JP6453538B2 - キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物で神経学的状態を治療する方法 - Google Patents
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Description
species)の抽出物、又はそれらを含有する調製物(組成物、製剤)で神経学的状態を治療する方法に関する。特に、本発明は、その必要がある対象者への抽出物の投与によって神経学的疾患又は障害を治療するための方法に関する。本発明はまた、抽出物のフラクション又はサブフラクションを含有する薬学的組成物、並びにそれらの使用及び製造方法を含む。
対象者が神経学的疾患又は障害を有することを決定する工程;及び
キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を含む組成物を対象者へ投与することを指示する工程を含む、上記方法を提供する。
対象者における神経学的状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、又は他の神経学的状態であるか否かを決定する工程;
キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物の投与を指示する工程;
一定期間の間、処方された初期投薬計画に従って対象者へ初期用量の抽出物を投与する工程;
抽出物での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を定期的に決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて抽出物での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程
を含む、上記方法を提供する。
アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態などの神経学的状態に罹患する危険性がある対象者の集団中の1又はそれ以上の対象者へ、長期間、繰り返しベースで、有効用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を投与し、それによって集団における神経学的状態の発生を予防する又は発生率を下げる工程を含む、上記方法を提供する。
対象者が脳卒中に罹った後の遅延期間内に、初期投薬計画に従って初期用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を投与する工程;
抽出物での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて抽出物での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程;
を含む、上記方法を提供する。
本発明は、その必要がある対象者への有効用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物の投与によって神経学的状態を治療する方法を提供する。抽出物は、治療される神経学的状態についての従来の臨床プラクティス及び臨床治療エンドポイントに従って臨床的に決定される用量及び投薬計画の適切性である、対象者に最も適した投薬計画に従って投与される。
CD006455);しかし、1つ又はそれ以上のこれらの他の薬剤を受ける対象者への抽出物を含有する投薬形態の投与は、神経学的障害を有する対象者に、これらの薬剤を欠く抽出物の投与と比較して改善された臨床効果を提供することが、予想される。
細書に記載されたプロセスによって、調製されたセイヨウキョウチクトウの葉の乾燥粉末に対して行われ得る。これらの方法はまた、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物を調製するために使用され得る。特に明記しない限り、本明細書において使用される用語「抽出物」は、「未分画抽出物」又は抽出物のフラクション又は抽出物のフラクションのサブフラクションを意味するように解釈され得る。用語「未分画抽出物」は、植物材料の抽出によって得られた抽出物を意味するように一般的に解釈され、ここで、抽出物は、抽出物の最初の調製に続いて、クロマトグラフィー又は溶媒抽出による個々の成分又は成分の群への分画又は分離などの、分画へ供されていない。
粉末状のオレアンダーの葉の超臨界流体抽出
方法A.二酸化炭素を用いて
オレアンダーの葉材料を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉材料を粉砕及び脱水装置、例えば米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号及び第6,715,705号に記載されるものに通過させることによって、粉末状のオレアンダーの葉を製造した。使用した出発材料の質量は、3.94kgであった。
オレアンダーの葉材料を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉材料を粉砕及び脱水装置、例えば米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号及び第6,715,705号に記載されるものに通過させることによって、粉末状のオレアンダーの葉を製造した。使用した出発材料の質量は、3.85kgであった。
粉末状のオレアンダーの葉の熱水抽出
熱水抽出は、通常、オレアンダーの葉からオレアンドリン及び他の活性成分を抽出するために使用される。熱水抽出方法の例は、米国特許第5,135,745号及び第5,869,060号に見られ得る。
アルツハイマー病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.抽出物療法
アルツハイマー病を示す対象者に強心配糖体を処方し、一定期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。対象者の治療反応のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベ
ルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。抽出物、又はそのフラクション又はサブフラクションでの対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。
アルツハイマー病又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。その場合、1つ又はそれ以上の他の治療剤を抽出物の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。適切な1つ又はそれ以上の他の治療剤としては、ナメンダ(商標)(メマンチンHCl)、アリセプト(商標)(ドネペジル)、ラザダイン(商標)(ガランタミン)、エクセロン(商標)(リバスチグミン)、コグネックス(商標)(タクリン)、及びアマンタジンが含まれた。
ハンチントン病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.抽出物療法
ハンチントン病を示す対象者に抽出物を処方し、一定期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。対象者の治療反応のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。抽出物での対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。投与した用量は、実施例3又はそうでなければ本明細書に記載のものと同様であり得た。
ハンチントン病又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。1つ又はそれ以上の他の治療剤を強心配糖体の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。適切な1つ又はそれ以上の他の治療剤としては、ビタミンE、バクロフェン(CoQ10の誘導体)、ラモトリギン(抗痙攣薬)、レマセミド(低親和性NMDAアンタゴニストである麻酔薬)、及びリルゾール(Naチャネル遮断薬)が含まれた。
虚血性脳卒中を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.抽出物療法
虚血性脳卒中を示す対象者に抽出物を処方し、一定期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。対象者の治療反応のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。抽出物での対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。投与した用量は、実施例3又はそうでなければ本明細書に記載のものと同様であり得た。
虚血性脳卒中又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。1つ又はそれ以上の他の治療剤を抽出物の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。
オレアンドリンを含有する溶液のHPLC分析
サンプル(オレアンドリン標準、SCF抽出物及び熱水抽出物)を、以下の条件:Symmetry C18カラム(5.0μm,150×4.6mm ID.;Waters);移動相 MeOH:水=54:46(v/v)、及び流速1.0ml/分を使用してHPLC(Waters)で分析した。検出波長は、217nmに設定した。化合物又は抽出物を固定量のHPLC溶媒に溶解してオレアンドリンのおよその標的濃度を達成することによって、サンプルを調製した。
正常なニューロン組織におけるα3及びα1発現の測定
Phoenix Biotechnology, Inc.の名前で2008年11月6日に出願されたPCT国際出願第PCT/US08/82641号に記載の手順に従うことができ、この全開示は参照により本明細書に組み入れられる。
脳卒中及び非脳卒中についてのインビトロアッセイにおける本発明の抽出物及び強心配糖体の評価
方法A.脳卒中:皮質脳スライスの調製及びOGD
新皮質脳スライスをPND 7 Sprague−Dawleyラットの仔から調製した。大脳皮質を切開し、400ミクロン厚のスライスへ切断し、平板培養の前に、1μM MK−801と共に冷人工脳脊髄液を含有する容器中へ移した;MK−801はその後の手順に含めなかった。一過性酸素グルコース欠乏(OGD)を使用して虚血性損傷を模倣するために、各脳の一方の半球からのスライスを、低O2(0.5%)環境において7.5分間、グルコースフリーのN2通気した人工脳脊髄液へ曝した。次いで、OGDを行わなかったことを除いては同一に調製したニトロセルロース又はMillicell(Millipore)透過膜上の対側の半球由来のコントロールスライスと並んで、OGDスライスを平板培養した。平板培養の30分後、脳スライス対をトランスフェクションし、24ウェルプレートへ移し、加湿したチャンバ中において5% CO2下にて37℃でインキュベートした。各実験において、5〜6分の酸素グルコース欠乏(OGD)を使用し、24時間まで健康な皮質ニューロンの>50%損失を誘発した。設定濃度(3μM)のネリイホリン(強心配糖体)を内部ポジティブコントロールとして使用した。オレアンドリン(強心配糖体)について、0.3〜3μMの全ての3つの濃度は、最初の2つの実験において神経保護を提供するようであり、従って、試験したオレアンドリン濃度を第3実行において下げ、神経保護についての閾値濃度は0.1〜0.3μMにあることが示唆された。例えば、キョウチクトウ属の種の、未分画抽出物、又はそのフラクションがまた、オレアンドリンについて記載された通りに使用され得る。
オレアンドリン及びPBI−05204、セイヨウキョウチクトウの未分画SCF抽出物を、「非脳卒中」脳スライス;即ち、スライスしYFPをトランスフェクションしたがOGDによる追加の外傷へ供しなかったものにおいて試験した。上記に概説した実験手順を参照のこと。本発明者らは、ネリイホリンを含む多数の神経保護化合物が、恐らく、スライス及び培養自体のプロセスによって引き起こされた外傷から保護することによって、このような脳スライスへ適度のレベルの神経保護を提供し得ることを観察した。データは、オレアンドリン及び抽出物は、ネリイホリンと同様のレベルまでこのような「非OGD」脳スライスへ神経保護を提供することができるようであることを実証しており、このことは、強心配糖体が酸素又はグルコース欠乏の非存在下でさえ神経保護を媒介することを表している。
アルツハイマー病についてのインビトロアッセイにおける強心配糖体及び抽出物の評価
皮質錐体ニューロンのAPP/Aβ誘発変性についてのラット脳スライスモデルにおいて、微粒子銃トランスフェクションを使用し、YFPなどのバイタルマーカーを導入しただけでなく、脳スライス中の同一のニューロン集団中へ疾患遺伝子構築物も導入した。従って、APP/Aβ脳スライスモデルにYFP及びAPPアイソフォームを同時トランスフェクションし、脳スライス調製及びトランスフェクション後の3〜4日間にわたって皮質錐体ニューロン
の進行性変性がもたらされた。データは、オレアンドリン及びPBI−05204、セイヨウキョウチクトウの未分画SCF抽出物は両方とも、APPがトランスフェクションされた脳スライスに対して用量依存性神経保護を提供することができるようであり、BACE阻害薬によって提供され得るものに近いレベルへ救出されたことを実証している。
ハンチントン病についてのインビトロ皮質線条体共培養アッセイにおける強心配糖体及び抽出物の評価
このアッセイにおいて、インタクトな脳スライスを使用する代わりに、突然変異httを、96ウェルプレート中に配置された皮質ニューロン、線条体ニューロン及びグリアの高密度混合共培養物中へエレクトロポレーションによって導入した。このアッセイプラットフォームの目的は、インビボでの疾患関連ニューロン集団の相互接続性の重要な局面を再現する複合初代培養系の生物学的/臨床的な関連性と、大規模完全自動スクリーニングキャンペーンを行う能力とを組み合わせることであった。このアッセイにおいて、インビトロで1〜2週間にわたって、トランスフェクションされた突然変異htt構築物は、線条体ニューロン及び皮質ニューロンの両方の進行性変性を誘発し、これらを、Cellomics Arrayscan VTIプラットフォームにおいて自動画像獲得及びオブジェクト検出アルゴリズムを使用して続いて定量化した。各データポイントを、自動的にキャプチャーされた各ウェル中16個の画像を伴って6個のウェルから引き抜き、処理し、Cure Huntington's Disease Initiativeの協力によって大規模スクリーニングキャンペーンが行われている間に開発されたプロトコルを使用してCellomics Arrayscanにおいて分析した。全実行において、約25,000個の画像を収集し、4サイクル/週で、各サイクルにおいて分析した。
コンフルエントなグリアベッドを有する96ウェルプレートを確立するためにニューロン平板培養より前に、純粋なグリア培養物を調製した。次いで、皮質及び線条体組織を別々に分離し、適切なDNA構築物で「ヌクレオフェクション(nucleofected)」し、YFP、CFP、及びmCherryなどの異なる蛍光タンパク質の発現によって後で識別可能とした。これらの別々にトランスフェクションされた皮質ニューロン及び線条体ニューロンを、次いで、徹底的に混合し、前もって平板培養されたグリア単層を含有する96ウェルプレート中へ平板培養した。
アルツハイマー病についてのインビトロAPPアッセイにおけるセイヨウキョウチクトウのSCF抽出物のフラクションの評価
フラクションを実施例13に従って調製した。このアッセイを実施例9のそれと同様に行った。図6中のデータは、APP構築物の導入と関連する神経変性の予防においてフラクション0-4Aの濃度依存性効果が存在することを実証している。特に、データは、3〜30ug/mlの濃度範囲での神経保護を実証している。
アルツハイマー病についてのインビトロtau4RアッセイにおけるセイヨウキョウチクトウのSCF抽出物のフラクションの評価
フラクションを実施例13に従って調製した。図7中のデータは、Tau構築物の導入と関連する神経変性の予防においてフラクション0-4Aの濃度依存性効果が存在することを実証している。特に、データは、3〜30ug/mlの濃度範囲での神経保護を実証している。Tau構築物処理細胞とフラクション0-4Aの溶液へ曝されたものとの間で有意差が存在する。
SCF抽出物のクロマトグラフィー分画
オレアンダーの葉の超臨界抽出物(5g)(共溶媒/モディファイヤーとして添加したEtOHとの超臨界CO2の混合物を用いて植物マスを抽出することによって本明細書に記載されるように得た;バッチ番号270111)を、水(150ml)に懸濁し、ヘキサン(各回150ml)で3回分配した。水で平衡化されたODS樹脂のベッドへ水層を直接加えることによって、水層をODS C-18(オクタデシル官能化シリカゲル、20−22%標識、200−400メッシュ)オープンカラム(400mm (L) x 38mm (ID))分画へ供した。カラムを水及びメタノールの混合物(水中30%メタノール1000ml、水中55%メタノール1000ml、水中80%メタノール1000ml、100%メタノール1000ml)及びアセトン:メタノールの混合物(2容積:1容積;1000ml)で連続的に処理した。各混合物からの溶出物(1000ML)を収集した。蒸発によって各フラクションから溶媒を除去し、5つのフラクション、即ち、Fr-O-1、Fr-O-2、Fr-O-3、Fr-O-4、及びFr-O-5が得られた。次いで、実施例14のようにHPLCクロマトグラフィーによってフラクションを分析した。
SCF抽出物のフラクションのHPLC分析
このアッセイの目的は、強心配糖体を含有する抽出物フラクション(上記より)を同定することであった。実施例13に従って得られた各フラクションからのサンプルを以下のように分析した。フラクション1〜3mgを水性メタノール(水中80%メタノール)1〜5mlに溶解した。移動相として水中80%メタノール、0.7mL/分の流量、及び以下の波長でのDAD−UV流出物モニタリング:203、210、217、230、254、280、310及び300nmを使用して、希釈サンプル(10〜25μl)をAgilent Zorbax SB-C18カラムを用いて分析した。
抽出物のフラクションによって得られた神経保護の測定のための脳スライスアッセイ
このアッセイを実施例8に従って行った。データは、脳スライスニューロンへの未処理脳卒中(OGD)仲介損傷と比較して、PBI−05204が有意なレベルの保護を提供したことを実証している。同様のレベルの神経保護が、フラクション0-4A(図4A及び5)並びにフラクション0-3(図4C)及びフラクション0-1(図4D)によって提供された。対照的に、フラクションO-2(図4B)及びO-5(図4E)は、脳卒中仲介虚血性脳損傷のこのOGDモデルにおいて神経保護効果を実証しなかった。
神経保護の測定についての時間遅延脳スライスアッセイ
このアッセイを、以下の変更を行ったことを除いては、実施例8に従って行った。OGDと提案される神経保護剤の導入との間で、指定の長さの時間を可能にした。OGD処理のタイミングと比べて処理を遅らせた場合の、脳スライスへ神経保護を提供するPBI−05204の能力を、測定した。データは、セイヨウキョウチクトウ抽出物の2時間遅延は十分に許容されたことを示しており、これは、OGD処理直後のPBI−05204の適用で達成されるものと同様のレベルの神経保護を示している。神経保護的利益は、PBI−05204の投与の4〜6時間の遅延で減少したが、依然として著しくかつ生理学的に関連性がある神経保護レベルであった。
実施例13に従って得られたセイヨウキョウチクトウSCF抽出物のフラクション中の化合物の同定
Fr-O-4フラクション中に存在する水及びメタノールを減圧下で蒸発によって除去した。実施例13のFr-O-4フラクション由来の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(下記)へ供し、サブフラクションを得、次いでそれらを薄層クロマトグラフィー(TLC)によって分析した。同様のTLCプロフィールを有するフラクションを合わせ、それらの溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残っていた残留物をHNMRによって分析した。
ヘキサン:酢酸エチル(7:3 v:v)の混合物を使用して、従来の分析グレードTLCプレートにおいてTLCを行った。H2SO4で化合物を視覚化し、それによってステロイドは青色を示し、トリテルペンは紫色を示した。
シリカゲル(Biotage; (10〜15g))をカラムへ入れ、酢酸エチル(3%)及びヘキサン(97%)の混合物で平衡化させた。Fr-O-4フラクション由来の残留物を酢酸エチル(3%)及びヘキサン(97%)の混合物0.2〜0.5mlに溶解し、カラム上へ加えた。ヘキサン(それぞれ97%〜70%)中の酢酸エチル(3%〜30%)の溶媒勾配続いて100%メタノールを使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行った。カラムから収集されたサブフラクションをTLC(上記)によって分析し、同様のTLC視覚化プロフィールを有するフラクションを合わせ、濃縮して溶媒を除去した。
フラッシュクロマトグラフィーから得られた濃縮サブフラクションの各々のサンプルを、従来法を使用してHNMRによって分析し、主成分についての構造クラスを決定した。
未分画形態の実施例1(方法B)に従って得られたセイヨウキョウチクトウSCF抽出物中の化合物の同定
SCF抽出物を下記のようにMS−DART TOF分析によって分析した。JEOL AccuTOF−DART質量分析計(Jeol U.S.A., Peobody, MA, U.S.A.)を使用した。
Claims (10)
- セイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)の抽出物のフラクションであって、前記フラクションは、主成分として、ウルソール酸、ベツリン酸、及びオレアノール酸を含み、オレアンドリン、ネリイホリン、及びセイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)から得られる多糖類を含まず、
ここで、前記フラクションは、セイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)の葉の超臨界流体抽出物を水に懸濁し、ヘキサンで分配することにより得られた水層を、水で平衡化したODS−シリカゲルカラム上にロードし、30%、55%、80%及び100%のメタノール含有量が異なる水性移動相をカラムに連続して通過させることにより抽出物の種々のフラクションを続いて溶出し、100%メタノールでの溶出により得られたフラクションを収集することにより調製される、前記フラクション。 - 請求項1に記載のフラクション及び1つ又はそれ以上の他の治療有効薬剤を含む、薬学的組成物。
- フラクションが、強心配糖体を含まないか、又は治療有効量の強心配糖体を含まない、請求項1に記載のフラクション。
- セイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)の抽出物のフラクションを製造するための方法であって:
セイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)の葉を超臨界流体抽出により抽出して、
神経学的状態の治療用の1つ又はそれ以上の薬理学的活性成分を含むその抽出物を形成する工程;及び
抽出物を水に懸濁し、ヘキサンで分配することにより得られた水層を、水で平衡化したODS−シリカゲルカラム上にロードし、30%、55%、80%及び100%のメタノール含有量が異なる水性移動相をカラムに連続して通過させることにより抽出物の種々のフラクションを続いて溶出し、100%メタノールでの溶出により得られたフラクションを収集することにより前記水層を分画する工程であって、前記フラクションが、主成分として、ウルソール酸、ベツリン酸、及びオレアノール酸を含み、前記フラクションが、オ
レアンドリン、ネリイホリン、及びセイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)から得られる多糖類を含まない、前記工程;
を含み、
ここで、神経学的状態が、アルツハイマー病又は脳卒中である、上記方法。 - a)少なくとも1つのフラクションが強心配糖体を含まない、請求項4に記載の方法。
- 1つ又はそれ以上のその治療的に有効なフラクションを提供するためにセイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)の抽出物を分画する方法であって:
a)セイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)の葉の抽出物を超臨界流体抽出により提供する工程であって、抽出物はセイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)から得られる多糖類を含まない前記工程;
b)抽出物を水に懸濁し、ヘキサンで分配することにより得られた水層を、水で平衡化したODS−シリカゲルカラム上にロードし、30%、55%、80%及び100%のメタノール含有量が異なる水性移動相をカラムに連続して通過させることにより抽出物の種々のフラクションを続いて溶出し、100%メタノールでの溶出により得られたフラクションを収集することにより前記水層を分画する工程であって、前記フラクションは、主成分として、ウルソール酸、ベツリン酸、及びオレアノール酸を含み、オレアンドリン及びネリイホリンを含まない前記工程;
を含む、上記方法。 - フラクションが、対象者へ投与されると神経学的状態の治療活性を示し、
神経学的状態が、アルツハイマー病又は脳卒中である、請求項1に記載のフラクション。 - 薬学的賦形剤及び請求項1又は7に記載のフラクションを含む、薬学的組成物。
- 神経学的状態の治療において使用するための請求項8に記載の薬学的組成物であって、神経学的状態が、アルツハイマー病又は脳卒中である、上記薬学的組成物。
- 神経学的状態の発生を予防する又は発生率を下げるために使用するための、請求項8に記載の薬学的組成物であって、神経学的状態が、アルツハイマー病又は脳卒中である、上記薬学的組成物。
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