔异种骨骨粉修复材料的方法和由该方法制得的骨修复材料
JPH0930980A (ja) 骨形成促進剤，その製造方法及びそれを用いた骨形成組成物
RU2609201C1 (ru) Способ получения остеопластического материала
CN114177354B (zh) 一种天然陶瓷化骨的制备方法
EP2760490B1 (en) Method of preparing porous carbonate apatite from natural bone
CN108578773B (zh) 短流程制备多孔块状异种骨修复材料的方法和由该方法制得的骨修复材料
US8586099B2 (en) Method for preparing a prion-free bond grafting substitute
KR20160049576A (ko) 친환경적 공정으로 제조된 가금류 부리 뼈 유래 천연세라믹 및 이의 제조 방법
EP4164707A1 (en) Production of xenograft from animal bones
RU2168998C1 (ru) Способ получения аллогенного гидроксилапатита
RU2816361C1 (ru) Способ получения низкощелочного материала на основе природного гидроксиапатита из костной ткани
KR20160049575A (ko) 혼획된 고래 뼈를 이용한 생체의료용 및 산업용 재료의 제조 방법
WO2020079690A1 (en) Mammal-derived matrix as a safe bone replacement
RU2517037C1 (ru) Способ получения костного минерального компонента и костный минеральный компонент для замещения и восстановления дефектов костной ткани
KR20230092515A (ko) 말의 대퇴부로부터 유래된 해면골을 이용한 이종골 이식재의 제조방법
BR102019011781A2 (pt) Biocompósitos hibridos poliméricos de hidroxiapatita porosa e amorfa, colágeno fibroso (tipo i) extraído de fontes biológicas, preparação e usos em aplicações odontológicas
CN112957533A (zh) 一种仿皮质骨修复材料的制备方法
KR20170075238A (ko) 멸치어골분을 이용한 골이식재 및 이의 제조방법