JP6437112B2 - 脂肪減少のための胆汁酸及びその塩の方法、並びにその組成物 - Google Patents
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Description
別段定義されない限り、本明細書で使用された全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって、一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本発明の実施にあたり本明細書に記載されるものと類似するか等価ないかなる方法および材料が用いられてもよいが、好ましい方法および材料を記載する。
胆汁塩の安定性及び活性は、そのpH条件によって大きく影響を受ける。本発明は、pH条件を調整することで胆汁塩注入の安定性が向上するという観察と部分的に関連する。
本発明は、局所化された脂肪沈着の非手術的な減少または除去を必要とする患者において、局所化された脂肪沈着の非手術的な減少または除去に有用な組成物を提供する。一実施形態において、前記組成物は、コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上の有効脂肪溶解量を含む。一実施形態において、本発明の組成物は、他のものうちでも、下眼瞼脂肪ヘルニア、脂肪異栄養症及びセルライト関連性脂肪沈着を含む局所化された脂肪蓄積の治療に有用である。好ましくは、本発明の組成物は、脂肪吸引のような手術的過程を必要としないために使用される。
本発明の組成物は、多様な臨床的状況に適用されてもよい。本発明は、かような製剤を、標的部位に局所的に投与することにより、哺乳類において、皮下脂肪蓄積を減少させるための薬理学的に活性であるコレート及びケノデオキシコレートのうち1以上の使用に関する。該組成物に係る他の使用は、脂肪腫、脂肪の溶解、メゾセラピー(mesotherapy)、組織分離、腫瘍減少、癌減少、癌治療、および、身体の部分または領域から、ワックス、脂肪、タンパク質または炭水化物を、弛緩し、除去し、身体消費または溶解を補助するのに使用することを所望する任意の他の臨床的状況が含まれる。例えば、脂肪腫の治療において、前記組成物は、脂肪腫と接触して皮下に注射され、脂肪腫を溶解させることができる。脂肪腫に対する他の適する適用方法も使用される。
一実施形態において、本発明は、約9未満、約8未満、約7.5未満または約7未満のpH緩衝溶液において、コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上を含む液体薬剤組成物を提供する。一実施形態において、コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上は、25℃で、液体薬剤組成物中で安定している。一実施形態において、25℃で、液体薬剤組成物中で安定しているということは、コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上がゲル化された形態または沈澱形態ではないということを意味する。
本実施例で示される結果は、コレートの脂肪溶解効果により、コレートが脂肪溶解注射の活性成分として、特にin vitro及びex vivoの結果からは予想されない濃度で使用されうるという予期しない発見を立証するものである。
3T3−L1細胞を、37℃において、5% CO2/95%加湿雰囲気(humidified atmosphere)下、10%ウシ胎児血清を添加したDMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s media)内でコンフルエントに達するまで培養した。脂肪細胞分化を誘導するために、3T3−L1前駆脂肪細胞(pre−adipocyte)を、96ウェルプレートに接種し(5X103細胞/ウェル)、コンフルエント以後2日目(day 0)まで成長させ、成長培地プラスMDI(0.5μΜメチルイソブチルキサンチン、1μΜデキサメタゾン及び10μg/mlインシュリン;全ての物質は、Sigma−Aldrich Chemical,St.Louis,MO、米国から購入)で2日間処理し、続けて10μg/mlインシュリンのみを含む培地で2日間処理した。培地は、その後8日間で2日ごとに交換した。
分化誘導後、7日ないし10日目に、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で2回リンスし、10%ホルマリンで1時間固定した後、PBSで3回洗浄した。細胞を、濾過されたOil Red O(0.3%)作業溶液で20分間染色させた後、染色された細胞を蒸溜水で3回洗浄した。イメージは、オリンパスデジタルカメラを搭載したオリンパス逆相顕微鏡を使用して収集した。
96ウェルプレート中の分化した脂肪細胞をPBSで2回洗浄し、多様な濃度の胆汁塩の無血清DMEM中でインキュベーションした。37℃で1時間インキュベーションした後、培地を変え、20μlのMTT溶液(PBS中の5mgMTT/ml)を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベーションした。結果物であるホルマザン産物を、100μlのDMSO/ウェル内で溶解させ、細胞生存度は、マイクロプレートリーダーを使用して、570nm(OD570)での光学的密度を測定することによって決定した。
鼠蹊部脂肪パッド(皮下脂肪)を、食餌誘導された肥満マウスから切開し、ほぼ同一サイズに切った。100mg組織サンプルを48ウェルプレートに移し、多様な濃度及びpHのDCA、CDCA、CA及びリン酸緩衝溶液350μlと共に、10分間インキュベーションした。70μlのMTT溶液(PBSにおいて5mg/ml)をそれぞれのウェルに添加し、37℃で一晩インキュベーションした。溶液を除去し、沈澱したホルマザン産物を300μlのDMSOに溶解させた。組織生存度は、マイクロプレートリーダーを使用して、570nmでの光学的密度(OD570)を測定することによってモニタリング(観察)した。
4週齢の雄C57BL/6NマウスをOrient Bio(Sungnam、韓国)から購入した。マウスに、4週齢から18週まで、高脂肪食餌(カロリーの58%は脂肪から、カロリーの16.4%はタンパク質から、およびカロリーの25.5%は炭水化物からなり、主にスクロースからなるD 12331;Research Diets, New Brunswick, NJ、米国)を供給した。マウスは、気候調節された環境(22.8±2.0℃、45〜50%湿度)で、12時間明/12時間暗のサイクルで飼育した。水、及び指定された食餌は、自由に(ad libitum)供給した。それぞれのマウスの体重を隔週でモニタリングした。
雄C57BL/6Nマウスをケージに閉じこめ、12週間その脂肪食餌を供給した。胆汁塩のin vivo効果は、皮下脂肪組織に胆汁塩に直接注射することによってモニタリングした。要約すれば、食餌誘導された肥満以後、マウスをケタミン及びジャイルラジン(それぞれ60mg/kg及び12.5mg/kg;腹腔内注射によって投与)で麻酔した。マウスの注射部位を電気バリカンで剃り落とした。100μlの胆汁塩(DCA、CDCA及びCA、1%w/v)を肥満マウスの右側鼠蹊部脂肪パッド内に注射した。注射は、2週間で4回繰り返した。マウスの左側鼠蹊部脂肪パッドには、対照として、同一体積のPBSを注射した。最終注射後、4日経過時点でマウスを剖検した。各グループマウスの体重及び鼠蹊部脂肪パッド重量を測定した。注射された領域の脂肪組織を切開し、10%ホルマリンで固定し、組織学検査のために、パラフィンブロック内に含浸(embedded)させた。
食餌誘導肥満の誘導後、マウスをケタミン及びジャイルラジン(それぞれ60mg/kg及び12.5mg/kg;腹腔内注射によって投与)で麻酔した。マウスの注射部位を電子クリッパで剃り落とした。多様な濃度の胆汁塩(DCA、CDCA及びCA)のPBS100μl溶液を肥満マウスの鼠蹊部脂肪パッドに注射した。マウスは、注射1日経過後に剖検した。マウス鼠蹊部脂肪パッドを、PBSにおいて2% TTC(Sigma−Aldrich Chemical、St.Louis,MO、米国)で2時間染色させることによって非懐死領域及び懐死領域を確認し、続けて対照を明らかにするために、10%ホルマリン内に浸漬させた。懐死領域は、TTCによって染色されていない領域として表示された。懐死脂肪領域の出現及び面積をキャプチャした後、スキャナで映像化した。DCA、CDCA、CA及びPBSで処理された脂肪パッドの懐死領域は、ImageJによって計算した。
胆汁塩の溶解度及び安定性を試験するために、多様なpHのリン酸緩衝溶液(10mM;pH6.5,6.7,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,8.0,8.3)を、二価塩基リン酸ナトリウム(dibasic sodium phosphate)及び一価塩基リン酸ナトリウム(monobasic sodium phosphate)を水に溶解させて製造した。0.01gの胆汁酸(UDCA、DCA、CDCA及びCA)を1mlのリン酸緩衝溶液に溶解させ、室温で10日間放置した。
100μlのDCA及びCA(1%、0.5%及び0.25%)及びPBSを、雌ICRマウスの尾内に(根側に1cmの尾部)注射した。マウスは、その後14日経過時点で剖検し、その際、注射部位の組織を収集し、4%ホルマリン内に固定させた。標準組織学断片を、注射部位5mm以内において、尾の長軸方向に垂直に切断した。続けて、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色するために、サンプルを製造した。オリンパスデジタルカメラを搭載したOlympus顕微鏡でイメージをキャプチャした。
皮膚に対する胆汁塩の有害事象をモニタリングするために、多様な濃度(100μl体積中で、1.5%、1%及び0.5%)のDCA、CA及びPBSをマウスの脇腹に皮下注射した。注射は、最初の注射後、3日経過時点で1回さらに反復した。最終注射後、4日経過時点でマウスを剖検した。皮膚病変の深刻度を下記基準によって検査した。総皮膚重症度点数は、病変の下記特性それぞれ及び長さに係わる個別点数の和で定義した。病変の長さは、確認された最大病変の最大径を測定することによって決定した。測定される長さは、病変のみを含まなければならず、臨床的に正常である皮膚を横切ってはならない。それぞれの注射部位内の病変包含長さは、0ないし3で採点し、ここで「0」は影響が無い(no involvement);「1」は≦0.2cm、「2」は0.2〜0.5cm、「3」は>0.5cmである。病変の特性は、0ないし3で採点し、ここで、「0」は病変無し、「1」は1ヵ所のみの擦過傷または1つの小さい斑点皮(<2mm)、「2」は多重の小さい斑点皮(punctuate crust)または複合皮(coalescing crust)(>2mm)、「3」はただれまたは潰瘍である。
雄SDラット(6週齢)は、Koatech Co.(Seoul、韓国)から購入し、1週適応後に使用した。ラット(200〜230g)は、無作為に選択し、完全なラット足部の体積は、全てのグループでデジタルカリパス(Bluebird,Seoul、韓国)を使用して測定した。足部浮腫を誘導させる前に、ラットをケタミン及びジャイルラジン(それぞれ60mg/kg及び12.5mg/kg;腹腔内注射によって投与)で麻酔した。浮腫を誘導するために、ラットの後足足裏部位内に、多様な胆汁酸及びPBSを100μl投与した。足部体積の測定は、胆汁酸注射直前及び注射後4時間経過時点で、カリパスによって行った。
胆汁酸分子の生物学的活性は、ヒドロキシル基の数、及び配向またはそのコンジュゲーションなど、その化学的特性と強く係わっている。かような変数は、毒性、及び界面活性剤強度の周知の予測因子(predictor)である、その疎水性に直接的に影響を及ぼす。胆汁酸の親水性指数は、ヒドロキシル基の数に比例するだけではなく、両側のステロール環におけるそれらの位置によっても影響される。
Claims (17)
- 対象において局所化された脂肪沈着を非手術的に除去するための製剤であって、前記製剤は、8未満のpHを有する薬学的に許容される製剤において脂肪溶解濃度のコレート及びケノデオキシコレートのうち1以上を含み、前記コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上は、脂肪溶解のための活性成分として使用される、製剤。
- 前記製剤は、7.5未満のpHを有するものである、対象において局所化された脂肪沈着を非手術的に除去するための請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤は、前記コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上が約0.5%ないし約4.0%の濃度を有するものである、対象において局所化された脂肪沈着を非手術的に除去するための請求項1または2に記載の製剤。
- 前記製剤は、前記コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上が約0.5%ないし約2.0%の濃度を有するものである、対象において局所化された脂肪沈着を非手術的に除去するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 抗炎症剤、鎮痛剤、分散剤、透過増強剤、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加的な活性成分をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 抗微生物剤、抗血栓剤、抗凝集剤、泡抑制剤、抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛剤、ステロイド、鎭静剤、抗分散剤、筋肉弛緩剤、及びその組み合わせからなる群から選択される治療剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤は、注射可能な製剤である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤は、脂肪溶解注射製剤である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 局所化された脂肪蓄積を有する対象において局所化された脂肪沈着を非手術的に除去するための8未満のpHを有する製剤の製造における、コレート及びケノデオキシコレートのうち1以上の、脂肪溶解のための活性成分としての使用。
- 前記製剤は、皮下注射のための製剤である、請求項9に記載の使用。
- 前記局所化された脂肪蓄積は、下眼瞼脂肪ヘルニア、脂肪腫、脂肪異栄養症、セルライト関連性脂肪蓄積、及びその組み合わせからなる群より選択される、請求項9または10に記載の使用。
- 前記脂肪沈着は、目の下、あごの下、腕の下、臀部、ふくらはぎ、背、太股、足首、胃、及びその組み合わせからなる群より選択される対象の部位に局所化される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の使用。
- (a)請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤を含む第1容器、及び(b)手術を使用せず、対象において脂肪沈着を減少させるための前記製剤を使用するためのマニュアルを含む、対象において局所化された脂肪沈着を非手術的に除去するためのキット。
- 第2容器をさらに含み、前記第2容器は、抗微生物剤、抗血栓剤、抗凝集剤、泡抑制剤、抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛剤、ステロイド、鎭静剤、抗分散剤、筋肉弛緩剤、及びその組み合わせからなる群より選択される第2治療剤を含む、請求項13に記載のキット。
- 前記製剤は沈殿物を含まない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤は沈殿物を含まない、請求項9〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 前記製剤は沈殿物を含まない、請求項13または14に記載のキット。
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