JP6446071B2 - 流体吸収材料の送達のための難消化性カプセル - Google Patents

Description

ある特定の疾患、特に腎臓疾患においては、動物の体内での流体貯留が重大な問題を呈する。腎臓系が完全に不全となると、浮腫と呼ばれる流体の体内蓄積が、通常は尿中に排出される構成成分または血清毒素の血中蓄積をもたらし、重度の中毒症状を引き起こし得る。この中毒症状は、死に至る可能性がある。この種の疾患に対する従来の治療は、定期的な血液透析であり、人工腎臓が水および毒素を体から排出する。

透析の費用は極めて高く、透析機の有用性は、関与する施術者および患者の両方にとって便利というには程遠い。さらに、透析を受ける患者は、著しい生理学的および精神的な不快感に苦しむ可能性がある。これらの理由から、透析頻度を、健康を維持するのに必要な最小限の処置数に制限することが極めて望ましい。

透析は、２つの主要な目的を達成し、すなわち体から水および毒素の両方を除去する。毒素は、主に、タンパク質代謝から生じる物質である。特に患者の食事におけるタンパク質の量に関して患者の食事を適切に管理することにより、これらの毒素を除去するために必要な透析頻度は、無制限の食事において必要とされる頻度と比較して、著しく低減され得る。しかしながら、患者の水分消費を厳しく制限しない限り、水を除去するために頻繁な血液透析が依然として必要である。

水分消費のパターンは深く根付いている場合が多く、これらのパターンを変更することは、患者に対して大きな身体的および精神的不快感をもたらし得るため、患者の水分摂取を制限することは一般に非常に困難である。多くの患者は、必要な透析の頻度を実質的に低減するために、水分摂取を必要最小限に制限することができない。したがって、体からの水の除去のための生成物および／または方法が提供されれば、透析頻度は実質的に低減され得る。タンパク質由来毒素を定期的に除去するために依然として透析が必要ではあるが、この目的における透析頻度は、水およびタンパク質由来毒素の両方の除去のために通常必要となる頻度よりも格段に少なくなる。

本発明は、過度の流体貯留に罹患した患者に流体吸収材料を送達するための生成物、システム、または手段を提供し、それにより、生成物、システム、または手段は、前記対照における流体の貯留を低減する。

本発明の目的は、カプセルまたはカプセル様形態内の生成物として流体吸収材料が摂取され、消化管に送達されることである。

本発明のさらなる目的は、カプセルまたはカプセル様形態が、好ましくは難消化性または難代謝性材料である窒素を含有しない材料で構築されることである。

本発明のさらに別の目的は、難消化性または難代謝性材料（複数を含む）で作製されるカプセルまたはカプセル様形態が摂取され、分散した場合、材料（複数を含む）は、血流にタンパク質をほとんどまたは全く与えないことである。

本発明の目的は、流体吸収材料が、繊維、粒子、粒状物、粉末、またはそれらの組み合わせの形態の架橋ポリマー材料であることである。

本発明のさらなる目的は、流体吸収材料が、流体の吸収を可能とする胃または腸等の場所でカプセルから放出され、それにより過剰流体の蓄積を低減することである。

本発明のさらに別の目的は、流体吸収材料自体は消化または代謝されないことである。換言すれば、流体吸収材料は、その構成部分まで化学的または物理的に破壊されず、ほとんどまたは全く分解せずに体から排泄または排除されることである。流体吸収材料は、不溶性である。

本発明のさらに別の目的は、流体吸収材料が、高または超吸収特性を有する、不溶性親水性架橋ポリマーであることである。

本発明の別の目的は、流体吸収材料が、３Ｄ捕捉、または流体の吸収および貯留のための既知の他の任意の手段を用いて全ての分子を吸収することである。

本発明の別の目的は、流体吸収材料が、吸収材料または分子の最大分子よりも小さい分子を吸収または接着することである。これらは、例えば、毒素、細菌、ウイルス、イオン、溶質、または吸収もしくは保持されている流体に溶解もしくは混合された任意の物質を含み得る。

本発明はまた、流体の蓄積または浮腫を治療し、それにより患者の流体解放処置または透析の必要性を低減する方法を提供する。

本発明の目的は、摂取されると、胃腸管の一部において破壊、開裂、溶解、崩壊、または破裂し、それによりその流体吸収材料内容物を放出するカプセルまたはカプセル様形態を、それを必要とする対象に投与することである。流体吸収材料内容物は、対象における過剰な流体を吸収することができる。

本発明のさらなる目的は、水の腎排出の割合を減少させることにより、血液透析への依存性を低減しながら浮腫を治療することである。

本発明の別の目的は、水の腸排出を増加させることにより、血液透析への依存性を低減しながら浮腫を治療することである。

本発明のさらに別の目的は、体内での異常な流体の過剰蓄積を特徴とする疾患、例えば鬱血性心不全、肝硬変、ネフローゼ、および流体貯留に関連した他の腎臓疾患等に対する新たな治療法を提供することである。

また、本発明の別の目的は、体内に蓄積する毒素の除去を補助することにより、腎不全または肝不全に関連した疾患を治療することである。治療は、これらに限定されないが、カリウムまたはアンモニウム等の過剰イオンまたは血清毒素の除去を含んでもよい。

本発明のさらに別の目的は、高カリウム血症、尿毒症、または高アンモニア血症等の疾患を治療することであり、これは本発明のカプセルの投与を含む。

本発明のさらなる目的は、胃腸管から流体を除去する方法を提供し、胃腸管通過時間を短縮し、カロリー摂取を減少させることである。

本発明のさらなる目的は、対象に本発明のカプセルを投与することによる、体重管理、体重減少、または食欲抑制の方法を提供することである。

本発明の別の目的は、膨張剤として作用するいくつかの繊維特性を有する流体吸収材料を提供することである。

カプセル化および摂取可能な形態のある特定の不溶性親水性架橋多糖類の送達は、水の排出経路を、腎臓経路から胃腸管経路に転換し、それにより胃腸管経路により体から過剰な水を除去する上で有用な医薬品である。これらの特性は、慢性腎不全における水中毒の治療、血液透析頻度の低減、ならびに他の形態の流体貯留、例えば鬱血性心不全、肝硬変、および難治性膨潤に関連した他の障害の治療において、特定の治療的価値を有する。これらの薬理学的特性はまた、カロリー摂取を低減する手段を提供し、したがって肥満等の状態の治療に有用である。
これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］水不溶性流体吸収材料を含有する実質的に窒素を含まないカプセルを含む、経口的に消費可能な医薬生成物。
［２］前記カプセルは、非動物および／または非タンパク質系材料で作製され、前記材料は、タンパク質を含有しない、［１］に記載の生成物。
［３］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、ヒドロゲルプラグで封止された単一開口部を備える、［１］に記載の生成物。
［４］前記単一開口部は、前記カプセルの遠位端にある、［３］に記載の生成物。
［５］前記ヒドロゲルプラグは、膨潤、分解、凝固、溶融、酵素分解、またはそれらの組み合わせを生じる、［３］に記載の生成物。
［６］前記ヒドロゲルプラグは、ポリメタクリレート、ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、飽和ポリグリコール化グリセリド、モノオレイン酸グリセリル、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリレートポリマー、豊富な親水基を有するコポリマー、アガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、および他の天然由来ポリマーで作製される、［３］に記載の生成物。
［７］前記実質的に窒素を含まないカプセルからの前記水不溶性流体吸収材料の放出は、ｐＨ依存性である、［１］に記載の生成物。
［８］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、約１から約３のｐＨで内容物を放出する、［７］に記載の生成物。
［９］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、約５から約８のｐＨで内容物を放出する、［７］に記載の生成物。
［１０］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、２つの部分からなるカプセルである、［１］に記載の生成物。
［１１］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、天然野菜由来多糖類で構築される、［１］に記載の生成物。
［１２］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、ヒプロメロース、セルロース、アルギネート、または生分解性炭水化物で構築される、［１］に記載の生成物。
［１３］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、軟化プラスチック、ゴム、シリコーンゴム、ゼラチン状材料、またはそれらの組み合わせで構築される、［１］に記載の生成物。
［１４］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、腸溶コーティングされている、［１］に記載の生成物。
［１５］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、非動物および／または非タンパク質系材料で作製される、［１４］に記載の生成物。
［１６］前記流体吸収材料は、親水性繊維、粉末、ゲル、または粒状物である、［１］に記載の生成物。
［１７］前記流体吸収材料は、不溶性架橋多糖類である、［１］に記載の生成物。
［１８］前記多糖類は、約１から約８の範囲のｐＨで窒素を含まない、［１７］に記載の生成物。
［１９］前記流体吸収材料は、非イオン性であり、高含量のヒドロキシル基をさらに含む、［１］に記載の生成物。
［２０］前記流体吸収材料は、デキストラン、加工デンプン、デキストリン、セルロース、ポリグルコース、ヒドロキシル基含有非荷電誘導体、もしくは部分解重合により得られる生成物、またはそれらの組み合わせである、［１］に記載の生成物。
［２１］前記デキストランは、修飾デキストランである、［２０］に記載の生成物。
［２２］前記流体吸収材料は、デキストラン物質の３次元ネットワークを含むゲル粒状物の形態のコポリマーである、［１］に記載の生成物。
［２３］前記コポリマーは、α−１，６−グリコシド結合グルコース残基を含む、［２２］に記載の生成物。
［２４］前記α−１，６−グリコシド結合グルコース残基は、エーテル架橋により結合している、［２３］に記載の生成物。
［２５］前記α−１，６−グリコシド結合グルコース残基は、一般式-Ｒ-Ｏ-Ｘｎ-Ｏ-Ｒ（式中、Ｒは、デキストラン物質であり；Ｘは、炭素を有する脂肪族ラジカルであり；ｎは、３〜１０である）を有する、［２３］に記載の生成物。
［２６］前記流体吸収材料は、約１グラムから約１００グラム／乾燥生成物の乾燥グラムの範囲内の水潤度を有する、［１］に記載の生成物。
［２７］前記流体吸収材料は、約１グラムから約８５グラム／乾燥生成物の乾燥グラムの水潤度を有する、［２６］に記載の生成物。
［２８］前記流体吸収材料は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ、Ｓｅｐｈａｃｅｌ、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、またはそれらの任意の誘導体である、［１］に記載の生成物。
［２９］前記Ｓｅｐｈａｄｅｘは、Ｇ−５０ Ｓｅｐｈａｄｅｘである、［２８］に記載の生成物。
［３０］それを必要とする人間対象における腎不全を治療する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３１］それを必要とする対象における肥満を治療する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３２］それを必要とする対象において満腹感を誘導する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３３］それを必要とする対象における便秘を解消する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３４］それを必要とする対象における透析頻度を低減する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３５］それを必要とする対象における血清毒素の過剰蓄積を除去する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３６］過剰な血清毒素は、カリウム、尿素、またはアンモニアである、［３４］に記載の方法。
［３７］腎不全に罹患した対象における高カリウム血症を治療する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３８］腎不全または肝不全に罹患した対象における高アンモニア血症を治療する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［３９］肝不全に罹患した対象における尿毒症を治療する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［４０］流体吸収ポリマーを封入する方法であって、
ａ．実質的に窒素を含まないカプセルに、流体吸収材料を充填することと、
ｂ．前記実質的に窒素を含まないカプセルを封止または密封することであって、それにより前記実質的に窒素を含まないカプセルは、前記流体吸収材料を封入することと、を含む方法。
［４１］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、タンパク質を含有しない材料で作製される、［４０］に記載の方法。
［４２］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、ヒドロゲルプラグで封止された単一開口部を備える、［４０］に記載の方法。
［４３］前記単一開口部は、前記カプセルの遠位端にある、［４２］に記載の方法。
［４４］前記ヒドロゲルは、ポリメタクリレート、ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、飽和ポリグリコール化グリセリド、モノオレイン酸グリセリル、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリレートポリマー、豊富な親水基を有するコポリマー、アガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、および他の天然由来ポリマーで作製される、［４２］に記載の方法。
［４５］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、ヒプロメロース、セルロース、アルギネート、または生分解性炭水化物で構築される、［４０］に記載の方法。
［４６］前記実質的に窒素を含まないカプセルは、２つの部分で構成される、［４０］に記載の方法。
［４７］前記流体吸収材料は、親水性繊維、粉末、または粒状物である、［４１］に記載の方法。
［４８］前記流体吸収材料は、不溶性架橋多糖類である、［４０］に記載の方法。
［４９］前記多糖類は、約１から約８の範囲のｐＨで窒素を含まない、［４８］に記載の方法。
［５０］前記流体吸収材料は、非イオン性であり、高含量のヒドロキシル基をさらに含む、［４０］に記載の方法。
［５１］前記流体吸収材料は、デキストラン、加工デンプン、デキストリン、セルロース、ポリグルコース、ヒドロキシル基含有非荷電誘導体、もしくは部分解重合により得られる材料、またはそれらの組み合わせである、［４０］に記載の方法。
［５２］前記デキストランは、修飾デキストランである、［５１］に記載の方法。
［５３］前記流体吸収材料は、デキストラン物質の３次元ネットワークを含むゲル粒状物の形態のコポリマーである、［４０］に記載の方法。
［５４］前記コポリマーは、α−１，６−グリコシド結合グルコース残基を含む、［５３］に記載の方法。
［５５］前記α−１，６−グリコシド結合グルコース残基は、エーテル架橋により結合している、［５４］に記載の方法。
［５６］前記α−１，６−グリコシド結合グルコース残基は、一般式-Ｒ-Ｏ-Ｘｎ-Ｏ-Ｒ（式中、Ｒは、デキストラン物質であり；Ｘは、炭素を有する脂肪族ラジカルであり；ｎは、３〜１０である）を有する、［５４］に記載の方法。
［５７］前記流体吸収材料は、約１グラムから約１００グラム／乾燥生成物の乾燥グラムの範囲内の水潤度を有する、［４０］に記載の方法。
［５８］前記流体吸収材料は、約１グラムから約８５グラム／乾燥生成物の乾燥グラムの水潤度を有する、［５７］に記載の方法。
［５９］前記流体吸収材料は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ、Ｓｅｐｈａｃｅｌ、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、またはそれらの任意の誘導体である、［４０］に記載の方法。
［６０］前記Ｓｅｐｈａｄｅｘは、Ｇ−５０ Ｓｅｐｈａｄｅｘである、［５９］に記載の方法。
［６１］それを必要とする対象におけるトリグリセリドを低減する方法であって、治療上効果的な量の、水不溶性流体吸収材料を含有する１つ以上の実質的に窒素を含まないカプセルを経口投与することを含む方法。
［６２］対象における非インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、治療上効果的な量の、１つ以上の実質的に窒素を含まない不溶性流体吸収材料を経口投与する方法。
［６３］前記修飾デキストランは、エピクロルヒドリンと架橋している、［２１］に記載の生成物。
［６４］前記流体吸収材料は、約５０メッシュから約２００メッシュの範囲の粒径である、［１］に記載の生成物。

処置されたラットにより排出される糞便の重量に対する、本発明による不溶性親水性架橋デキストランによる処置の効果を示すグラフである。本発明に従い処置されたラットの糞便の重量は、処置を受けなかったラットと比較して大幅に増加していることが分かる。 本発明に従い処置されたラットの糞便の重量のパーセンテージとしての含水量に対する、本発明による不溶性親水性架橋デキストランによる処置の効果を示すグラフである。本発明に従い処置されたラットの糞便の含水量は、処置されていないラットの含水量よりも大幅に高いことが分かる。 尿道結紮したラットの生存に対する、本発明による不溶性親水性架橋デキストランの使用の効果を示すグラフである。本発明による不溶性親水性架橋デキストランにより処置されたラットは、処置を受けていないラットよりも大幅に長く生存したことが分かる。 ラットの体重に対する、本発明による不溶性親水性架橋デキストランの投与の効果を示すグラフである。処置の開始後間もなくして、処置されたラットの体重が降下し始め、処置されていないラットの体重よりも大幅に低くなったことが分かる。 ラットの体重に対する、本発明による不溶性親水性架橋デキストランの投与の効果を示すグラフである。処置の開始後間もなくして、処置されたラットの体重が降下し始め、処置されていないラットの体重よりも大幅に低くなったことが分かる。 本発明に従い処置されたラットの尿量および糞便の含水量に対する処置の効果を示すグラフである。本発明に従い処置されたラットの尿量は、処置されていないラットの尿量よりも大幅に少なく、同時に、処置されたラットの糞便の含水量は、処置されていないラットの糞便の含水量と比較して増加したことが分かる。 本発明に従い処置されたラットの尿量および糞便の含水量に対する処置の効果を示すグラフである。本発明に従い処置されたラットの尿量は、処置されていないラットの尿量よりも大幅に少なく、同時に、処置されたラットの糞便の含水量は、処置されていないラットの糞便の含水量と比較して増加したことが分かる。 処置されたラットの尿量および処置されたラットの糞便の含水量に対する、様々な濃度の本発明の好ましい不溶性親水性架橋デキストランの処置の効果を示すグラフである。処置が終了した後、ラットの尿量および糞便の含水量を再び測定したが、それもまた示されている。 処置されたラットの尿量および処置されたラットの糞便の含水量に対する、様々な濃度の本発明の好ましい不溶性親水性架橋デキストランの処置の効果を示すグラフである。処置が終了した後、ラットの尿量および糞便の含水量を再び測定したが、それもまた示されている。

本発明によれば、大量の不溶性親水性流体吸収材料を含有するカプセルまたはカプセル様形態（本明細書において「カプセル」と呼ばれる）の摂取が、胃腸管において、大量の流体、例えば水に結合する、それを捕捉する、および／またはそれを吸収する能力を有することが判明した。カプセルは、胃腸管内の所望の場所に達すると、放出、破裂、破壊、崩壊、または開裂する無傷の単位として摂取され得る。本発明のカプセルは、一実施形態において、流体および老廃物の排出様式を、腎臓経路から胃腸管経路に転換することができる。

不溶性流体吸収性材料または親水性材料を含むカプセルの内容物は、胃腸管を通過する際に、放出されて、過剰流体を吸収、それに結合、またはそれを捕捉し始める。カプセル内容物は、対象における過剰流体に結合、および／またはそれを吸収し、続いて消化管から固形老廃物として排出または排泄されるように設計される。したがって、カプセルは、これに限定されないが、浮腫等の異常または過剰な流体貯留が医学的問題を引き起こし得る様々な疾患の治療において有用である。さらに、本発明のカプセルはまた、肝不全または腎不全に起因して体内に蓄積する過剰の血清毒素の排出にも有用であり得る。

いかなる特定の機構的理論にも束縛されないが、カプセルは、対象において大量の不溶性親水性材料を放出し、放出された材料が過剰流体に結合、それを捕捉、および／またはそれを吸収し、腎臓が関与することなく流体が固形物として排泄されることにより、過剰流体を除去するように設計される。流体吸収材料は、これに限定されないが、親水性材料の物理的空間内での３-Ｄ捕捉等の様々な機構を通して、過剰流体に結合、それを捕捉、またはそれを吸収することができる。カプセルは、体内の流体または水の異常蓄積または貯留に関連した疾患に罹患した患者に、経口的に送達、投与、または摂取される。代替として、カプセルは、不十分な、異常な、または不良な腎機能または肝機能に罹患した患者に、経口的に送達、投与、または摂取されてもよい。

また、本発明のカプセルは、膨張性薬剤として機能する流体吸収材料の送達に有用である。したがって、カプセルにより送達される流体吸収材料は、過敏性大腸疾患、非インスリン依存性糖尿病、高コレステロール、トリグリセリドの低下、または繊維が有益であることが知られている任意の他の問題の治療において有用となり得る。本発明のカプセルによる他の有用な治療は、体重管理、体重減少、または食欲抑制を含み得る。

カプセルは、消化系を通過する際に、その流体吸収内容物を放出するように設計される。水は、体から胃腸系の管腔内へと通過し、そこで流体吸収材料が流体を捕捉し、体から除去する。知られているように、水および尿は、管腔の内壁を容易に透過し、本発明の生成物および／または方法を使用することによって、水および尿は、放出された本発明の不溶性親水性材料により、管腔内に継続的に保持される。本発明のカプセルから放出された不溶性親水性材料を用いて胃腸系の管腔に水および尿を捕捉することにより、体から胃腸系に通過する水は、再び体に取り込まれることができず、これにより、体からの含水量の正味の減少がもたらされる。

「生成物」、「生成物」またはそのいくつかの文法的な派生語は、本明細書において使用される場合、対象への流体吸収材料の送達に有用なデバイス、薬物、非イオン性物質、またはそれらの変種を指す。代替の実施形態において、「生成物」は、イオン性物質であってもよく、または、非イオン性物質に加えてイオン性物質をさらに含んでもよい。

カプセル
従来のカプセルは、体内で代謝または消化される。これらのカプセルは、追加のタンパク質源および／または代謝老廃物を含有する、または体に提供する傾向がある。流体の過剰蓄積を特徴とする疾患に罹患した患者は、体からの水、毒素、タンパク質蓄積、代謝老廃物、および／または血液由来性老廃物の除去を補助するために、典型的には、これに限定されないが、透析等の手順を必要とする。したがって、タンパク質成分で構築されるカプセルは、これらの患者における症状をさらに悪化させる。例えば、タンパク質系カプセルは、胃で消化されて、タンパク質、アミノ酸、および窒素老廃物レベルに寄与する他の構成部分の放出をもたらす可能性があり、これらは蓄積後に体に毒性となり得る。したがって、そのようなカプセルの摂取は、特に大量のカプセルを毎日摂取した場合、患者が罹患している根本的状態に寄与および／またはそれを悪化させる可能性がある。結果として、問題を改善することを意図する治療が同時に問題に寄与するため、流体吸収材料を含み得る従来のカプセルは、これらの種類の患者においては逆効果である。ほとんどの流体吸収材料は、タンパク質を吸収またはそれに結合する能力を有することなく流体に結合する特異的な目的を有するように設計される。したがって、流体吸収材料は、消化されたカプセルにより提供される追加的なタンパク質および／または代謝老廃物の寄与を打ち消さない。したがって、本発明は、流体吸収材料を提供するためのカプセルを含む生成物を使用し、カプセルは、窒素を含まない成分、ならびに／または容易に消化および／もしくは代謝されない成分から調製される。

上記から理解され得るように、本発明によるカプセルは、消化系の任意の部位内でその内容物を放出することができなければならない。消化系は、一般に、口から始まって肛門で終わるものと理解され、実際の消化プロセスは口で始まるが、小腸で完了する。したがって、カプセルは、好ましくは、胃および／または小腸においてその内容物を放出するように設計される。さらに、カプセルは、消化系においてその内容物を放出することができる一方で、好ましくは、それ自体は消化および／または代謝され得ない。したがって、好ましいカプセルは、対象にタンパク質含量および／または追加的代謝老廃物をほとんど、または全く与えることなくその内容物を放出させる材料から、またはそのような様式で調製されなければならない。効果的には、カプセルは、分解されてもよいが体内に吸収され得ない。

本発明において使用されるカプセルは、当業者に一般的に理解される様々な機構を通してその内容物を放出するように設計される。これらの機構は、体に任意の追加的な血清毒素またはタンパク質を与えることのない、破裂、破壊、破砕、開裂、崩壊、および／または溶解を含み得るが、これらに限定されない。内容物の放出のための典型的な機構は、例えば、水および／または酸との接触後のカプセルの崩壊として説明され得る。

内容物放出のための代替の機構は、膨潤による放出を含み得る。例えば、カプセルは、水および／または酸のカプセル内への流入を可能とする半透過性コーティングで構築され得る。外層の透過性により、内側の内容物は、水および／または酸を吸収して外層の膨潤をもたらし、最終的に、外側コーティングの破壊により内部の内容物の放出をもたらす。

消化管に沿ったｐＨ範囲内の変動を考慮して、カプセルはまた、特定のｐＨ範囲において破壊する、崩壊する、または透過性となるように設計されてもよい。これは、その長さに沿ったｐＨの変動により、消化管に沿った内容物放出の場所を効果的に制御する。例えば、内側の内容物の胃における放出が望ましい場合、カプセルは、約１〜３のｐＨ範囲内で崩壊することができる材料で構築され得る。しかしながら、カプセルの内容物が小腸において放出されることが望ましい場合、カプセルは、約５〜８のｐＨ範囲内で崩壊する、および／または流体透過性となることができる材料で構築され得る。したがって、カプセルは、約１〜１４の任意のｐＨ範囲内でその内容物を放出するように設計され得る。さらに、ｐＨに感受性となるように設計されるカプセルは、溶解する１つの部分からなるカプセルから、または開裂または破壊されて開く２つの部分からなるカプセルとして調製され得る。

また、本発明のカプセルは、対象における過剰な流体の除去に好適な様々な薬用量で投与され得る。治療される該当する疾患状態に依存して、カプセルは、無制限の範囲の流体吸収材料を含み得る。カプセル内に含有される流体吸収材料の量に対する制限は、経口的に消費可能なカプセルの摂取および製造に関連した毒物学的、環境的、および物理的因子により決定される。当業者には、これらの制限が理解され、特定の疾患状態の治療または製造に必要な用量を調節することができる。いずれにしても、カプセルは、例えば、約１０ミリグラムから約２０，０００ミリグラム、すなわち２０グラムの範囲内の流体吸収材料を含有し得る。各カプセルに含有される流体吸収材料の好ましい量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０グラムである。また、当業者には、患者に投与されるカプセルの数は、疾患の重傷度およびカプセルまたはカプセル状生成物内に封入される流体吸収材料の濃度により決定され得ることが理解される。一例として、当業者は、過剰な流体貯留の疾患に罹患した対象に、１０ミリグラムから約２０，０００ミリグラムの範囲内の流体吸収材料を含むある量のカプセルを投与することができる。したがって、当業者には、患者に投与される流体吸収材料の量は、患者の流体摂取量により決定されることが理解される。

本発明において使用されるカプセルの材料組成は、実質的に窒素を含まず、好ましくは難消化性および／または難代謝性であるべきである。したがって、カプセルは、その内容物を放出するが、その化学的構成部分まで破壊されない。当業者に理解されるように、「消化する」、「消化」、またはそれらの文法的な変化形は、体内に吸収され得るより小さな部分への物質の物理的または化学的破壊を意味する。したがって、本発明のカプセルは、好ましくは、不活性材料から調製されるべきである。これらの不活性材料は、例えば、軟化プラスチック、ゴム、シリコーン、難消化性デンプンおよび繊維、ならびに／またはゼラチン状材料を含んでもよく、それらは全て、タンパク質または当業者に理解されるような他の窒素含有材料をほとんど、または全く含有せず、「実質的に窒素を含まない」という用語は、４％未満の窒素を含む物質または材料、好ましくは１％未満の窒素を含む物質または材料を意味する。いかなる特定の理論にも束縛されないが、不活性材料は、カプセル内への酸および／または水の流入を可能とし、材料をほぐす、および／または軟化させることができ、それによりカプセルにその内容物を放出させる。残りのカプセルおよびその一部は、無傷のままであるか、または、好ましくは体内に吸収されない、および／もしくは血流中に播種されないが、固形老廃物の一部として排泄される材料に分解する。代替として、不活性材料で作製されたカプセルは、水および／または酸を流入させ、それによって、膨潤により引き起こされる破壊後にカプセルにその内容物を放出させることにより、内容物を放出し得る。この場合も、残りのカプセルの一部は、無傷であるか、または、難消化性もしくは難代謝性であり、固形老廃物の一部として排泄される材料へと破壊される。

他の可能な種類のカプセルは、これらに限定されないが、シリコーンゴム外皮；パルシンキャップまたは徐放性カプセル；プルランまたは全天然カプセル；ヒドロメロースカプセル；セルロース系カプセル；アルギネート系；および炭水化物系カプセルから調製されるカプセル生成物を含む。

シリコーンゴム系カプセル外皮は、例えば、参照により全体が組み込まれるＦＲ２００７４５２において完全に説明されている。これらのカプセルは、２つの部分から、または単一部分からなるカプセルとして調製され得る。カプセルが２つの部分またはその半分それぞれからなる場合、カプセルは、その内容物を放出するように崩壊、またはその半分それぞれが分離することにより、その内容物を放出するように設計され得る。

パルシンキャップまたは徐放性カプセルは、薬物貯蔵部として不溶性流体吸収材料を収容するように設計される。カプセルは、例えば、ｐＨ等の特定環境内に進入した後に、放出、崩壊、侵食、凝固、または酵素活性化し得る不溶性プラグで封止された単一開口部を備える。不溶性プラグは、膨潤性ヒドロゲル、またはカプセルからの内容物の浸透、放出、もしくは漏出を可能とする任意の他の材料で作製されてもよい。プラグを調製するために使用される材料の長さ、挿入位置、および種類は、その内容物の放出時間を決定する。したがって、カプセルの内容物は、プラグがある特定の深さ、位置で挿入されるように調整され、胃または小腸における流体吸収材料の放出を可能とする種類の材料で作製され得る。

「ヒドロゲル」という用語は、当業者に理解される。従来的には、親水性ポリマー鎖、天然または合成ポリマー鎖のネットワークを包含するように理解される。また、当業者には、ヒドロゲルが、超吸収性ポリマーの形態であることが理解される。したがって、本発明において想定されるヒドロゲルプラグは、例えば、ポリメタクリレート、ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、飽和ポリグリコール化グリセリド、モノオレイン酸グリセリル、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリレートポリマー、豊富な親水基を有するコポリマー、アガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、および他の天然由来ポリマーから調製され得る。

プルランカプセルは、野菜由来多糖類から作製された、水溶性で完全に生分解性の２つの部分からなるカプセルである。多糖類は、酸素伝達に対して不透過性であるカプセルをもたらす発酵プロセスを通して生成される。これらの種類のカプセルは、酸化感受性材料または内容物を封入するために推奨される。これらの全天然非動物系カプセルは、動物部位の非消費に基づく文化または食生活要件を有する者に好適である。したがって、これらの種類のカプセルは、ベジタリアン、糖尿病患者、完全菜食主義者、および食事制限された患者に好適となる。参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００７０１４１１３７号は、これらの種類のカプセルを説明している。本発明において使用される好ましいプルランカプセルは、Ｃａｐｓｕｇｅｌ’ｓ（登録商標）ＮＰｃａｐｓである。

ヒドロメロースカプセルもまた、文化的および／または食事制限を有する者に好適な非動物系カプセルである。これらのカプセルは、水分感受性内容物に好適であり、耐架橋性である。本発明において使用される好ましいヒドロメロースカプセルは、Ｃａｐｓｕｇｅｌ’ｓ Ｖｃａｐおよび／またはＶｃａｐ ｐｌｕｓである。

セルロース系カプセルは、セルロースまたはセルロース様材料から調製され、タンパク質を含有しない。構築材料の結果、これらのカプセルもまた難消化性であり、患者へのバイオアベイラビリティ／寄与をほとんど、または全くもたらさない。

アルギネート系カプセルは、海草から抽出された天然ポリマーから作製される、非動物系の非タンパク質系難消化性カプセルである。封入プロセスのため、この材料から作製されたカプセルはより薄く、より大量の流体吸収材料を含有することができる。その結果、この種のカプセルは、本発明において使用される場合、対象が１日当たり受ける投薬の回数を低減することを可能とする。この材料の別の利点は、カプセルが本来腸溶性であり、それによって、小腸等のよりアルカリ性の環境における流体吸収材料の放出が可能となることである。アルギネートカプセル内に流体吸収材料を封入するための様々なプロセスおよび方法論は周知であり、例えば、米国特許第５，９４２，２６６号、米国特許第７，７６６，６３７号、米国特許第７，９７２，６２０号、および米国特許出願公開第２０１０／０２６６８４８号を参照されたい。

炭水化物系カプセルもまた、動物系カプセル材料の代替物を提供する。これらは、典型的には、植物から得られる生分解性炭水化物で作製される。これらの炭水化物は、例えば、人間においては難消化性であるデンプン、または小腸において吸収されない耐性デンプンを含み得る。

流体吸収材料
本発明の流体吸収材料は、繊維状、微粒子状、粉末、結晶性、ゲル、または粒状形態であってもよい。本発明の流体吸収材料を調製するために使用される材料は、天然または合成ポリマーから得られてもよい。材料は、好ましくは、高分子電解質および非高分子電解質ポリマーであってもよい。これらは、なかでも、アミン含有、カルボキシレート含有、スルホネート含有、ポリアクリル、ポリビニル、および／または多糖類ポリマー、例えば、デキストラン、Ｓｅｐｈａｄｅｘ、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ、Ｓｅｐｈａｃｅｌ、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、またはそれらの任意の誘導体を含む。本発明の流体吸収材料は、それ自体の質量に比べて大量の流体を吸収することができる。したがって、本発明において使用される流体吸収材料は、それ自体の重量から、これに限定されないが、それ自体の重量の５０倍までの範囲内の吸収能力を有する。

本発明の流体吸収材料はまた、流体自体だけでなく、流体中に溶解した溶質も保持することができてもよい。したがって、例えば、体内に蓄積する過剰流体は、水だけでなく、水および他の化学物質または溶質、例えばカリウムイオンの混合物であってもよい。したがって、本発明のカプセルにより放出される流体吸収材料は、水だけでなく、それに溶解した溶質も捕捉することができるべきである。

いかなる特定の作用の機構的理論にも束縛されないが、水および化学物質および／または溶質の混合物は、ポリマー内の多孔質領域に進入し、結果としてその中に捕捉される。水、化学物質、および／または溶質の捕捉は、３次元捕捉として知られる非化学的、または物理的作用により機能し得る。流体吸収材料は、その高い膨潤能力（水潤度としても知られる）により３次元捕捉を可能とする。したがって、流体中に溶解したいかなる溶質も捕捉され、流体貯留に関連した様々な疾患に罹患した対象からの様々な血清毒素、イオン、および化学物質の除去を補助する。

本発明の流体吸収材料は、イオン交換材料等の、毒性イオンを除去または保持するために添加される材料を含んでもよい。例えば、ＫＡＹＥＸＡＬＡＴＥ（登録商標）として販売されているポリスチレンスルホン酸ナトリウム（ＰＳＳ）は、高カリウム血症の治療において使用されていることが周知である。しかしながら、高カリウム血症の治療におけるＰＳＳの使用は、他のカチオンの吸収に関連した技術的合併症に起因して困難であることが多い。したがって、本発明のカプセルは、この技術的障害を克服するために使用され得る。例えば、カプセルは、他のカチオンの早過ぎる吸収を克服するために、持続的または標的化送達系にＰＳＳと混合した流体吸収材料を封入するように設計されてもよい。他の毒性イオン除去材料は、高カリウム血症の治療のためのＰＳＳおよびソルビトールの組み合わせ、ならびに高アンモニア血症および尿毒症の治療のためのラクツロースを含み得る。本発明において使用されるポリマーは、様々な商業的供給源およびサプライヤーから容易に入手可能である。

上記から理解され得るように、本発明による不溶性親水性架橋ポリマー、例えば多糖類は、腸管腔の壁を通して適切に吸収されて体内に循環されることなく、胃腸系において水を取り込むことができなければならない。さらに、本発明の不溶性親水性架橋ポリマー、例えば多糖類は、非毒性で、適度に味が良く、難消化性でなければならない。

本発明の好ましい実施形態として、本発明において使用される不溶性親水性架橋多糖類は、イオン性および非イオン性両方のヒドロキシル基含有物質、好ましくは修飾デキストランである。これらの不溶性親水性架橋多糖類の使用は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，４７０，９７５号に完全に開示されている。デキストランに加えて、本発明における使用において有用な他のヒドロキシル基含有不溶性親水性架橋多糖類は、加工デンプン、デキストリン、セルロース、およびポリグルコース、ならびにこれらの物質のヒドロキシル基含有荷電または非荷電誘導体またはそれらの部分解重合により得られる生成物、およびその一部を含む。一実施形態において、デキストランは、親水性デキストランをエピクロロヒドリンと架橋させ、デキストランの親水性を保持するがイオン基が欠乏した不溶性形態とすることにより得られるように修飾されてもよい。

デキストランまたは他の多糖類巨大分子は、典型的には、多糖鎖の３次元ネットワークを形成するように架橋により修飾される。その高含量のヒドロキシル基により、これらの架橋多糖類は、極めて親水性であり、水中で著しく膨潤する。様々な種類の不溶性親水性架橋多糖類が利用可能であり、その膨潤特性が異なる。膨潤度は、これらの親水性多糖類の識別可能な特徴である。膨潤度は、多糖類の架橋度の差を反映する。当該技術分野において周知のように、腸管腔の壁を通したほとんどの有機分子の輸送には、能動的プロセスが必要であり、そのようなプロセスは、本発明の不溶性親水性架橋多糖類については存在しないようである。

本発明において使用される不溶性親水性架橋多糖類の調製は、スウェーデンの企業であるＡｋｔｉｅｂｏｌａｇｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｉａに譲渡された一連の英国および米国特許において完全に説明されている。それぞれ本出願において参照により全体が本明細書に組み込まれるこれらの特許は、以下の通りである。

上に列挙した英国および米国特許の開示は関連しているが、必ずしも同一ではないことを理解されたい。例えば、米国特許第３，０４２，６６７号の実施例１から１４は、英国特許第８５４，７１５号の実施例４から１８と事実上同一であるが、英国特許の開示および特許請求の範囲は、水溶性および水不溶性架橋デキストランの両方を含み、一方米国特許の開示は、水不溶性親水性架橋デキストランに限定されている。本発明において使用される親水性架橋多糖類は、水不溶性型の全てである。本出願において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる上に列挙した米国特許の開示によって、当業者は、本発明において有用な不溶性親水性架橋多糖類を調製することができる。本出願において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、上に列挙した４つの英国特許、ならびに米国特許第３，３００，４７４号および米国特許第３，５４２，７５９号の開示は、本発明において有用な不溶性親水性架橋多糖類のさらなる開示のために参照される。

本発明において使用される好ましい不溶性親水性架橋多糖類は、一般型−−Ｒ−−Ｏ−−Ｘ−−Ｏ−−Ｒ−−（式中、Ｒは、デキストラン物質を表し、Ｘは、３個から１０個の炭素原子を含有する脂肪族ラジカルである）のエーテル架橋により互いに結合した、主にα−１，６−グリコシド結合のグルコース残基の鎖で構成される、デキストラン物質の３次元の巨視的ネットワークを含むゲル粒状物の形態の共重合生成物であり、共重合生成物は、水不溶性であるが、膨潤により水を吸収することができ、生成物の水潤度は、乾燥ゲル生成物のグラム当たり約１グラムから５０グラムの範囲内である。乾燥ゲル生成物の「水潤度」は、１グラムの乾燥ゲルにより吸収され得るグラム単位の水の量である。ゲル化生成物の膨潤能力は、水潤度の点で測定することができる。乾燥ゲル生成物のグラム当たり約１グラムから約５０グラムの水の範囲の水潤度が好ましいが、約１グラムから約５５グラム；１から約６０、１グラムから約６５グラム、１グラムから約７０グラム、１グラムから約７５グラム、１グラムから約８０グラム、１グラムから約８５グラム、１グラムから約９０グラム、１グラムから約９５グラム、もしくは１グラムから約１００グラムの水、またはさらにそれ以上の範囲内の水潤度を示す乾燥ゲル生成物が、本発明の実践において有用である。実際に、生成物の最大水潤度は、本発明において使用される架橋多糖類の、胃腸系における分解に抵抗する能力により制限されることを理解されたい。

一般に、本発明において使用される好ましい不溶性親水性架橋デキストランを調製するための典型的なプロセスは、置換デキストランを、置換デキストランのヒドロキシル基と反応してエーテル結合を形成することができるハロゲンおよび／またはエポキシ基を含有する二官能性有機物質と反応させる、ブロック重合プロセスとして特徴付けることができる。反応は、反応の結果解放されるヒドロハライドの受容体として機能し得るアルカリ物質の存在下で行われ（エーテル形成の基盤を成す反応が、ヒドロハライドが切り離される縮合である場合）、または、反応が純粋な付加反応である場合は、アルカリ物質は触媒として作用し得る。このようにして形成されたブロックコポリマーは、水に不溶性であるが、水中で膨潤し得る。好適なアルカリ物質の例は、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、およびアルカリ土類金属水酸化物であり、また、第３級アミンおよび水酸化第４級アンモニウムである。

ブロック重合プロセスは、水の存在下で生じ、上述のアルカリ物質により触媒される。前述したように、本発明において使用される不溶性親水性架橋デキストランおよび他の多糖類の調製の全ての不可欠な詳細は、参照により本明細書に組み込まれる５つの米国特許に記載されている。本発明において有用な親水性架橋多糖類の調製のさらなる詳細は、参照により本明細書に組み込まれる４つの英国特許、ならびに参照により本明細書に全体が組み込まれる米国特許第３，３００，４７４号および米国特許第３，５４２，７５９号に見出すことができる。

本発明の好ましい不溶性親水性架橋デキストランは、元々Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．により開発および販売されたものであり、現在はＧ．Ｅ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの製品であり、Ｇ．Ｅ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、８００ Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅｎｕｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ． ０８８５４により、Ｓｅｐｈａｄｅｘの商標で販売されている。Ｓｅｐｈａｄｅｘブランドの不溶性親水性架橋デキストランは、世界のほとんどの国において、Ｇ．Ｅ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの子会社または代理店から入手可能である。サプライヤーのリストは、直接Ｇ．Ｅ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊに書面で請求することにより得ることができる。

実施例１
５匹の正常なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを代謝ケージ内に入れ、標準的なラット餌および自由な水摂取で、尿排出量を５日間測定した。この期間中、群全体に対する１日当たりのミリリットルでの平均尿排泄速度は、１４．７２±０．９５（平均値の標準誤差、以降ＳＥＭと呼ばれる）であった。その後、食物と同等の割合で混合したＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｇ−５０）を動物に与えた。この投薬計画でラットをさらに７日間維持した。この後の処置の間、平均一日尿排泄速度は、１日当たり３．５±０．４８（ＳＥＭ）ｍｌであり、極めて大きな差であった。

実施例２
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、３匹ずつの２つの群に分割した。１つの群には、通常または標準的なラット餌および水を自由に与え、第２の群には、粉砕し等量のＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｇ５０）と混合したラット餌を与え、水を自由に与えた。これらの試験を、９日間行った。９日間の間、Ｓｐｈａｄｅｘを与えられなかった群の平均１日水摂取量は、１日当たり３０．５ｍｌ（±１．６ｍｌ ＳＥＭ）であった。同じ期間中、ラットは１日当たり８．５４±０．６６ｍｌの平均１日尿排出量を排泄した。対照的に、Ｓｅｐｈａｄｅｘを与えられた群は、より多くの水を摂取し、平均１日摂取量は１日当たり４６．７２±２．０ｍｌであったが、測定可能な量の尿を排出しなかった。その後４日間、Ｓｅｐｈａｄｅｘを中止し、この最後の期間の３日目および４日目には、２つの群の水摂取量および尿排出量は区別不可能であった。

実施例３
糞便により排泄された水の量を、１０匹の動物において測定した。１０匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、１対１の比で粉末Ｐｕｒｉｎａラット餌と混合したＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ １００を与えた。動物のうち６匹に対して、１日当たり排泄された糞便の重量を測定した。４匹の動物に対しては、糞便の含水量を測定した。試験の結果を図１および２に示す。対照日の動物当たりの糞便排泄量は７グラムであり、含水量は６５％であった。したがって、試験の開始時には、動物は糞便中に約４．５ｍｌの水を排泄していた。これは、本試験中に徐々に上昇し、７日目には、動物は、動物当たり１日当たり２０グラムの糞便を排泄しており、含水量は９０％に上昇した。したがって、Ｓｅｐｈａｄｅｘ投薬計画における７日後の糞便水分損失は、１日当たり１８ｍｌであり、４倍を超える糞便水分損失の増加であった。この糞便中の水分損失の増加は、さらに、上記実験２において言及される対照動物における平均１日尿排泄量よりも大きいものであった。したがって、実施例１、２および３の組み合わせは、尿産生の急な減退および消失が、胃腸管からの水分損失の同等の増加に関連することを実証している。

実施例４
機能不全腎臓を有するラット

１６匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、尿道結紮により腎機能を急停止させた。次いで、ラットを４匹の動物の対照群および１２匹の動物の実験群に分割した。全ての動物が一定量のＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｇ５０）またはプラセボを取り込むことを確実とするために、Ｓｅｐｈａｄｅｘをミネラルオイル中に懸濁させ、実験または処置群に与えた。ミネラルオイルプラセボの同等の混合物を、対照動物群に与えた。試験の結果を図３に示す。生存時間の著しい差が認められた。全対照群は、４０時間未満に死亡し、一方実験処置群は、１００時間超生存した。（平均生存時間：実験群１０３．２５±１０時間；対照群の生存時間３６．２５±１．２５時間。）試験期間中、これらの動物における水摂取量は、大きくは異ならなかった。対照群は、１時間当たり平均０．７３±０．１１ｍｌの水を取り込み、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｇ５０）で処置された群は、１時間当たり平均０．５８±０．０４ｍｌの水を取り込んだ。処置動物の６匹は５日間生存し、１匹の動物は７日間生存した。処置群には、その生存期間中、動物当たり１日当たり１．４グラムのＳｅｐｈａｄｅｘが与えられた。対照群には、ミネラルオイルのプラセボのみが与えられた。全ての動物は、その生存期間中、自由に食物および水が与えられた。異なる時点で手術された８匹の動物の別の群には、対照として機能するように尿道結紮が施された。これらの動物は全て、１日目から２日目の間に死亡した。

したがって、いかなる腎機能も有さないこれらのラットの投薬計画にＳｅｐｈａｄｅｘを追加すると、３倍を超える平均生存時間の増加がもたらされたが、これは、Ｓｅｐｈａｄｅｘが尿毒症における生存期間に重要な有益な効果を発揮することを実証している。上記の３つの実施例および本実施例に含まれる情報は、Ｓｅｐｈａｄｅｘが、経口投与された場合、尿生成の速度における大幅な低減をもたらし、糞便中に排泄される水の量の同等の増加を生じることを実証している。さらに、Ｓｅｐｈａｄｅｘは、尿道結紮（それによりいかなる尿排泄も防止される）により尿毒症化されたラットに与えられた場合、生存時間を３倍増加させる。この情報に基づいて、腎機能を有さない人間において使用された場合も同様の挙動を示すことが期待される。

実施例５
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを対照条件下で代謝ケージ内で５日間維持したが、この期間中、食物摂取量を慎重に秤量しながら、ラットに自由に食物を与えた。また、ラットには水を自由に与えた。この対照期間中、１日食物摂取量は、１日当たり平均２０．６９±０．８２（ＳＥＭ）グラムであった。６日目に開始して、動物のうち５匹に、５０％のＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｇ５０）を混合した食物を与え、６匹目の動物は、この期間中Ｓｅｐｈａｄｅｘが与えられなかった動物における体重変化を記録するための対照として機能した。この期間を通して出納試験を継続し、１日食物摂取量を測定した。この試験の結果を図４に示す。Ｓｅｐｈａｄｅｘを与えられた動物群により摂取された食物のグラムは、１日当たり１１．４±０．９５グラムに下降し、５０％の食物摂取の低減であった。この期間中、Ｓｅｐｈａｄｅｘを与えられた群の平均体重は、３３０グラムから２９０グラムに下降し、動物当たりの平均体重損失は４０グラム、または体重の１０％超であった。同じ期間中、対照動物のみが２５グラム増加し、その期間中動物は２７．１±１．９８グラムの平均１日食物重量を摂取し続けた。

幾分短い第２の実験において、２７匹の動物群を、１０匹の対照動物および１７匹のＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｇ５０）を与えられた動物の群に分割した。動物を代謝ケージ内に維持し、対照動物にはＰｕｒｉｎａラット餌および水を自由に与え、Ｓｅｐｈａｄｅｘ動物には、粉末Ｐｕｒｉｎａラット餌中のＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｇ５０）の５０％混合物として食物を与えた。この試験中、Ｓｅｐｈａｄｅｘを与えられた１７匹の動物は、平均５グラムの体重を失い、一方対照群は、平均１２グラム増加した。この試験の結果を図５に示す。これらの試験は、Ｓｅｐｈａｄｅｘの日常摂取が、カロリーまたは食物摂取の対応する低減に関連する証拠を提供する。

実施例６
図６Ａは、３つの異なる本発明による不溶性親水性架橋デキストランでの処置の効果を実証する実験を示す。２匹のラットの群に、５０重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０および５０％の通常ラット餌からなる食事を与えた。別の２匹のラットの群に、５０重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００および５０％の通常ラット餌からなる食事を与えた。１匹のラットからなる第３の群に、５０重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２００および５０％の通常ラット餌からなる食事を与えた。１匹のラットからなる対照群に、完全に通常ラット餌からなる通常食を与えた。

図６Ａから、それぞれの場合において、本発明による不溶性親水性架橋デキストランでの処置が、対照群の量と比較して実質的に低減された尿量をもたらしたことが観察され得る。同時に、図６Ｂから、本発明による不溶性親水性架橋デキストランを含有する食事を与えられたラットの糞便の含水量が、対照群の糞便の含水量よりもはるかに高いことが観察され得る。両群とも、好きなだけ水を消費させたが、その実際の水消費量を以下の表に示す。

実施例７
図７Ａおよび７Ｂは、ラットの食事中の様々な量の好ましい不溶性親水性架橋デキストランの効果を実証する実験の結果を示す。２匹のラットの群に、１０重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００および９０重量％の通常ラット餌からなる食事を与えた。別の２匹のラットの群に、２５重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００および７５重量％の通常ラット餌からなる食事を与えた。２匹のラットの第３の群に、５０重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ
Ｇ−１００および５０重量％の通常ラット餌からなる食事を与えた。各群にこの食事を連続５日間与え、次いで各群を完全にラット餌からなる通常食に移行させた。４日間の通常食期間後、各群を再び試験した。図７Ａは、各群の１日尿量に対する様々な食事の結果を示す。全ての場合において、本発明による不溶性親水性架橋デキストランを含む食事を消費したラットの尿量は、通常食での同じ群の尿量よりもはるかに少ないことが分かる。さらに、全ての場合において、不溶性親水性架橋デキストランの濃度が増加するにつれて、処置群における尿量が減少することが観察される。すなわち、２５重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を含む食事を与えられたラットの平均１日尿量は、１０重量％のみのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を含有する食事を与えられたラットの１日尿量よりもはるかに少ない。同様に、５０重量％のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００からなる食事を与えられたラットの１日尿量は、２５重量％のみのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を含有する食事を与えられたラットの１日尿量よりもはるかに少ない。したがって、本発明による不溶性親水性架橋デキストランの１日尿量を大幅に低減する効果は、食事の１０％から少なくとも食事の５０％までのデキストランの用量に依存することが観察され得る。図７Ｂは、同じく通常食を給餌された同じラットの糞便の含水率と比較した、これらのラット群のそれぞれの糞便の含水量を示す。全ての場合において、本発明による不溶性親水性架橋デキストランでの処置の効果が、通常食を消費したラットと比較して、そのように処置されたラットの糞便の含水率を増加させることであったことが分かる。全ての場合において、各ラットには、好きなだけ水を消費させた。各ラット群により消費された実際の水を、以下の表に列挙する。

これらの実験は、本発明による不溶性親水性架橋炭水化物を含有する食事が、水の排出様式を、腎臓経路から胃腸管経路に転換することができ、水を胃腸管経路により体から除去することができることを示している。これらの薬理学的特性は、浮腫の治療、慢性腎不全における水中毒、ならびに他の形態の流体貯留、例えば鬱血性心不全、肝硬変、および難治性膨潤に関連した他の障害の治療において、大きな治療的価値を有する。これらの薬理学的特性はまた、肥満等の状態の治療においてカロリー摂取を低減する手段として有用である。上記の実験は、人間以外の動物を用いて行われたが、予備的実験は、本発明による不溶性親水性架橋炭水化物が、他の動物の治療の場合のように人間の治療に使用された場合、同じ薬理学的特性を示すことを示している。

実施例８
本発明の流体吸収材料を生成するために、５００ｇのデキストラン（Ｍｗ−１，８００，０００）を、２リットルの水酸化ナトリウム水溶液および１００ｇのエピクロロヒドリンに溶解する。４５℃で１時間後にゲルが形成され、これを４５℃で２４時間加熱することにより硬化させる。粉砕、中和、洗浄および実質的な乾燥後、１０ｇ．／ｇ．乾燥生成物のグラムの水潤度を有する５４０ｇの生成物が得られる。生成物を、（ｉ）５０から２００メッシュの範囲の粒径まで粉砕し、（ｉｉ）塩酸で中和し、（ｉｉｉ）塩がなくなるまでフィルタ上で水を用いて洗浄し、（ｉｖ）８０℃の炉内で一定重量となるまで乾燥させる。それぞれの得られたビーズは、水、化学物質、および／または溶質が捕捉され得る、数百もの微視的細孔およびチャネルを含有する。

実施例９
Ｖｃａｐ（登録商標）およびＶｃａｐ（登録商標）ｐｌｕｓカプセルに、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０または実施例８に記載の架橋デキストランを充填する。カプセルは、ｐＨ依存的に溶解することができ、したがって、胃腸管全体に沿ってＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０または実施例８に記載の架橋デキストランを均一に分布させることができる。カプセル内に含有される水不溶性Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０または実施例８に記載の架橋デキストランは放出され、胃および／または腸内に存在する流体を吸収し始める。

Ｖｃａｐ（登録商標）およびＶｃａｐ（登録商標）ｐｌｕｓカプセルは、約２０００ｍｇのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０または実施例８に記載の架橋デキストランを含有する。したがって、Ｓｅｐｈａｄｅｘ−Ｇ５０または実施例８に記載の架橋デキストランを含有するカプセルを与えられた患者は、１日当たり約１０カプセル、全部で約２０，０００ミリグラムのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０または実施例８に記載の架橋デキストランを消費する。この量は、約１００ミリリットルの過剰流体を吸収する。

有効性は、流体吸収材料含有カプセルの消費前および消費後の尿排出量を決定することにより測定することができる。代替として、カプセルの有効性は、カプセルの消費前および消費後両方の糞便中の全体含水量を決定することにより測定することができる。経口投薬の有効性は、患者からの過剰な液体の除去の全体的有効性に基づいて、上方または下方調整することができる。

代替として、Ｖｃａｐ（登録商標）およびＶｃａｐ（登録商標）ｐｌｕｓカプセルに、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を充填する。したがって、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を含有するカプセルを与えられた患者は、１日当たり約１０カプセル、全部で約２０，０００ミリグラムのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を消費する。この量は、約２００ミリリットルの過剰流体を吸収する。消費されたカプセルの全体的な有効性は、上に概説したように測定および決定される。

実施例１０
ＮＰｃａｐｓ（登録商標）に、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０またはＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を充填する。ＮＰｃａｐｓは、迅速崩壊の利点を提供する。したがって、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０またはＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００の胃内への即時放出を必要とする患者は、この種のカプセルから恩恵を受ける。患者は、１日に約１０カプセル、全部で体重１キログラム当たり約２０，０００ミリグラムを消費する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０またはＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を含有するＮＰｃａｐｓ（登録商標）を使用した処置の全体的な有効性は、実施例８において議論したように決定することができる。

実施例１１
急性腎不全に罹患した患者に、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０、実施例８に記載の架橋デキストラン、または実施例９および１０に記載のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００カプセルを投与する。カプセルを与えられた全ての患者は、２０，０００ミリグラムのＳｅｐｈａｄｅｘ含有カプセルに基づき投薬される。代替として、より重度の腎不全に罹患した患者には、より多くの用量のＳｅｐｈａｄｅｘ含有カプセルが投与される。当業者は、必要な過剰流体除去量に基づいて、適切な用量を選択することができる。

Ｓｅｐｈａｄｅｘを含有するカプセルの日常経口摂取の投薬計画に供された患者は、排出尿の排泄の著しい低減、および糞便物質を介した水の排除の増加を示す。さらに、Ｓｅｐｈａｄｅｘを含む経口カプセルを与えられた患者は、腎不全に関連した症状の改善を示す。

Claims (20)

1. 水不溶性水吸収ポリマーを含有する実質的に窒素を含まないカプセルを含む、流体貯留に罹患した患者において水の貯留を低減するための、経口的に消費可能な医薬生成物であって、
   前記水吸収ポリマーが、非イオン性であり、ヒドロキシル基をさらに含み、および１グラムから１００グラム／乾燥生成物の乾燥グラムの範囲内の水潤度を有し、ならびに
   前記実質的に窒素を含まないカプセルが、４％未満の窒素を含む、
   前記医薬生成物。
2. 前記カプセルは、非動物および／または非タンパク質系材料で作製され、前記材料は、タンパク質を含有しない、請求項１に記載の生成物。
3. 前記実質的に窒素を含まないカプセルからの前記水不溶性水吸収ポリマーの放出は、ｐＨ依存性である、請求項１に記載の生成物。
4. 前記実質的に窒素を含まないカプセルは、２つの部分からなるカプセルである、請求項１に記載の生成物。
5. 前記実質的に窒素を含まないカプセルは、天然野菜由来多糖類、非動物および／または非タンパク質系材料、軟化プラスチック、ゴム、シリコーンゴム、ゼラチン状材料、ヒプロメロース、セルロース、アルギネート、生分解性炭水化物、軟化プラスチック、ゴム、シリコーンゴム、ゼラチン状材料、またはそれらの組み合わせで構築され、前記実質的に窒素を含まないカプセルは、腸溶コーティングされていてもよい、請求項１に記載の生成物。
6. 前記水吸収ポリマーは、親水性繊維、粉末、ゲル、もしくは粒状物であり、または、前記水吸収ポリマーは、不溶性架橋多糖類である、請求項１に記載の生成物。
7. 前記水吸収ポリマーは、デキストラン、加工デンプン、デキストリン、セルロース、ポリグルコース、もしくは部分解重合により得られるデキストラン生成物、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の生成物。
8. 前記水吸収ポリマーは、デキストラン物質の３次元ネットワークを含むゲル粒状物の形態のコポリマーである、請求項１に記載の生成物。
9. 前記水吸収ポリマーは、１から８５グラム／乾燥生成物の乾燥グラムの範囲内の水潤度を有し、前記水吸収ポリマーは、５０から２００メッシュの範囲の粒径であってもよい、請求項１に記載の生成物。
10. 前記水吸収ポリマーは、不溶性親水性架橋多糖類であって、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ（登録商標）、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（登録商標）、Ｓｅｐｈａｃｅｌ（登録商標）、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）、またはそれらの任意の誘導体であってもよい、請求項１に記載の生成物。
11. 水不溶性水吸収ポリマーを含有する実質的に窒素を含まないカプセルを含む、経口的に消費可能な医薬生成物であって、それを必要とする人間対象における腎不全の治療、肥満の治療、満腹感の誘導、便秘の解消、透析頻度の低減、血清毒素の過剰蓄積の除去、高カリウム血症の治療、高アンモニア血症の治療、尿毒症の治療、トリグリセリドの低減、および／または非インスリン依存性糖尿病の治療における使用のために用いられ、前記実質的に窒素を含まないカプセルが、４％未満の窒素を含み、ならびに前記水不溶性水吸収ポリマーが、非イオン性であり、かつヒドロキシル基をさらに含むことを特徴とする、前記医薬生成物。
12. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口的に消費可能な医薬生成物を調製する方法であって、
    ａ．実質的に窒素を含まないカプセルに、水吸収ポリマーを充填することと、
    ｂ．前記実質的に窒素を含まないカプセルを封止または密封することであって、それにより前記実質的に窒素を含まないカプセルは、前記水吸収ポリマーを封入することと、
    を含む、水吸収ポリマーを封入することを含む方法。
13. 前記実質的に窒素を含まないカプセルからの前記水不溶性水吸収ポリマーの放出は、１から３のｐＨ、または５から８のｐＨで起こる、請求項３に記載の生成物。
14. 前記実質的に窒素を含まないカプセルは、ヒプロメロース、セルロース、アルギネート、または生分解性炭水化物で構築される、請求項１に記載の生成物。
15. 前記水吸収ポリマーは、１から８の範囲内のｐＨで窒素を含まない、請求項１に記載の生成物。
16. 前記デキストランは、修飾デキストランである、請求項７に記載の生成物。
17. 前記修飾デキストランは、エピクロロヒドリンと架橋している、請求項１６に記載の生成物。
18. 前記水吸収ポリマーは、一般式-Ｒ-Ｏ-Ｘ_ｎ-Ｏ-Ｒ（式中、Ｒは、デキストラン物質であり、Ｘは、炭素を有する脂肪族ラジカルであり、ｎは、３〜１０である）を有する、α−１，６−グリコシド結合グルコース残基を含むコポリマーである、請求項８に記載の生成物。
19. 前記α−１，６−グリコシド結合グルコース残基は、エーテル架橋により結合している、請求項１８に記載の生成物。
20. 前記毒素は、カリウム、尿素、アンモニア、またはそれらの組み合わせである、請求項１１に記載の生成物。