JP2017114888A - キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物で神経学的状態を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬学的組成物が、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物のフラクション、又はキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物のフラクションのサブフラクションを含み、抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションが、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1%wt.未満を含む、神経学的状態の治療用の抽出物含有薬学的組成物。
【選択図】なし
Description
species)の抽出物、又はそれらを含有する調製物(組成物、製剤)で神経学的状態を治療する方法に関する。特に、本発明は、その必要がある対象者への抽出物の投与によって神経学的疾患又は障害を治療するための方法に関する。本発明はまた、抽出物のフラクション又はサブフラクションを含有する薬学的組成物、並びにそれらの使用及び製造方法を含む。
なものと比較してハンチントン病患者の基底核及び赤血球の膜において観察された(非特許文献1)。ハンチントン病患者の皮膚から得られた線維芽細胞膜(非特許文献2)。
及びエクセロン(Exelon)(リバスチグミン)は、アルツハイマー型の軽度から中程度の認知症の治療について指示される可逆性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。これらの薬物(コリンエステラーゼ阻害剤と呼ばれる)は、神経伝達物質であるアセチルコリンの脳のレベルを増加させ、脳細胞間の伝達を修復するのを助けることによって、作用する。ある薬剤は、不眠、動揺、徘徊、不安、及び意気消沈などの行動症状を制御するのを助け得る。これらの治療は、患者をより快適にすることを目的としている。アルツハイマー病を治す公知の薬剤はないが、コリンエステラーゼ阻害剤は、日周活動のパフォーマンスを改善し得、又は行動的問題を減少させ得る。現在試験されているアルツハイマー病の治療用の薬剤としては、エストロゲン、非ステロイド性抗炎症薬、ビタミンE、セレジリン(カルベックス(Carbex)、エルデプリル(Eldepryl))及び植物産物であるイチョウ(gingko biloba)が挙げられる。
中海に広く分布している観賞植物である。その医学的及び毒物学的性質は、長い間、認識されてきた。それは、例えば、痔、潰瘍、ハンセン病、ヘビ咬傷の治療において、及び流産の誘発においてさえも使用されてきた。オレアンダー抽出物の重要な成分であるが唯一の成分ではない、オレアンドリンは、強心配糖体である。
かった。
対象者が神経学的疾患又は障害を有することを決定する工程;及び
キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を含む組成物を対象者へ投与することを指示する工程を含む、上記方法を提供する。
対象者における神経学的状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、又は他の神経学的状態であるか否かを決定する工程;
キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物の投与を指示する工程;
一定期間の間、処方された初期投薬計画に従って対象者へ初期用量の抽出物を投与する工程;
抽出物での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を定期的に決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて抽出物での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程
を含む、上記方法を提供する。
アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態などの神経学的状態に罹患する危険性がある対象者の集団中の1又はそれ以上の対象者へ、長期間、繰り返しベースで、有効用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を投与し、それによって集団における神経学的状態の発生を予防する又は発生率を下げる工程を含む、上記方法を提供する。
性(男性よりも2倍多くの女性がアルツハイマー病になる)、心血管疾患(例えば、高血圧及び高コレステロールレベル)、糖尿病(特に、この疾患の2型又は成人発症型)、ダウン症候群、頭部外傷、低レベルの正規の教育、喫煙、過剰なアルコール摂取及び/又は薬物乱用によって特徴付けられる;l)抽出物が治療有効量の強心配糖体を除く;m)抽出物が強心配糖体を除く;又はn)それらの組み合わせ。
対象者が脳卒中に罹った後の遅延期間内に、初期投薬計画に従って初期用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を投与する工程;
抽出物での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて抽出物での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程;
を含む、上記方法を提供する。
本発明は、その必要がある対象者への有効用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物の投与によって神経学的状態を治療する方法を提供する。抽出物は、治療される神経学的状態についての従来の臨床プラクティス及び臨床治療エンドポイントに従って臨床的に決定される用量及び投薬計画の適切性である、対象者に最も適した投薬計画に従って投与される。
抽出物又はそのフラクションの効能に寄与する少なくとも1つの(非強心配糖体)薬理学的活性成分を含み得る。2つ又はそれ以上の薬理学的に活性な抽出可能な成分は、観察される効能を提供するために相加的に又は相乗的に機能し得る。換言すれば、本発明のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種抽出物は、たとえ1つ又はそれ以上の強心配糖体が抽出物中にさらに含まれ得るとしても、強心配糖体ではない1つ又はそれ以上の薬理学的に活性な成分を含む。抽出物は、様々な異なるフラクションへ分画され得、これらの一部は、強心配糖体、1つ又はそれ以上の非強心配糖体薬理学的活性成分、又はそれらの組み合わせを含有する。さらに、抽出物の各フラクションは、2つ又はそれ以上の異なるサブフラクションへさらに分画され得る。
の証拠は、純粋なオレアンドリンを含有する溶液対SCF抽出物を含有するものについての
濃度−反応曲線を比較することによって得られた。図1Aは、実施例8に記載される神経保護脳スライスベース「脳卒中」アッセイにおける純粋なオレアンドリンを含有する溶液についての濃度−反応アッセイの結果を示す。溶液中のオレアンドリン濃度を0.0069から230μg/mlへ変えた。図1Bは、本明細書(実施例8)に記載される神経保護脳スライスベース「脳卒中」アッセイにおけるオレアンドリン含有SCFキョウチクトウ属の種抽出物
についての濃度−反応アッセイの結果を示す。データは、抽出物が純粋なオレアンドリンよりも効果的であることを実証し、これは、神経保護を提供する1つ又はそれ以上の薬理学的活性薬剤を抽出物が含有することを意味している。
クションO-4は強心配糖体を除く。ある実施態様において、フラクションO-4の第1サブフラクションは、少なくとも1つのステロイド及び少なくとも1つのトリテルペン又は少なくとも2つの異なるトリテルペンを含み、第2サブフラクションは、少なくとも2つの異なるトリペンを含み、ステロイドを除く。ある実施態様において、第1及び第2サブフラクションの各々が強心配糖体を除く。
物中に含有されるオレアンドリンは、血液脳関門を有効に通過し、脳内に入ることが齧歯動物(マウス)モデルにおいて示された。オレアンドリンがヒト血液脳関門に関して同じことを行うと予想することは、合理的である。
原因因子であると考えられるAβペプチドへ縮小される。Aβタンパク質は、βアミロイド斑形成と関連付けられ、アルツハイマー病における病因因子でないとしても特徴であると考えられている。微粒子銃トランスフェクションが、YFP(マーカー、黄色蛍光タンパク質)などのバイタルマーカーを導入するため、及び脳スライス中の同一のニューロン集団中へ疾患遺伝子構築物を導入するために使用される。YFPはAPPアイソフォームと同時トランスフェクションされ、脳スライス調製及びトランスフェクション後3〜4日間にわたって皮質錐体ニューロンの進行性変性がもたらされる。データ(図2A〜2C)は、キョウチクトウ属の種SCF抽出物は、APPがトランスフェクションされた脳スライスに対して濃度依存性神経保護を提供し、それによって、BACE阻害薬、即ち、βセクレターゼ阻害薬によって提供されるのと同一のレベルに近いレベルが救出されることを示している。βセクレターゼ酵素は、APP前駆タンパク質を毒性Aβタンパク質へ切断する。オレアンドリン含有SCF抽出物は、オレアンドリン単独よりも大きな神経保護を提供するようであった。図2A〜2C中のデータは、アルツハイマー病を表すこのインビトロアッセイにおいてニューロンの著しい保護を示す化合物又は治療戦略は文献においてほとんどなかった点で重要である。
ニューロン、及びグリアの高密度混合共培養物中へエレクトロポレーションによって導入する。線条体及び皮質ニューロンに異なる色の蛍光タンパク質をトランスフェクションし、それによって、共培養物中の異なるタイプのニューロンの個々の識別を容易にする。蛍光タンパク質は、蛍光性であり、適切な波長の光源での活性化で色を「発光する」。データ(図3A〜3D)は、オレアンドリン及びセイヨウキョウチクトウのSCF抽出物が、より多数の生存ニューロンを提供する点から、KW6002(アデノシン2a受容体アンタゴニスト)よりも有効であることを示している。データはまた、SCF抽出物がオレアンドリン単独よりも有効であることを示しており、このことは、抽出物が、オレアンドリンに加えて、ハンチントン病を治療するために使用され得る、1つ又はそれ以上の治療有効薬剤をさらに含むことを示唆している。このような他の薬剤は、オレアンドリン又は他の強心配糖体と共に又はの非存在下で使用され得る。従って、本発明は、ハンチントン病によって引き起こされる活性の減少からニューロンを保護する方法であって、ハンチントン病の特徴を示すニューロンを有効量のオレアンドリン又はオレアンドリン含有抽出物へ曝し、活性の減少を最小限にし、活性の減少率を減らし、活性の減少を停止し、活性の減少の開始を遅らせる工程を含む方法を提供する;及び/又はハンチントン病によって引き起こされるニューロンの正常な機能。
CD006455);しかし、1つ又はそれ以上のこれらの他の薬剤を受ける対象者への抽出物
を含有する投薬形態の投与は、神経学的障害を有する対象者に、これらの薬剤を欠く抽出物の投与と比較して改善された臨床効果を提供することが、予想される。
エタノールなどの、超臨界流体中においてモディファイヤー(modifier)の存在下で行われ得る(2005年7月26日に出願されたPCT/US06/29061;US 7,402,325;及び2008年1月24日に出願されたUSSN 12/019435、又はNewman et al. (Mol. Interven. (2008), 8, 36-49);これらの全開示が参照により本明細書に組み入れられる)。モディファイヤーは、超臨界流体のそれと抽出される化合物のそれとの間の揮発性を一般的に有し、それらは超臨界流体と混和性でなければならない。ある実施態様において、モディファイヤーは、周囲条件で液体である。例としてかつ非限定的に、モディファイヤーは、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレンなどからなる群より選択され得る。
へ未分画抽出物をロードし、メタノール含有量(30%、55%、80%及び100%)が異なる
様々な部分の水性移動相をカラムに連続して通過させることにより抽出物の種々のフラクションを続いて溶出し、それぞれの溶出物(フラクション)を収集し、減圧下での溶媒蒸発により溶出物を濃縮して溶媒を除去し、それによってフラクションO-1(又はO-H)、O-2、O-3、O-4及びO-5を提供することによって、フラクションを調製した。フラクションを実施例14に従って分析し、強心配糖体及び他の成分に関してのそれらの組成を、強心配糖体へ付着する(従って検出に有用である)高感度色素インジケータを使用する薄層クロマトグラフィーによって測定した。さらに、これらのフラクション中の強心配糖体の存在又は非存在を、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析又はDAD−UV検出を使用して分
析した。
析後に得られたクロマトグラムを示す。対応の外部参照サンプルを使用して得られた保持時間の比較に基づいて、(Fr-O-2及びFr-O-3)フラクションはオレアンドリン誘導体(強心配糖体)、オレアンドリン(Rt=8.3分)及び他の未同定成分を含油することが測定さ
れた。最初の未分画SCF抽出物中に見られたオレアンドリンのバルクは、主に、Fr-O-3フ
ラクション中にあった。Fr-O-4は、定量化可能な量の強心配糖体を含有しなかった。従って、フラクションの組成は、オレアンドリン、強心配糖体及び他の未同定成分の含有量によって異なった。
、液体クロマトグラフィーについて適切な移動相は、極性が異なる2つ以上の有機溶媒の組み合わせ:より極性が低い有機溶媒及びより極性が高い有機溶媒を含み得る。適切な極性有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸及び水であり得る。適切な非極性有機溶媒は、酢酸エチル ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−
ジオキサン、クロロホルム又はジエチルエーテルであり得る。
トリシン、又はアミノ酸イオン又はそれらの組み合わせを含有するものが挙げられる。1つ又はそれ以上のイオン対化剤及び/又は1つ又はそれ以上の有機モディファイヤーもまた、移動相に含められ得る。
リカゲル及び移動相として水性メタノールを用いて、カラムクロマトグラフィーによって抽出物を分画し、少なくとも2つの異なるフラクションを提供する工程:第1フラクションは、少なくとも1つの強心配糖体及び少なくとも1つの非強心配糖体薬理学的活性薬剤を含み、別のフラクションは、強心配糖体を除き、少なくとも1つの非強心配糖体薬理学的活性薬剤を含む;c1)固定相としてシリカゲル及び移動相として極性が異なる少なくと
も2つの有機溶媒の混合物を用いて、カラムクロマトグラフィーによってb)の他のフラクションをサブ分画し、少なくとも2つの異なるサブフラクションを提供する工程:サブフラクションは、1つ又はそれ以上のステロイド及び1つ又はそれ以上のトリテペンを含み、別のサブフラクションは、2つ又はそれ以上の異なるトリペンを含み、ステロイドを除き、ここで、サブフラクションは強心配糖体を除く。
移動相として極性の異なる少なくとも2つの有機溶媒の混合物を用いて、カラムクロマトグラフィーによってb)の第1フラクションをサブ分画し、少なくとも2つの異なるサブフラクションを提供する工程:サブフラクションは、1つ又はそれ以上のステロイド及び1つ又はそれ以上のトリテペンを含み、別のサブフラクションは、2つ又はそれ以上の異なるトリペンを含み、ステロイドを除き、ここで、サブフラクションのいずれか一方又は両方が、強心配糖体をさらに含む。
バイアル、バッグ、ボトル、注射可能な液剤、i.v.(静脈内)、i.m.(筋内)又はi.p.(腹腔内)投与可能な液剤、及び薬学における当業者に公知の他のこのような投薬形態が挙げられる。
投与に適している。例示的な水不溶性溶媒としては、例としてかつ非限定的に、中/長鎖トリグリセリド、油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ビタミンE、ビタミンE誘導体、オレイン酸、脂肪酸、オリーブ油、ソフチザン645(ジグリセリルカプリレート/カプレート
/ステアレート/ヒドロキシステアレートアジペート)、ミグリオール、キャプテックス(captex)(Captex350:グリセリルトリカプリレート/カプレート/ラウレートトリグ
リセリド;Captex 355:グリセリルトリカプリレート/カプレートトリグリセリド;Captex 355 EP/NF:グリセリルトリカプリレート/カプレート中鎖トリグリセリド)が挙げ
られる。
/ジカプレート;プロピレングリコールジカプリロカプレート;Captex 300:グリセリルトリカプリレート/カプレート;Captex 300 EP/NF:グリセリルトリカプリレート/カ
プレート中鎖トリグリセリド;Captex 350:グリセリルトリカプリレート/カプレート/ラウレート;Captex 355:グリセリルトリカプリレート/カプレート;Captex 355 EP/NF:グリセリルトリカプリレート/カプレート中鎖トリグリセリド;Captex 500:トリアセチン;Captex 500P:トリアセチン(医薬グレード);Captex 800:プロピレングリコールジ(2−エチルヘキサノエート(2−Ethythexanoate));Captex 810 D:グリセリルトリカプリレート/カプレート/リノレート;Captex 1000:グリセリルトリカプレート;Captex CA:中鎖トリグリセリド;Captex MCT-170:中鎖トリグリセリド;Capmul GMO:グリセリルモノオレエート;Capmul GMO-50 EP/NF:グリセリルモノオレエート;Capmul MCM:中鎖モノ及びジグリセリド;Capmul MCM C8:グリセリルモノカプリレート;Capmul MCM C10:グリセリルモノカプレート;Capmul PG-8:プロピレングリコールモノカプリレート;Capmul PG-12:プロピレングリコールモノラウレート;Caprol 10G10O:デカグリセロールデカオレエート;Caprol 3GO:トリグリセロールモノオレエート;Caprol ET:混合脂肪酸のポリグリセロールエステル;Caprol MPGO:ヘキサグリセロールジオレエート;Caprol PGE 860:デカグリセロールモノ−,ジオレエート。
界面活性剤の混合物も本発明の範囲内にある。
キシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び当業者に公知の他のこのような物質が挙げられる。
業者に公知の他のものが挙げられる。
粉末状のオレアンダーの葉の超臨界流体抽出
方法A.二酸化炭素を用いて
オレアンダーの葉材料を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉材料を粉砕及び脱水装置、例えば米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号及び第6,715,705号に記載されるものに通過させることによって、粉末状のオレアンダーの葉を製造した。使用した出発材料の質量は、3.94kgであった。
率0.76%であった。
オレアンダーの葉材料を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉材料を粉砕及び脱水装置、例えば米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号及び第6,715,705号に記載されるものに通過させることによって、粉末状のオレアンダーの葉を製造した。使用した出発材料の質量は、3.85kgであった。
あった。抽出物中のオレアンドリン含量は、高圧液体クロマトグラフィー及び質量分析法を用いて算出し、1.89g、即ち、収率2.1%であった。
粉末状のオレアンダーの葉の熱水抽出
熱水抽出は、通常、オレアンダーの葉からオレアンドリン及び他の活性成分を抽出するために使用される。熱水抽出方法の例は、米国特許第5,135,745号及び第5,869,060号に見られ得る。
アルツハイマー病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.抽出物療法
アルツハイマー病を示す対象者に強心配糖体を処方し、一定期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。対象者の治療反応のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。抽出物、又はそのフラクション又はサブフラクションでの対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。
アルツハイマー病又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。その場合、1つ又はそれ以上の他の治療剤を抽出物の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。適切な1つ又はそれ以上の他の治療剤としては、ナメンダ(商標)(メマンチンHCl)、アリセプト(商標)(ドネペジル)、ラザダイン(商標)(ガランタミン)、エクセロン(商標)(リバスチグミン)、コグネックス(商標)(タクリン)、及びアマンタジンが含まれた。
ハンチントン病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.抽出物療法
ハンチントン病を示す対象者に抽出物を処方し、一定期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。対象者の治療反応のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。抽出物での対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。投与した用量は、実施例3又はそうでなければ本明細書に記載のものと同様であり得た。
ハンチントン病又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。1つ又はそれ以上の他の治療剤を強心配糖体の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。適切な1つ又はそれ以上の他の治療剤としては、ビタミンE、バクロフェン(CoQ10の誘導体)、ラモトリギン(抗痙攣薬)、レマセミド(低親和性NMDAアンタゴニストである麻酔薬)、及びリルゾール(Naチャネル遮断薬)が含まれた。
虚血性脳卒中を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.抽出物療法
虚血性脳卒中を示す対象者に抽出物を処方し、一定期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。対象者の治療反応のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。抽出物での対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。投与した用量は、実施例3又はそうでなければ本明細書に記載のものと同様であり得た。
虚血性脳卒中又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。1つ又はそれ以上の他の治療剤を抽出物の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。
オレアンドリンを含有する溶液のHPLC分析
サンプル(オレアンドリン標準、SCF抽出物及び熱水抽出物)を、以下の条件:Symmetry C18カラム(5.0μm,150×4.6mm ID.;Waters);移動相 MeOH:水=54:46(v/v)、及び流速1.0ml/分を使用してHPLC(Waters)で分析した。検出波長は、217nmに設定した。化合物又は抽出物を固定量のHPLC溶媒に溶解してオレアンドリンのおよその標的濃度を達成することによって、サンプルを調製した。
正常なニューロン組織におけるα3及びα1発現の測定
Phoenix Biotechnology, Inc.の名前で2008年11月6日に出願されたPCT国際出願第PCT/US08/82641号に記載の手順に従うことができ、この全開示は参照により本明細書に組み入れられる。
脳卒中及び非脳卒中についてのインビトロアッセイにおける本発明の抽出物及び強心配糖体の評価
方法A.脳卒中:皮質脳スライスの調製及びOGD
新皮質脳スライスをPND 7 Sprague−Dawleyラットの仔から調製した。大脳皮質を切開し、400ミクロン厚のスライスへ切断し、平板培養の前に、1μM MK−801と共に冷人工脳脊髄液を含有する容器中へ移した;MK−801はその後の手順に含めなかった。一過性酸素グルコース欠乏(OGD)を使用して虚血性損傷を模倣するために、各脳の一方の半球からのスライスを、低O2(0.5%)環境において7.5分間、グルコースフリーのN2通気した人工脳脊髄液へ曝した。次いで、OGDを行わなかったことを除いては同一に調製したニトロセルロース又はMillicell(Millipore)透過膜上の対側の半球由来のコントロールスライスと並んで、OGDスライスを平板培養した。平板培養の30分後、脳スライス対をトランスフェクションし、24ウェルプレートへ移し、加湿したチャンバ中において5% CO2下にて37℃でインキュベートした。各実験において、5〜6分の酸素グルコース欠乏(OGD)を使用し、24時間まで健康な皮質ニューロンの>50%損失を誘発した。設定濃度(3μM)のネリイホリン(強心配糖体)を内部ポジティブコントロールとして使用した。オレアンドリン(強心配糖体)について、0.3〜3μMの全ての3つの濃度は、最初の2つの実験において神経保護を提供するようであり、従って、試験したオレアンドリン濃度を第3実行において下げ、神経保護についての閾値濃度は0.1〜0.3μMにあることが示唆された。例えば、キョウチクトウ属の種の、未分画抽出物、又はそのフラクションがまた、オレアンドリンについて記載された通りに使用され得る。
オレアンドリン及びPBI−05204、セイヨウキョウチクトウの未分画SCF抽出物を、「非
脳卒中」脳スライス;即ち、スライスしYFPをトランスフェクションしたがOGDによる追加の外傷へ供しなかったものにおいて試験した。上記に概説した実験手順を参照のこと。本発明者らは、ネリイホリンを含む多数の神経保護化合物が、恐らく、スライス及び培養自体のプロセスによって引き起こされた外傷から保護することによって、このような脳スライスへ適度のレベルの神経保護を提供し得ることを観察した。データは、オレアンドリン及び抽出物は、ネリイホリンと同様のレベルまでこのような「非OGD」脳スライスへ神経
保護を提供することができるようであることを実証しており、このことは、強心配糖体が酸素又はグルコース欠乏の非存在下でさえ神経保護を媒介することを表している。
アルツハイマー病についてのインビトロアッセイにおける強心配糖体及び抽出物の評価
皮質錐体ニューロンのAPP/Aβ誘発変性についてのラット脳スライスモデルにおいて、微粒子銃トランスフェクションを使用し、YFPなどのバイタルマーカーを導入しただけでなく、脳スライス中の同一のニューロン集団中へ疾患遺伝子構築物も導入した。従って、APP/Aβ脳スライスモデルにYFP及びAPPアイソフォームを同時トランスフェクションし、脳スライス調製及びトランスフェクション後の3〜4日間にわたって皮質錐体ニューロンの進行性変性がもたらされた。データは、オレアンドリン及びPBI−05204、セイヨウキョウチクトウの未分画SCF抽出物は両方とも、APPがトランスフェクションされた脳スライスに対して用量依存性神経保護を提供することができるようであり、BACE阻害薬によって提供され得るものに近いレベルへ救出されたことを実証している。
ハンチントン病についてのインビトロ皮質線条体共培養アッセイにおける強心配糖体及び抽出物の評価
このアッセイにおいて、インタクトな脳スライスを使用する代わりに、突然変異httを、96ウェルプレート中に配置された皮質ニューロン、線条体ニューロン及びグリアの高密度混合共培養物中へエレクトロポレーションによって導入した。このアッセイプラットフォームの目的は、インビボでの疾患関連ニューロン集団の相互接続性の重要な局面を再現する複合初代培養系の生物学的/臨床的な関連性と、大規模完全自動スクリーニングキャンペーンを行う能力とを組み合わせることであった。このアッセイにおいて、インビトロで1〜2週間にわたって、トランスフェクションされた突然変異htt構築物は、線条体ニューロン及び皮質ニューロンの両方の進行性変性を誘発し、これらを、Cellomics Arrayscan VTIプラットフォームにおいて自動画像獲得及びオブジェクト検出アルゴリズムを使用して続いて定量化した。各データポイントを、自動的にキャプチャーされた各ウェル中16個の画像を伴って6個のウェルから引き抜き、処理し、Cure Huntington's Disease Initiativeの協力によって大規模スクリーニングキャンペーンが行われている間に開発されたプロトコルを使用してCellomics Arrayscanにおいて分析した。全実行において、約25,000個の画像を収集し、4サイクル/週で、各サイクルにおいて分析した。
コンフルエントなグリアベッドを有する96ウェルプレートを確立するためにニューロン平板培養より前に、純粋なグリア培養物を調製した。次いで、皮質及び線条体組織を別々に分離し、適切なDNA構築物で「ヌクレオフェクション(nucleofected)」し、YFP、CFP、及びmCherryなどの異なる蛍光タンパク質の発現によって後で識別可能とした。これらの別々にトランスフェクションされた皮質ニューロン及び線条体ニューロンを、次いで、徹底的に混合し、前もって平板培養されたグリア単層を含有する96ウェルプレート中へ平板培養した。
倍より大きいようであった(図3A〜3D)。
アルツハイマー病についてのインビトロAPPアッセイにおけるセイヨウキョウチクトウのSCF抽出物のフラクションの評価
フラクションを実施例13に従って調製した。このアッセイを実施例9のそれと同様に行った。図6中のデータは、APP構築物の導入と関連する神経変性の予防においてフラクション0-4Aの濃度依存性効果が存在することを実証している。特に、データは、3〜30ug/mlの濃度範囲での神経保護を実証している。
アルツハイマー病についてのインビトロtau4Rアッセイにおけるセイヨウキョウチクトウ
のSCF抽出物のフラクションの評価
フラクションを実施例13に従って調製した。図7中のデータは、Tau構築物の導入と関
連する神経変性の予防においてフラクション0-4Aの濃度依存性効果が存在することを実証している。特に、データは、3〜30ug/mlの濃度範囲での神経保護を実証している。Tau
構築物処理細胞とフラクション0-4Aの溶液へ曝されたものとの間で有意差が存在する。
SCF抽出物のクロマトグラフィー分画
オレアンダーの葉の超臨界抽出物(5g)(共溶媒/モディファイヤーとして添加したEtOHとの超臨界CO2の混合物を用いて植物マスを抽出することによって本明細書に記載されるように得た;バッチ番号270111)を、水(150ml)に懸濁し、ヘキサン(各回150ml)で3回分配した。水で平衡化されたODS樹脂のベッドへ水層を直接加えることによって、水層をODS C-18(オクタデシル官能化シリカゲル、20−22%標識、200−400メッシュ)オープンカラム(400mm (L) x 38mm (ID))分画へ供した。カラムを水及びメタノールの混合物(水中30%メタノール1000ml、水中55%メタノール1000ml、水中80%メタノール1000ml、100%メタノール1000ml)及びアセトン:メタノールの混合物(2容積:1容積;1000ml)で連続的に処理した。各混合物からの溶出物(1000ML)を収集した。蒸発によって各フラクションから溶媒を除去し、5つのフラクション、即ち、Fr-O-1、Fr-O-2、Fr-O-3、Fr-O-4、及びFr-O-5が得られた。次いで、実施例14のようにHPLCクロマトグラフィーによってフラクションを分析した。
SCF抽出物のフラクションのHPLC分析
このアッセイの目的は、強心配糖体を含有する抽出物フラクション(上記より)を同定することであった。実施例13に従って得られた各フラクションからのサンプルを以下のように分析した。フラクション1〜3mgを水性メタノール(水中80%メタノール)1〜5mlに溶解した。移動相として水中80%メタノール、0.7mL/分の流量、及び以下の波長でのDAD−UV流出物モニタリング:203、210、217、230、254、280、310及び300nmを使用して、希釈サンプル(10〜25μl)をAgilent Zorbax SB-C18カラムを用いて分析した。
抽出物のフラクションによって得られた神経保護の測定のための脳スライスアッセイ
このアッセイを実施例8に従って行った。データは、脳スライスニューロンへの未処理脳卒中(OGD)仲介損傷と比較して、PBI−05204が有意なレベルの保護を提供したことを実証している。同様のレベルの神経保護が、フラクション0-4A(図4A及び5)並びにフラクション0-3(図4C)及びフラクション0-1(図4D)によって提供された。対照的に、フラクションO-2(図4B)及びO-5(図4E)は、脳卒中仲介虚血性脳損傷のこのOGDモデルにおいて神経保護効果を実証しなかった。
神経保護の測定についての時間遅延脳スライスアッセイ
このアッセイを、以下の変更を行ったことを除いては、実施例8に従って行った。OGD
と提案される神経保護剤の導入との間で、指定の長さの時間を可能にした。OGD処理のタ
イミングと比べて処理を遅らせた場合の、脳スライスへ神経保護を提供するPBI−05204の能力を、測定した。データは、セイヨウキョウチクトウ抽出物の2時間遅延は十分に許容されたことを示しており、これは、OGD処理直後のPBI−05204の適用で達成されるものと
同様のレベルの神経保護を示している。神経保護的利益は、PBI−05204の投与の4〜6時間の遅延で減少したが、依然として著しくかつ生理学的に関連性がある神経保護レベルであった。
実施例13に従って得られたセイヨウキョウチクトウSCF抽出物のフラクション中の化合物の同定
Fr-O-4フラクション中に存在する水及びメタノールを減圧下で蒸発によって除去した。実施例13のFr-O-4フラクション由来の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(下記)へ供し、サブフラクションを得、次いでそれらを薄層クロマトグラフィー(TLC)によっ
て分析した。同様のTLCプロフィールを有するフラクションを合わせ、それらの溶媒を減
圧下で蒸発によって除去した。残っていた残留物をHNMRによって分析した。
ヘキサン:酢酸エチル(7:3 v:v)の混合物を使用して、従来の分析グレードTLCプレートにおいてTLCを行った。H2SO4で化合物を視覚化し、それによってステロイドは青色を示し、トリテルペンは紫色を示した。
析は、1つの主要なスポット及び5つを超える小さなスポットの存在を示した。呈色反応は、主要なスポットはステロイド及びトリテルペンの混合物を含有し、小さなスポットの大部分はステロイドを含有することを示した。
シリカゲル(Biotage; (10〜15g))をカラムへ入れ、酢酸エチル(3%)及びヘキサン(97%)の混合物で平衡化させた。Fr-O-4フラクション由来の残留物を酢酸エチル(3%)及びヘキサン(97%)の混合物0.2〜0.5mlに溶解し、カラム上へ加えた。ヘキサン(それぞれ97%〜70%)中の酢酸エチル(3%〜30%)の溶媒勾配続いて100%メタノールを使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行った。カラムから収集されたサブフラクションをTLC(上記)によって分析し、同様のTLC視覚化プロフィールを有するフラクションを合わせ、濃縮して溶媒を除去した。
フラッシュクロマトグラフィーから得られた濃縮サブフラクションの各々のサンプルを、従来法を使用してHNMRによって分析し、主成分についての構造クラスを決定した。
未分画形態の実施例1(方法B)に従って得られたセイヨウキョウチクトウSCF抽出物中
の化合物の同定
SCF抽出物を下記のようにMS−DART TOF分析によって分析した。JEOL AccuTOF−DART質
量分析計(Jeol U.S.A., Peobody, MA, U.S.A.)を使用した。
がわかった。
Claims (44)
- 対象者における神経学的状態を治療する方法であって、該神経学的状態を治療するための有効量でキョウチクトウ属の種(Nerium species)又はテベティア属の種(Thevetia species)の抽出物を含有する組成物をその必要がある対象者へ投与する工程を含み、ここで、抽出物は、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む、上記方法。
- 治療の必要がある対象者における神経学的状態を治療する方法であって、
対象者における神経学的状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、タウオパシー(taupathy)、又はアミロイドβ前駆体タンパク質の過剰なタンパク質分解、対象者のニューロンのシナプスにおけるアミロイドβタンパク質の蓄積、対象者のニューロンのシナプスにおけるアミロイド線維の形成、若しくは対象者のニューロンのシナプスにおけるアミロイド斑の形成と関連する病因を有する状態であるか否かを決定する工程;
キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物又は抽出物のフラクション又は抽出物のサブフラクションの投与を指示する工程、ここで、抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションは、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む;
一定期間の間、処方された初期投薬計画に従って対象者へ初期用量の抽出物を投与する工程;
抽出物での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を定期的に決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて抽出物での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程
を含む、上記方法。 - 抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションが、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む、対象者における神経学的状態の治療における使用のための、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物、又はそのフラクション又はサブフラクション。
- 対象者における神経学的状態の治療用の抽出物含有薬学的組成物であって、ここで、薬学的組成物が、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物のフラクション、又はキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の未分画抽出物のフラクションのサブフラクションを含み、ここで、抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションは、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む、上記組成物。
- 神経学的状態を有する対象者の集団中の統計的に有意な数の対象者の臨床状態を改善する方法であって、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を対象者の集団へ投与する工程、ここで、抽出物は、未分画、そのフラクション又はそのフラクションのサブフラクションである;及び対象者の臨床状態を測定する工程を含み、ここで、抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションは、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む、上記方法。
- 神経学的状態の発生の危険性がある対象者の集団におけるその発生を予防する又は発生率を下げる方法であって、
アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態などの神経学的状態に罹患する危険性がある対象者の集団中の1又はそれ以上の対象者へ、長期間、繰り返しベースで、有効用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションを投与し、それによって集団における神経学的状態の発生を予防する又は発生率を下げる工程を含み、ここで、抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションは、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む、上記方法。 - 方法が、抽出物での治療に対する1又はそれ以上の対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を定期的に決定する工程をさらに含み;対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、方法が、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて抽出物での治療を継続する工程をさらに含み;又は対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、方法が、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 方法が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態などの神経学的状態に罹患する危険性がある対象者の集団を同定する工程をさらに含む、請求項6又は7に記載の方法。
- 危険性がある対象者の集団が、対象者の加齢、神経学的状態の家族歴、神経学的状態の発生の遺伝的素因、対象者におけるApoE4遺伝子の存在及び発現、女性、心血管疾患(例えば、高血圧及び高コレステロールレベル)、糖尿病(特に、この疾患の2型又は成人発症型)、ダウン症候群、頭部外傷、低レベルの正規の教育、喫煙、過剰なアルコール摂取及び/又は薬物乱用によって特徴付けられる、請求項8に記載の方法。
- a)方法が、1又はそれ以上の対象者への抽出物の投与を指示する工程をさらに含む;b)方法が、一定期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ有効用量の抽出物を投与する工程をさらに含む;及び/又はc)抽出物を集団中の複数の対象者へ投与する、請求項6又は7に記載の方法。
- a)繰り返しベースが、毎日、1日おき、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごと、毎週、1週おき、2週ごと、3週ごと、毎月、隔月、半月ごと、1ヶ月おき 2ヶ月ごと、四半期ごと、1四半期おき、三半期ごと、季節ごと、半年ごと及び/又は毎年である;b)長期間が、1週又はそれ以上、1ヶ月又はそれ以上、1四半期又はそれ以上、及び/又は1年又はそれ以上である;及び/又はc)有効用量を1日に1回又はそれ以上投与する、請求項6又は7に記載の方法。
- 対象者における脳卒中を治療する時間遅延方法であって、
対象者が脳卒中に罹った後の遅延期間内に、初期投薬計画に従って初期用量のキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物、又はそのフラクション又はそのサブフラクションを投与する工程、ここで、抽出物、そのフラクション又はそのサブフラクションは、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む;
抽出物での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて抽出物での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程;
を含む、上記方法。 - 遅延期間が、10時間又はそれ未満、8時間又はそれ未満、6時間又はそれ未満、4時間又はそれ未満、3時間又はそれ未満、2時間又はそれ未満、1時間又はそれ未満、45分又はそれ未満、30分又はそれ未満、20分又はそれ未満又は10分又はそれ未満である、請求項12に記載の方法。
- 対象者の臨床及び/又は治療反応の妥当性を決定する工程が、身体の片側の顔、腕及び/又は脚のいずれの脱力、身体の片側の顔、腕及び/又は脚の麻痺、音声言語を理解することができないこと、話す又は明瞭に話すことができないこと、書くことができないこと、めまい及び/又は歩行不均衡、複視並びに異常に重篤な頭痛の評価によって行われる、請求項12又は13に記載の方法。
- 抽出物が、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種から抽出された1つ又はそれ以上の治療有効薬剤を含む、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- 組成物が1つ又はそれ以上の他の治療有効薬剤をさらに含む、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- 抽出物が、熱水抽出、冷水抽出、超臨界流体抽出、有機溶媒抽出又はそれらの組み合わせによるキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出によって得られる、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- 抽出物が、強心配糖体を除くか又は治療有効量の強心配糖体を除く、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- 組成物が、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物のフラクションを含む、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- フラクションが、抽出物の液体クロマトグラフィー分画によって調製された、請求項20に記載の発明。
- キョウチクトウ属の種がセイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)であり、テベティア属の種がテベティア・ネリイフォリア(Thevetia neriifolia)である、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- 組成物が、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物のフラクションのサブフラクションを含み、ここで、サブフラクションが、抽出物のフラクションの液体クロマトグラフィー分画によって調製され、サブフラクションが、オレアンドリン及びネリイホリンを除く、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- 1)対象者に治療的に適切な用量の組成物を処方し、そして投与し;及び/又は2)対象者に処方された投薬計画に従って組成物を投与する、請求項1〜6又は12のいずれか一項に記載の発明。
- キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物のフラクションを製造するための方法であって:
キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種を含むマスを抽出して、神経学的状態の治療用の1つ又はそれ以上の薬理学的活性成分を含むその抽出物を形成する工程;及び
抽出物を分画して、2つ又はそれ以上のそのフラクションを形成する工程の少なくとも1つのフラクションが、1つ又はそれ以上の非強心配糖体薬理学的活性成分を含み、フラクションが、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、多糖類1% wt.未満を含む、該フラクション形成工程;
を含む、上記方法。 - 抽出が、熱水抽出、冷水抽出、有機溶媒抽出、超臨界流体抽出又はそれらの組み合わせによって行われる、請求項24に記載の方法。
- 分画が液体クロマトグラフィーによって行われる、請求項24又は25に記載の方法。
- a)少なくとも1つのフラクションが強心配糖体を除く;又はb)少なくとも1つのフラクションが強心配糖体をさらに含む、請求項24又は25に記載の方法。
- 1つ又はそれ以上のその治療的に有効なフラクションを提供するためにキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を分画する方法であって:
a)キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物を提供する工程、ここで、抽出物は多糖類1% wt.未満を含む;
b)抽出物を分画し、第1抽出物フラクションは、強心配糖体ではない1つ又はそれ以上の薬理学的に活性な薬剤を含み、オレアンドリン及びネリイホリンを除き、第2抽出物フラクションは、1つ又はそれ以上の強心配糖体、及び強心配糖体ではない1つ又はそれ以上の薬理学的に活性な薬剤を含む、抽出物の2つ又はそれ以上の異なるフラクションを提供する工程;
を含む、上記方法。 - 第1又は第2抽出物フラクションをさらなる分画に付して、2つ又はそれ以上の異なるサブフラクションを提供し、ここで、第1サブフラクションが1つ又はそれ以上のステロイドを含み、第2サブフラクションが1つ又はそれ以上のトリテルペンを含む、請求項28に記載の方法。
- 分画が、固定相及び移動相を用いる液体クロマトグラフィーによって行われる、請求項28に記載の方法。
- キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種から得られた抽出物のフラクションのサブフラクション、従ってキョウチクトウ属の種又はテベティア属の種から得られた抽出物のフラクションのさらなる分画によって得られている、サブフラクションを含む組成物であって、ここで、サブフラクションが多糖類1% wt.未満を含む、上記組成物。
- a)サブフラクションが、1つ又はそれ以上のステロイド、強心配糖体、強心配糖体の会合アグリコン、オレアンドリゲニン、カルデノリド、又はトリテルペノイド、及び1つ又はそれ以上のトリテルペン(tritepene)を含む;b)サブフラクションが、1つ又は
それ以上のトリテルペンを含み、ステロイドを除く;及び/又はc)各サブフラクションが、独立して、オレアンドリン及びネリイホリンを除く、請求項31に記載の組成物。 - 抽出物が、キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種から得られた(抽出された)少なくとも2つの薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- a)抽出物が対象者へ投与されると、少なくとも2つの薬理学的に活性な薬剤が相加的に又は相乗的に機能して、抽出物の治療効能に寄与する;b)少なくとも2つの薬理学的に活性な薬剤のいずれも強心配糖体でない;及び/又はc)少なくとも2つの薬理学的に活性な薬剤が、強心配糖体、強心配糖体の会合アグリコンの群より選択される、請求項33に記載の発明。
- 強心配糖体が、オレアンドリン、オドロシド、ネリタロシド、ウアバイン、ブファリン、ジギトキシン、シノブファタリン(cinobufatalin)、シノブファギン、及びレジブホゲニン(resibufogenin)からなる群より選択される、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- 抽出物が薬学的製剤又は組成物中に存在する、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- a)抽出物がセイヨウキョウチクトウの植物マス又はネリイフォリアの植物マスから得られている;b)植物マスが、キョウチクトウ属の種、例えばセイヨウキョウチクトウ、又はテベティア属の種、例えばテベティア・ネリイフォリア又はテベティア・ペルビアナ(Thevetia peruviana)を含む、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- a)抽出物が、場合によりモディファイヤーの存在下で、超臨界流体(SCF)抽出によって調製された;b)抽出物が熱水抽出によって調製された;c)抽出物が冷水抽出によって調製された;d)抽出物が有機溶媒抽出によって調製された;e)抽出物が水性有機溶媒抽出によって調製された;又はf)抽出物が超臨界流体抽出、熱水抽出、冷水抽出、又は有機溶媒抽出の2つ又はそれ以上の組み合わせによって調製された、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- キョウチクトウ属の種又はネリイフォリア種の抽出物、又はそのフラクション又はそのサブフラクションが、本明細書に記載されるような1HNMRスペクトルを有する、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- キョウチクトウ属の種又はネリイフォリア種の抽出物、又はそのフラクション又はそのサブフラクションが、対象者へ投与されると本明細書に記載されるような治療活性を示す、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- キョウチクトウ属の種又はネリイフォリア種の抽出物、又はそのフラクション又はそのサブフラクションが、本明細書に記載されるようなHPLCクロマトグラムを有する、請求項1〜6、12、24、28又は31のいずれか一項に記載の発明。
- 本明細書に記載されるような1HNMRスペクトルを有し、多糖類1% wt.未満を含む、キョウチクトウ属の種又はネリイフォリア種の抽出物、又はそのフラクション又はそのサブフラクション。
- 本明細書に記載されるようなHPLCクロマトグラムを有し、多糖類1% wt.未満を含む、キョウチクトウ属の種又はネリイフォリア種の抽出物、又はそのフラクション又はそのサブフラクション。
- 対象者へ投与されると本明細書に記載されるような治療活性を示し、多糖類1% wt.未満を含む、キョウチクトウ属の種又はネリイフォリア種の抽出物、又はそのフラクション又はそのサブフラクション。
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