JP6456355B2 - 細胞の封入および細胞集合体のための多層ヒドロゲルカプセル - Google Patents
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Description
この発明は、米国国立衛生研究所により与えられた政府支援R01 DE016516によってなされた。政府は、本発明について一定の権利を有する。
封入された細胞および他の生体材料ならびに医療デバイスの臨床的応用への大きな課題の1つは、それらが非特異的な宿主応答を誘発する可能性である(Williams、Biomaterials、29巻(20号):2941〜53頁(2008年);Parkら、Pharm Res、13巻(12号):1770〜6頁(1996年);Kvistら、Diabetes Technol、8巻(4号):463〜75頁(2006年);Wisniewskiら、J Anal Chem、366巻(6号):611〜21頁(2000年);Van der Giessenら、Circulation、94巻(7号):1690〜7頁(1996年);Granchiら、J Biomed Mater Res、29巻(2号):197〜202頁(1995年);Wardら、Obstet Gynecol、86巻(5号):848〜50頁(1995年);Remesら、Biomaterials、13巻(11号):731〜43頁(1992年))。この反応は、初期には好中球およびマクロファージなどの先天的免疫細胞、続いて、コラーゲンを堆積する線維芽細胞の補充を伴って、埋め込まれた対象物を囲む線維性カプセルを形成する(Williams、Biomaterials、29巻(20号):2941〜53頁(2008年);Remesら、Biomaterials、13巻(11号):731〜43頁(1992年);Andersonら、Semin Immunol、20巻(2号):86〜100頁(2008年);Andersonら、Adv Drug Deliver Rev、28巻(1号):5〜24頁(1997年);Abbasら、Pathologic Basis of Disease.第7版、Philadelphia:W.B Saunders(2009年))。線維性細胞層は、電気的伝達(Singarayarら、PACE、28巻(4号):311〜5頁(2005年))または化学的伝達を妨害し、分析物(Sharkawyら、J Biomed Mater Res、37巻(3号):401〜12頁(1997年);Sharkawyら、J Biomed Mater Res、40巻(4号):598〜605頁(1998年);Sharkawyら、J Biomed Mater Res、40巻(4号):586〜97頁(1998年))および栄養の輸送を妨げる可能性があり、そうして、免疫的に孤立した膵臓膵島など多くの埋め込み可能な医療デバイスの最終的な失敗につながる(De Grootら、J Surg Res、121巻(1号):141〜50頁(2004年);De Vosら、Diabetologia、40巻(3号):262〜70頁(1997年);Van Schilfgaardeら、J Mol Med、77巻(1号):199〜205頁(1999年))。
「ヒドロゲル」は、有機ポリマー(天然または合成)が、共有結合、イオン結合または水素結合を介して架橋し、水分子を捕捉してゲルを形成する3次元開放格子構造を作り出すときに形成される物質を指す。生体適合性ヒドロゲルは、生細胞に対して毒性がなく、かつ捕捉された細胞への、生存能力を維持するための酸素および栄養の十分な拡散を可能にするゲルを形成するポリマーを指す。
II.生体医療デバイスおよびカプセル
A.繊維形成が低減された生体医療デバイス
対象への埋め込みのための生体医療デバイスを開示する。デバイスは、生体適合性ポリマー、生分解性および非生分解性ポリマー、半導体材料、セラミックスならびにガラスなどの生体適合性材料から形成される。線維形成を低減または防止するため、デバイスは、一組の特徴のうちの一部または全部を含むべきである。
哺乳動物細胞を対象へ移植するためのカプセルを開示する。カプセルは、移植される細胞を封入した、ヒドロゲル形成性の生体適合性ポリマーから形成される。カプセル様の過剰増殖(線維形成)を阻害するため、細胞材料がカプセル表面上に位置することを、カプセルの構造によって防止する。加えて、細胞に適切な気体交換が起こること、およびそこに封入されている細胞によって栄養が受け取られることが、カプセルの構造によって確実になる。任意選択で、カプセルは、制御放出のためにその中に封入された1種または複数種の抗炎症薬も含有してもよい。
開示される組成物は、移植される細胞を封入した、ヒドロゲル形成性の生体適合性ポリマーから形成される。適したヒドロゲルを形成するのに使用することができる材料の例には、アルギナート、コラーゲン、キトサン、硫酸セルロースナトリウム、ゼラチンおよびアガロース、水溶性ポリアクリレート、ポリホスファジン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリビニルピロリドン(PVP)ならびにそれぞれのコポリマーおよびブレンドなどの多糖が含まれる。例えば、米国特許第5,709,854号、同6,129,761号および同6,858,229号を参照されたい。
細胞の封入に関し、いくつかの哺乳動物性および非哺乳動物性多糖について検討した。細胞の封入に適した例示的な多糖には、アルギナート、キトサン、ヒアルロナン(HA)およびコンドロイチン硫酸が含まれる。アルギナートおよびキトサンは、ある特定の溶液条件下で架橋ヒドロゲルを形成するのに対し、HAおよびコンドロイチン硫酸は、ヒドロゲルを形成するための架橋性基を含有するように好ましくは修飾される。
ポリエチレングリコール(PEG)は、細胞封入のためのマクロマーを作り出すために最も広く使用されてきた合成ポリマーである。いくつかの研究では、様々な細胞を封入するために、ポリ(エチレングリコール)ジ(メタ)アクリレートが使用されてきた。生分解性PEGヒドロゲルは、架橋を可能にするため(メタ)アクリレート官能基で末端封鎖されたポリ(α−ヒドロキシエステル)−b−ポリ(エチレングリコール)−b−ポリ(α−ヒドロキシエステル)のトリブロックコポリマーから調製することができる。PLAおよびポリ(8−カプロラクトン)(PCL)は、細胞封入のための生分解性PEGマクロマーを作り出す際に、最も一般的に使用されてきたポリ(α−ヒドロキシエステル)である。分解プロファイルおよび速度は、分解性ブロックの長さおよび化学的性質を通じて制御される。エステル結合は、分解を加速する、血清中に存在するエステラーゼによって分解される場合もある。生分解性PEGヒドロゲルは、PEG−ビス−[2−アクリロイルオキシプロパノエート]の前駆体から製作することもできる。直鎖PEGマクロマーの代替として、PEG1分子当たり複数の反応性ビニル基を含有するポリ(グリセロール−コハク酸)−PEGのPEG系デンドリマーを使用することができる。これらの材料の魅力的な特色は、分岐度を制御する能力であり、これは、ヒドロゲルの全体的な構造特性およびその分解へ最終的に影響する。分解は、デンドリマー主鎖中に存在するエステル結合を通じて起こる。
一部の実施形態において、1種または複数種の抗炎症薬が、ヒドロゲル形成性ポリマーに共有結合する。これらの場合、抗炎症薬は、in vivoで切断されるように設計された結合部分を介してヒドロゲル形成性ポリマーに付着する。結合部分は、in vivoで抗炎症薬の持続放出をもたらすように、加水分解的、酵素的またはそれらの組合せで切断されるように設計され得る。結合部分の組成および抗炎症剤へのその結合点の両方は、結合部分の切断によって抗炎症剤または適したそのプロドラッグのいずれかが放出されるように選択される。結合部分の組成も、抗炎症剤の所望の放出速度の観点から選択することができる。
開示する組成物において使用するのに適した薬物について説明する。薬物は、開示する方法を使用して特定することができる。代表的な薬物には、グルココルチコイド、フェノール系酸化防止剤、抗増殖薬またはそれらの組合せが含まれる。本明細書において、別段断らない限り、これらをまとめて「抗炎症薬」という。
抗炎症薬を含有する薬物搭載粒子は、薬物送達に適した生体適合性の生分解性ポリマーから好ましくは形成される。一般的に合成ポリマーが好ましいが、天然ポリマー、とりわけ、一部のポリヒドロキシアルカノエートなど、加水分解によって分解する天然のバイオポリマーの一部も使用することができ、同等のまたはより良好な特性を有することがある。
カプセルは、2または3層カプセルである。好ましくは、カプセルは、1mm超、好ましくは1.5mmまたはそれ超の平均直径を有する。一部の実施形態において、カプセルは、直径8mmの大きさであり得る。例えば、カプセルは、1mmから8mm、1mmから6mm、1mmから5mm、1mmから4mm、1mmから3mm、1mmから2mm、1mmから1.5mm、1.5mmから8mm、1.5mmから6mm、1.5mmから5mm、1.5mmから4mm、1.5mmから3mm、または1.5mmから2mmのサイズ範囲であり得る。
開示する組成物に封入するために選択する細胞のタイプは、所望の治療効果に依存する。細胞は、患者から(自家細胞)であっても、同一種の別の提供者から(同種異系細胞)であっても、または別の種から(異種)であってもよい。異種細胞は、入手し易いが、拒絶の可能性、および患者へのウイルス伝染の可能性の危険によって、それらの臨床的応用が制限されている。抗炎症薬は、そのような細胞の存在によって誘発される免疫応答と戦う。自家細胞の場合、抗炎症薬は、異物であるヒドロゲル材料の存在によってまたは移植手術の外傷によって引き起こされる免疫応答を低減する。細胞は、患者もしくは提供者、細胞培養または死体の、バイオプシーまたは切除から得ることができる。
好ましい実施形態において、開示する組成物は、インスリンを生成する膵島細胞を含有する。膵臓膵島細胞を単離する方法は、当技術分野において公知である。Fieldら、Transplantation、61巻:1554頁(1996年);Linetskyら、Diabetes、46巻:1120頁(1997年)。新鮮な膵臓組織は、刻むこと、ほぐすこと、粉砕、および/またはコラゲナーゼ消化によって、分割することができる。その後、膵島は、洗浄、ろ過、遠心分離または採集手順によって、コンタミネーションしている細胞および材料から単離され得る。膵島細胞を単離および精製する方法および装置は、Langleyの米国特許第5,447,863号、Scharpらの同5,322,790号、Langleyの同5,273,904号、およびScharpらの同4,868,121号に記載されている。単離された膵臓細胞は、当技術分野において公知の任意の適した膵島細胞培養方法を使用して、封入またはミクロ封入前に、任意選択で培養してもよい。例えば、Brothersの米国特許第5,821,121号を参照されたい。単離された細胞は、抗原性の構成成分を排除する助けとなる条件下にて培地中で培養してもよい。
一部の実施形態において、開示する組成物は、治療用タンパク質または核酸を生成するように遺伝子操作された細胞を含有する。これらの実施形態において、細胞は、幹細胞(例えば多分化能性)、始原細胞(例えば、マルチ化能もしくはオリゴ化能)、または高分化型細胞(すなわち単分化能)であり得る。細胞は、miRNAもしくはRNAiなどの治療用のポリヌクレオチドまたはタンパク質をコード化するポリヌクレオチドをコード化する核酸を含有するように操作され得る。核酸は、安定した発現のために細胞ゲノムDNA中へ組み入れることができ、または発現ベクター(例えばプラスミドDNA)中へ組み入れることができる。治療用のポリヌクレオチドまたはタンパク質は、処置される疾患および移植部位に基づいて選択することができる。一部の実施形態において、治療用のポリヌクレオチドまたはタンパク質は抗腫瘍性である。他の実施形態において、治療用のポリヌクレオチドまたはタンパク質は、増殖因子であるホルモン、または酵素である。
A.2および3層カプセルを作製する方法
3層カプセルは、三流体同軸電気スプレー法によって作製することができる。
二流体同軸電気噴射が、コア−シェルカプセルの製作および細胞または細胞集合体の封入に使用される。好ましい実施形態において、シェル流体は、細胞を含まないアルギナート溶液からなるのに対し、コア流体は、膵島または他の治療用細胞を含有する。2つの流体の比較的高い粘度およびそれらの間の短い相互作用時間によって、それらの混じり合いが防止される。静電気力下において、コア−シェル構造を有するミクロ液滴が形成され、二価架橋イオンを含有するゲル化浴中でヒドロゲルカプセルに転換される。
ヒドロゲル中に細胞を封入する方法は公知である。好ましい実施形態において、ヒドロゲルは多糖である。例えば、哺乳動物細胞をアルギナートポリマーに封入する方法は、周知であり、以下に簡単に説明する。例えばLimの米国特許第4,352,883号を参照されたい。
封入された細胞は、それを必要とする患者に、疾患または障害の処置のために投与する、例えば注入するまたは埋め込むことができる。一部の実施形態において、疾患または障害は、患者におけるホルモンまたはタンパク質分泌細胞の機能不全によって引き起こされ、またはそのような機能不全を伴う。これらの実施形態において、ホルモンまたはタンパク質分泌細胞が封入され、患者に投与される。例えば、封入された膵島細胞は、糖尿病を有する患者に投与され得る。別の実施形態において、細胞は、対象における組織を修復するために使用される。これらの実施形態において、細胞は、皮膚、骨、軟骨、筋肉または血管などの構造組織を形成する。これらの実施形態において、細胞は、好ましくは幹細胞または始原細胞である。
半透過性膜中に膵島細胞を封入することに基づく糖尿病処置用バイオ人工膵臓の使用の可能性は、化学者らによって広く研究されている。ミクロ封入は、膵島細胞を免疫拒絶から防御し、動物細胞または遺伝子修飾されたインスリン生産性細胞の使用を可能にする。
いくつかの形態のがんの処置に向けた細胞封入ミクロカプセルの使用は、大きな可能性を示してきた。研究者によってなされてきた1つのアプローチは、遺伝子修飾されたサイトカイン分泌細胞を含有するミクロカプセルの埋め込みを通じたものである。マウスに埋め込まれた、遺伝子修飾されたIL−2サイトカイン分泌非自家マウス筋芽細胞は、腫瘍の増殖を遅らせ、動物の生存率が増加した。しかしながら、この処置の効率は、植え込まれたミクロカプセルへの免疫応答のために小さかった。がん抑制への別のアプローチは、腫瘍の広がりにつながる増殖因子の放出を防止するための血管新生阻害剤の使用を通じたものである。硫酸セルロールポリマー中に封入された、遺伝子修飾されたチトクロームP450発現細胞が、固形腫瘍の処置のために有用である場合もある。
虚血性心臓疾患後の患者における心臓組織再生を可能にするための細胞投与についての多くの方法が研究されてきたが、埋め込み後の拍動している心臓において保持される細胞数の効率は、今も非常に低い。この問題を克服するための有望なアプローチは、細胞ミクロ封入療法の使用を通じたものであり、これは、遊離の幹細胞の心臓中への注入と比較して高い細胞保持を可能にすることが示された。
ミクロ封入された肝細胞は、バイオ人工肝臓補助デバイス(BLAD)において使用することができる。急性肝臓不全(ALF)は、現代の集中治療において改善されてはいるものの今も相当な致死率をもたらす医学的な非常事態である。最も深刻な場合、緊急の同所性肝臓移植(OLT)が、目下のところ唯一の救命の可能性を提示する。しかしながら、提供者臓器の供給は限られており、臓器は、時間に間に合うように利用可能にならない場合がある。効果的な仮の肝臓サポートシステムは、提供者肝臓が利用可能になるまで患者を維持することによって、この状況において生存の可能性を改善する。さらに、ALFからの快癒に続く本来の肝臓の既知の再生能力は、十分な時間にわたって仮の肝臓サポートを使用すると少なくとも一部の場合においてOLTの必要性がなくなりさえするという可能性を、上昇させる。
材料および方法
コア−シェルノズルの設計およびコア−シェルカプセルの形成
膵島を収集するために、およそ300グラムの重さのCharles River LaboratoriesからのSprague−Dawleyラットを使用した。全てのラットは、1:20のキシラジン(10mg/kg)とケタミン(150mg/kg)の腹腔内注入によって麻酔し、各注入の総体積は、ラットの体重に応じて0.4〜0.5mLであった。単離手術を行った。簡単に説明すると、胆管にカニューレを挿入し、RPMI1640培地中の0.15%リベラーゼ(研究用グレード、Roche)の溶液のin vivo注入によって膵臓を膨張させた。ラットは、下行大動脈を切ることによって屠殺し、膨張した膵臓臓器を取り出し、全ての手術が完了するまで氷上の50mLコニカルチューブ中に保った。全てのチューブを37℃の水浴中に置いて30分間消化し、10%加熱不活性化ウシ胎児血清を含む冷M199培地を10〜15mL添加し軽く振とうすることによって、消化を停止した。消化された膵臓を、上述の同じM199培地で2回洗浄し、450μmの篩を通してろ過し、その後、Histopaque1077(Sigma)/M199培地勾配中に懸濁し、1,700RCFで4℃にて遠心分離した。勾配中で形成された膵島層の厚さに応じて、高純度の膵島のためにこの工程を繰り返した。最後に、膵島を勾配から採取し、一連の6つの重力沈降によってさらに単離し、ここで、それぞれの上澄みは4分の沈下の後に廃棄した。精製された膵島は、光学顕微鏡下でアリコートによって手で数え、その後、無菌の1Xリン酸塩緩衝食塩水中で3回洗浄した。その後、膵島を、10%加熱不活性化ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で1回洗浄し、さらなる使用のためにこの培地中で一晩培養した。
肝臓は、肝門、系の導管および連結している組織から肝臓を切り離すことによって、屠殺したラットから得た。それを0.9%NaCl溶液中に入れ、シャーレ中で外科用鉗子およびハサミを使用して刻んだ。これらの切片を、0.9%食塩水で2回洗浄して血液を取り除き、その後、簡易のMACS Dissociator(Miltenyi Biotec)を使用して解離した。解離後、組織試料を100μm細胞ストレーナー、続いて40μm細胞ストレーナーを通してろ過した。このろ過をもう1回繰り返して、封入用肝臓組織細胞を得た。単流体封入のため、解離した肝臓組織細胞0.06mLを、1.4%SLG20アルギナート溶液4.5mLに分散させた。二流体同軸封入のため、解離した肝臓細胞0.06mLを、1.4%SLG20アルギナート溶液0.5mLに分散させ、コア流体として使用した。別個の1.4%アルギナート溶液4mLをシェルとして使用した。
封入の直前に、培養した膵島を1400rpmで1分間遠心分離し、Caを含有しないKrebs−Henseleit(KH)緩衝液(4.7mM KCl、25mM HEPES、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4×7H2O、135mM NaCl、pHおよそ7.4、浸透圧およそ290mOsm)で洗浄した。洗浄後、膵島を再度遠心分離し、全ての上澄みを吸引した。その後、膵島沈渣を、所望の膵島数密度で、0.8%NaCl溶液中に溶解した1.4%SLG20アルギナート溶液中に再懸濁した。標準カプセルの場合、1000膵島毎にアルギナート溶液0.27mLを使用した。コア−シェルカプセルには、1000膵島毎に溶液0.03mLをコア流体として使用した。別の膵島なしの1.4%アルギナート溶液0.24mLをシェル流体として使用した。シェルの流速は0.2mL/分であり、コアの流速は0.025mL/分であった。したがって、同じ数の膵島について、通常の封入およびコア−シェル封入の両方において使用したアルギナート溶液の総体積は同じであった。カプセルをBaCl2ゲル化溶液(20mM BaCl2、250mM D−マンニトール、25mM HEPES、pH約7.4、浸透圧およそ290mOsm)を使用して架橋した。架橋の直後に、封入した膵島をHEPES緩衝液で4回、RPMI培地1640で2回洗浄し、移植のため37℃にて一晩培養した。膵島は不定サイズであり(50〜400μm)、封入プロセス中に膵島の不可避な損失があったため、封入された膵島の総数を再度数え、移植前に膵島当量(IE、150μmサイズに正規化)に換算した。
膵臓膵島をHoechst染料(2μg/mL)で染色し、蛍光の標準カプセル、またはシェルが蛍光標識されたコア−シェルカプセルに封入した。チャンバーのあるカバーガラス(LabTek)上にカプセルを置き沈降させた。その後、レーザー走査型共焦点顕微鏡710(LSM710)を使用して、10倍対物レンズ下で、封入された膵島を画像化した。試料の底部から頂部までの複数の共焦点スライスを画像化し、Zスタックを作成した。LSMブラウザソフトウェアを使用して直交画像化および3D描画を行い、膵島含有カプセルを可視化した。
移植手術に続いて、血糖レベルを1週間に3回モニタリングした。ランセットを使用して尾静脈から血液の小滴を採取し、市販のグルコースメーター(Clarity One、Clarity Diagnostic Test Group、ボカラトン、フロリダ州)を使用してテストした。非絶食時血糖レベルが200mg/dL未満のマウスを正常血糖とみなした。実験群の全てのマウスが高血糖状態に戻るまでモニタリングを継続し、その時点でマウスは安楽死させた。
コア−シェルカプセルを使用した良好な細胞封入が、均質化したラット肝臓組織細胞およびラット膵臓膵島の両方を使用して実証された。膵島を含有する標準カプセルおよびコア−シェルカプセルの両方についての顕微鏡画像は、膵島当たり比較的少ない体積のアルギナート溶液(すなわち、1000膵島毎に溶液0.27mL)が使用されて、移植されるカプセルの総体積が最小化されたことを示す。これは、典型的に使用される体積のおよそ3分の1である(deVosら、Transplantation、1996年、62巻、888頁)。架橋のため、BaCl2溶液(deVosら、Transplantation、1996年、62巻、888頁)を使用し、平均カプセルサイズは、両方とも500μm近辺であった。標準カプセルについては、膵島はカプセル内でランダムに位置し、外部へ突出した膵島が頻繁に観察された。これとは対照的に、コア−シェルカプセル中の膵島は完全に封入されていた。カプセルのコア−シェル構造は、シェルにおいて蛍光アルギナートを使用し、コアにおいて非蛍光アルギナートを使用することによって実証された。膵島が青色に染色される(すなわち核染色)蛍光画像は、一部の場合において、膵島はコア−シェル界面に近いが、追加のシェル層のために、なお完全に封入されていることを示した。共焦点顕微鏡技術は完全な封入を確認するために使用されたということに留意することが重要である。従来の顕微鏡検査では、比較的密集した膵島塊が対物レンズと列になってカプセルの底に落ちたときに、誤って理解されることがある。旧来のようにして形成されたアルギナートカプセルでは、従来の光学顕微鏡下で、膵島が完全に封入されたように見える。しかしながら、共焦点顕微鏡を使用したzシリーズおよび直交視野は、膵島がカプセルの外側へ部分的に曝露していることを明らかにした。これとは対照的に、コア−シェルカプセルは、3方向全てから見たときに、膵島を完全に入れていた。量的には、共焦点顕微鏡を使用した複数の膵島含有カプセルの試験に基づくと、標準カプセルは約30%で膵島が突出していたのに対し、コア−シェルカプセルでは膵島の突出はなかった。コア−シェル構造を有するヒドロゲルミクロカプセルは、FITCで部分的に修飾されたアルギナートのシェルで形成されたのに対し、コアは標識されていないアルギナートまたはMatrigelである。シェルおよびコア−シェルの厚さは、それらのそれぞれの流速を合わせることによって制御される:(a)0.1mL/分および0.1mL/分;(b)0.15mL/分および0.05mL/分;(c)0.2mL/分および0.02mL/分。コアおよびシェルの組成も、独立して制御することができる。(d)シェルアルギナートは、抗炎症薬であるクルクミンの粒子を含有する。薬物粒子は、自己蛍光性である。シェルは蛍光アルギナートであり、コアは非蛍光Matrigelである。
材料および方法
封入方法は、(a)膵島を含有するアルギナート溶液の液滴の形成、および(b)液滴のヒドロゲルカプセルのへ転換という2つの大まかな工程を含む。機械または静電気力を使用して、液滴またはカプセルサイズを制御することができる。膵島は、カプセル内にランダムに分布し得る。物質輸送を容易にするため、膵島をカプセルのシェル領域中に導入することもできる。これは、二流体封入アプローチを使用することによって達成することができ、このアプローチでは、膵島を含有するアルギナート溶液の1つの流れがシェル流体として働き、かつ細胞を含有しないアルギナート溶液の別個の流れがコアに流れる。抗炎症薬などの追加の構成成分もコアに組み込むことができる。
大きいサイズ(D>1mm)のカプセルは、従来の(0〜500μm)カプセルより、線維形成がはるかに少なく、はるかに長い回復をもたらした。500μmカプセルは対照として使用し、500IEが両方のサイズのカプセルに使用された。500μmカプセル群の5匹のマウス全てが、43日までに弱まった(3つの連続した測定で血糖レベルが200mg/dl超)のに対し、大きなカプセルははるかに長く持続した。5匹のマウスのうちの1匹は43日で弱まり、1匹は75日で弱まり、別の1匹は146日で弱まり、残りの2匹は、実験を止めた196日で回復状態を維持した。500μmカプセル群の5匹のマウス全てが、43日までに弱まった(すなわち、3つの連続した測定で血糖レベルが200mg/dl超)のに対し、大きなカプセルははるかに長く持続した。5匹のマウスのうちの1匹は43日で弱まり、1匹は75日で弱まり、別の1匹は146日で弱まり、残りの2匹は、実験を止めた196日で回復状態を維持した。
開示した2または3層ヒドロゲルカプセルは、センサーまたは薬物放出制御用途に有用である。一部の実施形態において、カプセルは、異物応答に抵抗するように設計される。好ましいカプセルの大まかな特徴には、1mm超のサイズおよび球形状、直線端のない滑らかな表面、親水性材料から作製されること、およびカプセルは多孔性であってよく孔は1μm未満のサイズが好ましいことが含まれる。1mmより大きいカプセルは、マクロファージ細胞の接着に効果的に抵抗する。例えば、マクロファージ被覆は、カプセルの総表面積の30%未満であり得る。この実施例は、1mm超のカプセルへの低減した線維化の影響を示す。1mm超のカプセルは、マクロファージおよび好中球の接着に効果的に抵抗し、マクロファージおよび好中球の補充を減少させる(図6)。例えば、マクロファージおよび好中球のレベルは、カプセルと関連する線維化組織においてFACSによってアッセイされ、300μm未満のカプセルで観察されたレベルの30%未満まで低減した(図6)。より大きなコア−シェル(複層アルギナートカプセル)を、二重ノズル電気スプレー法(図1に例証されている)を使用して生産したところ、それらも、マクロファージ/好中球の補充および接着の同様の低減を示した。これは、移植後の多くの時点を通して(例えば、7、14および28日、ならびに1、6ヶ月ならびに1年)、完全に健康なおよびSTZ誘発糖尿病C57BL/6マウスから取られたカプセルについて当てはまる。さらに、線維形成を、位相差/明視野画像上での細胞接着および線維性過剰増殖の目視検査によって、ならびにF−アクチン(細胞過剰増殖マーカー)およびアルファ平滑筋アクチン(線維形成マーカー)についての共焦点画像化およびウエスタンブロットによって測定した。qPCRを使用してコラーゲン(1A1)沈着の相対レベルも決定した。これらの実施例は、1mm超のカプセルへの線維化の影響の低減を示す。
例えば、本発明の特定の実施形態では、以下の項目が提供される。
(項目1)
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の3層からなる、ヒドロゲルカプセル。
(項目2)
平均直径が1mm超8mm未満である、項目1に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目3)
前記コア層が、治療剤、予防剤または診断剤を含む、項目1または2に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目4)
前記コア層が、抗炎症剤、フェノール系酸化防止剤および抗増殖薬からなる群から選択される治療剤を含む、項目3に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目5)
前記コア層が、埋め込み部位で放出される治療剤を含む、項目3または4に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目6)
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の2つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であり、直径1mm未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、ヒドロゲルカプセル。
(項目7)
直径が少なくとも1.2mmである、項目6に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目8)
直径が少なくとも1.5mmである、項目6に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目9)
内側の無細胞コア層、
前記哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
前記外側の無細胞バリアまたは構造層の3層からなる、項目6から8のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目10)
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、項目1から9のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目11)
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、項目1から10のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目12)
前記カプセルの表面が親水性である、項目1から11のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目13)
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、項目1から12のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目14)
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、項目1から13のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目15)
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、項目1から14のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目16)
細胞を封入したヒドロゲルカプセルの集団であって、該カプセルが、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有し、カプセルの前記集団中の全てのカプセルは、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であり、前記ヒドロゲルカプセルは、直径1mm未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、集団。
(項目17)
前記集団中の前記カプセルが、直径が1mm未満であるカプセルおよび直径が少なくとも8mmであるカプセルから、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であるカプセルを分離することによって選択されたものである、項目16に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目18)
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも1.2mmである、項目16または17に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目19)
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも1.5mmである、項目16または17に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目20)
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、項目16から19のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目21)
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、項目16から20のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目22)
前記カプセルの表面が親水性である、項目16から21のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
(項目23)
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、項目16から22のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目24)
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、項目16から23のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目25)
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、項目16から24のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
(項目26)
機能細胞を、それを必要とする個体に提供する方法であって、項目1から25のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの有効量を前記個体に投与する工程を含む、前記方法。
(項目27)
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の3層からなり、
該方法は、3つの別個の同心チューブからなるノズルを出口に有する電気スプレー装置を準備する工程、
1種または複数種の抗炎症薬または撮像試薬を任意選択で含む、ヒドロゲル形成性材料を、該ノズルの最も内側のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料および封入される細胞を含有する第2の流れを、該ノズルの中間のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料を含有する第3の流れを、最も外側のチューブ内へポンプ注入し、3つの流れが該ノズルの該出口で合流し、ヒドロゲル溶液の粘度によって該3つの流れの間の顕著な混じり合いが防止され、それによって、電界下で3つの明瞭な同心層を有する液滴が形成される工程、ならびに
該液滴を、ヒドロゲルを架橋するための二価イオンを含有するゲル浴に落下させ、3層カプセルを形成させる工程
を含む、方法。
(項目28)
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の2つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であり、直径1mm未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少なく、
第1のヒドロゲル流体(その中に懸濁された細胞を有する)および第2のヒドロゲル流体を、二流体同軸電気噴射に提供し、該2つの流体の比較的高い粘度およびそれらの間の短い相互作用時間によって、該流体が静電気力下で混じり合うことを防止する工程、
コア−シェル構造を有するミクロ液滴を形成する工程、ならびに
二価架橋イオンを含有するゲル化浴中で該ミクロ液滴を架橋して、ヒドロゲルカプセルを形成する工程
を含む、方法。
(項目29)
生体適合性材料を含む埋め込み用生体医療デバイスであって、該デバイスは、直径が少なくとも1mmかつ10mm未満であり、該デバイスの表面孔は、0nm超10μ未満であり、該デバイスの表面は、中性または親水性であり、該デバイスは、回転楕円体様形状を有し、該デバイスの表面の曲率は、該表面の全ての点において、少なくとも0.2かつ2以下であり、該デバイスの表面は、平面、鋭角、溝または峰を有さず、該デバイスは、直径1mm未満の同じデバイスより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、デバイス。
Claims (27)
- 細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の3層からなり、
直径が少なくとも1mmかつ8mm未満である、ヒドロゲルカプセル。 - 前記コア層が、治療剤、予防剤または診断剤を含む、請求項1に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記コア層が、抗炎症剤、フェノール系酸化防止剤および抗増殖薬からなる群から選択される治療剤を含む、請求項2に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記コア層が、埋め込み部位で放出される治療剤を含む、請求項2または3に記載のヒドロゲルカプセル。
- 細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の2つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であり、直径1mm未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少なく、該カプセルは、球、回転楕円体、球様または回転楕円体様である、ヒドロゲルカプセル。 - 直径が少なくとも1.2mmである、請求項5に記載のヒドロゲルカプセル。
- 直径が少なくとも1.5mmである、請求項5に記載のヒドロゲルカプセル。
- 内側の無細胞コア層、
前記哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
前記外側の無細胞バリアまたは構造層の3層からなる、請求項5から7のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。 - 前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、請求項1から9のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記カプセルの表面が親水性である、請求項1から10のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、請求項1から11のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、請求項1から12のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、請求項1から13のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
- 細胞を封入したヒドロゲルカプセルの集団であって、該カプセルが、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有し、カプセルの前記集団中の全てのカプセルは、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であり、前記ヒドロゲルカプセルは、直径1mm未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少なく、該カプセルは、球、回転楕円体、球様または回転楕円体様である、集団。
- 前記集団中の前記カプセルが、直径が1mm未満であるカプセルおよび直径が少なくとも8mmであるカプセルから、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であるカプセルを分離することによって選択されたものである、請求項15に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも1.2mmである、請求項15または16に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも1.5mmである、請求項15または16に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項15から18のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、請求項15から19のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 前記カプセルの表面が親水性である、請求項15から20のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
- 前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、請求項15から21のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、請求項15から22のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、請求項15から23のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
- 機能細胞を、それを必要とする個体に提供するための、請求項1から24のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルであって、該ヒドロゲルカプセルがそれを必要とする前記個体に投与されることを特徴とする、ヒドロゲルカプセル。
- 細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の3層からなり、
該ヒドロゲルカプセルは、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であり、
該方法は、3つの別個の同心チューブからなるノズルを出口に有する電気スプレー装置を準備する工程、
1種または複数種の抗炎症薬または撮像試薬を任意選択で含む、ヒドロゲル形成性材料を、該ノズルの最も内側のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料および封入される細胞を含有する第2の流れを、該ノズルの中間のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料を含有する第3の流れを、最も外側のチューブ内へポンプ注入し、3つの流れが該ノズルの該出口で合流し、ヒドロゲル溶液の粘度によって該3つの流れの間の顕著な混じり合いが防止され、それによって、電界下で3つの明瞭な同心層を有する液滴が形成される工程、ならびに
該液滴を、ヒドロゲルを架橋するための二価イオンを含有するゲル浴に落下させ、3層カプセルを形成させる工程
を含む、方法。 - 細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の2つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも1mmかつ8mm未満であり、直径1mm未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少なく、
第1のヒドロゲル流体(その中に懸濁された細胞を有する)および第2のヒドロゲル流体を、二流体同軸電気噴射に提供し、該2つの流体の比較的高い粘度およびそれらの間の短い相互作用時間によって、該流体が静電気力下で混じり合うことを防止する工程、
コア−シェル構造を有するミクロ液滴を形成する工程、ならびに
二価架橋イオンを含有するゲル化浴中で該ミクロ液滴を架橋して、ヒドロゲルカプセルを形成する工程
を含む、方法。
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