JP6418645B2 - 溶質および／または溶媒の局所での浸透および拡散を制御する装置、システム、および方法 - Google Patents

Description

本発明は、浸透装置および液体の注入装置に関し、詳しくは患部に注入した液体を注入位置の付近で拡散させるための浸透装置、キットおよび注入装置に関する。

これまでに生体組織内に薬液を直接注入する薬剤投与法による疾患の治療が数多く報告されている。この方法により薬剤が周辺組織に浸透および拡散していく機序には、「物質の拡散 （diffusion）」と「液体の流動 (fluid convection)」の２つがあると報告されており（特許文献１）、前者は物質の濃度勾配に基づく当該物質の拡散であり、後者は薬液を注入した局所での圧の上昇による当該薬液の周囲への流動である（非特許文献１）。

実際に臨床の場において、脳の悪性腫瘍内に抗癌剤等の薬剤を直接投与したり（非特許文献６）、肝臓に発生した癌病巣に無水エタノールや５０%酢酸を注入して（非特許文献７）、それぞれの腫瘍の増殖を抑制する治療法が実施されている。また、泌尿器科領域では、前立腺肥大症に対して前立腺内に無水エタノールを直接注入し前立腺を縮小させる治療法が実施されている（非特許文献４）。これらの局所に薬剤を直接注入する治療法では、一定の成果が上がっている一方、その薬剤投与法自体には課題も少なくない。原則として薬剤を入れっぱなしであることから、薬剤を注入した部位において急激に上昇する局所の圧を制御することが出来ない為、「薬液の刺入針を伝った外部へのバックフロー」、「意図しない部位への薬液の漏れ」、「不均一な薬液の広がり」といった問題が発生する（非特許文献２、３、５、６）。これらは、当該治療法による疾患の治療効果に重大な影響を与える問題であり、解決が望まれている。

US6753005B1

Proc Natl Acad Sci USA. 1994 Mar 15;91(6):2076-80. J Neurosurg. 2007 Sep;107(3):568-77. J Urol. 2012 May;187(5):1898-902. doi:10.1016/j.juro.2011.12.057. Epub 2012 Mar 16. J Urol. 2007 Mar;177(3):1030-5; discussion 1035. J Neurosurg. 1999 Feb;90(2):315-20. Brain Pathol. 2013 Aug 15. doi: 10.1111/bpa.12082. [Epub ahead of print] J Hepatol. 2010 Mar;52(3):380-8.

本発明は、液体を局所で広範囲に拡散可能な浸透装置、キットおよび液体の注入装置を提供することを目的とする。

本発明者は、薬液等の液体を直接投与した局所で効率良く当該組織へ薬剤を浸透および拡散させる為には、局所の圧を制御することが重要であると考えた。また、局所圧の制御は、注入した局所に存在する薬液（液体）の量を適切に制御することにより達成が可能であり、本発明では特にこの点に着目して開発を行った。

本発明は、以下の浸透装置、キットおよび液体の注入装置を提供するものである。
項１．吸引管、注入管および少なくとも注入管の先端およびその付近を覆う吸水性カバー材を備え、吸引管は吸水性カバー材から吸引管内部に出てくる液体を吸引できるように構成される、浸透装置。
項２．さらに腔圧管を備える、項１に記載の浸透装置。
項３．吸引管、注入管および腔圧管の先端は、吸水性カバー材で覆われる、項２に記載の浸透装置。
項４．前記吸引管および／または前記注入管が側面に少なくとも１つの小孔を有する、項１〜３のいずれかに記載の浸透装置。
項５．前記吸引管は吸引管本体と、吸引器に接続される接続部とを有し、前記注入管は吸引管本体に内嵌され、前記注入管の先端は吸水性カバーで覆われ、吸水性カバーの注射器側が吸引管内に配置され、前記吸水性カバーから吸引管内に出てくる液体を前記吸引器で吸引可能に構成された、項１に記載の浸透装置。
項６．穿刺針と、穿刺針にかぶせることができ、かつ、浸透装置を挿入可能な中空管とを組み合わせて使用する、項１〜５のいずれかに記載の浸透装置。
項７．吸引器および注入装置と接続されて対象の注入部位に液体を注入および吸引するための浸透装置であって、
吸引器と接続可能な吸引管と、
注入装置と接続可能な注入管と、
注入管に連通し、空気を供給するための管とを備え、
吸引管内部に出てくる液体を吸引器により吸引管を介して吸引し、該吸引時に前記空気を供給するための管を介して空気が注入管内に取り込まれる、浸透装置。
項８．項１〜７のいずれか一項に記載の浸透装置の組み立てキットであって、穿刺針を吸引管本体に通して注入部位に穿刺し、穿刺針を引き抜いた後に前記注入管を吸引管本体を通して穿刺部位に差し込み、注入管を吸引管本体に嵌合させて浸透装置を組み立てることができる、浸透装置の組み立てキット。
項９．局所浸透システムであって、
項１〜７のいずれか一項に記載の浸透装置と、
吸引管と接続可能な吸引器と、
液体を注入可能な液体の注入装置であって、注入管と接続可能な注射器と、前記注射器で注入管を介して液体を注入するための少なくとも１つの注入機とを備える、注入装置と、
を備えた局所浸透システム。
項１０．吸引管と接続され吸引管と吸引器を連通するチューブを介して浸透装置の方向に空気を供給することにより、注入部位における圧力を増大させる圧力印加装置をさらに備える、項９に記載の局所浸透システム。
項１１．前記腔圧管と接続された圧力計をさらに備える、請求項９または１０に記載の局所浸透システム。
項１２．前記注射器、前記浸透装置、前記吸引器、前記圧力印加装置、および前記圧力計のうちの少なくともいずれか一つを固定する固定装置をさらに備える、項９〜１１のいずれか一項に記載の局所浸透システム。

従来のConvection-enhanced delivery法では、液体を注入した局所における圧の上昇が生じ、液体の漏出が起こるが、本発明では局所圧をモニターしながら所定値以下に抑えることで、液体の広範囲の拡散を実現できる。局所圧は０付近でもよく、局所圧を上昇および制御させた状態での浸透および拡散も可能である。加えて、本発明により、Convection-enhanced delivery法の欠点、すなわち「溶質および／または溶媒の浸透および拡散が対象組織の状態および注入法の様々な要素に影響され易く、制御が困難」および「溶質および／または溶媒の穿刺針を伝ってのバックフローや意図しない部位への漏れと広がり」を防ぐことができる。

本発明で重要なことは、吸引器で随時、対象組織由来の（対象組織からしみ出た）液体を含む潅流液体を局所腔より吸引できるということである。これにより、随時、当該局所腔に濃い原液の液体を供給できるし、また、対象組織に含まれる液体成分を結果として対象組織から除去することが可能となり、当該局所組織での当該液体の浸透性および拡散性を高めることができる。このことも、従来のConvection-enhanced delivery(CED)法では為し得ないことである。

また、本発明では、何種類もの液体を１回の処置で対象組織に浸透および拡散することが可能である。例えば、図３の浸透装置２を用いた場合は、それぞれ２種類の液体の同時注入、または交互の注入による浸透および拡散が可能である。さらに注入管を増やすことにより容易に、３種類以上の液体の同時の浸透および拡散が可能となる。

本発明の装置の全体を示す。 本発明の装置の腔圧計と浸透装置を示す。 本発明の浸透装置を示す。（Ａ）中空管（左）、および中空管に導入される浸透装置(右)、（Ｂ）70μLのH₂Oを注入した後の吸水性カバー材を示す。 本発明の浸透装置を示す分解斜視図。矢印Ａ−Ｄの液体の流れは図２の矢印Ａ−Ｄに対応する。 異なる吸水性素材からなる吸水性カバー材の例を示す。１：PVA、２：レーヨン80%およびポリエステル 20%、３：メラミンフォーム。いずれも幅5mm×長さ20mm×厚み1.5mm。（Ａ）22 gauge （長さ 7cm） の注射針をそれぞれの吸水性カバー材に5mm 刺入した状態、（Ｂ）それぞれの吸水性カバー材に1mL のH₂Oを浸した状態、(C)それぞれの吸水性カバー材内および周囲のH₂Oを3秒間 吸引した後の状態。 （Ａ）浸透装置の各パーツ、（１）穿刺針；（２）15 gauge 中空管；（３）中空管に挿入した図３の浸透装置、（Ｂ）−(Ｅ)浸透装置の先端の組織への刺入と液体の導入の手順１−４を示す。 （Ａ）注入機による注入速度、注入量の制御を示す。（Ｂ）図７Ｂは目盛と、注射器の容量ごとの注入量の関係を示す表である。 （Ａ）,（Ｂ）注入された液体の拡散の程度を示す写真。 注入された液体の拡散の面積を示すグラフ。 マウス皮下腫瘍における注入液の拡散の程度を示す写真。（Ａ）処置前、（Ｂ）液体の注入開始直前、(Ｃ) 注入後の腫瘍割面。Ｐで示す矢印は浸透装置の刺入方向、Ｍで示す矢印はメチレンブルーの浸透した部位。 浸透装置に基づく局所浸透システム（In Situ Permeation [ ISP ] system）の模式図。 図１１の浸透装置の使用例。（Ａ）浸透装置の各パーツ、（１）吸水性カバーを備えた注入管（20 gauge 血管内留置カテーテル）；（２）穿刺針；および（３）15 gauge 中空管(吸引管)；を経由して局所より溢れ出る液体を除去する。接続部を介して吸引器に接続する。 （Ａ）液体を浸透装置を用いて腫瘍に注入している写真。（Ｂ）本発明の注入装置と有用性を示す実験結果 （Ａ）実施例３のメチレンブルー注入後の腫瘍内での拡散の状況を示す写真。腫瘍は全腫瘍を8〜10ｍｍの厚みでスライスした割面で示す。Ｐで示す矢印は浸透装置の刺入方向である。（Ｂ）図１４（Ａ）の割面を色分けで示した画像。本実験での、溶質および／または溶媒の浸透および拡散した部位は３つに分類され、色塗りされていない白い部位は、溶質・溶媒とも浸透・拡散していない部位を示している。 （Ａ）実施例４のメチレンブルー注入後の腫瘍内での拡散の状況を示す写真。（Ｂ）注入後の腫瘍割面（図１５（Ｃ）の分割線Lで腫瘍を２分割した）。Ｐで示す矢印は浸透装置の刺入方向である。（Ｃ）図１４（Ａ）の腫瘍を色分けで示した画像。（Ｄ）図１４（Ｂ）の腫瘍割面を色分けで示した画像。本実験での、溶質および／または溶媒の浸透および拡散した部位は３つに分類され、色塗りされていない白い部位は、溶質・溶媒とも浸透・拡散していない部位を示している。 浸透装置の模式図。（Ａ）分解図の例、（Ｂ）浸透装置の先端の吸収性カバーの拡大図、（Ｃ）（Ａ）の浸透装置を組み立てた図、（Ｄ）コネクタの基端部の拡大端面図。 （Ａ）（Ｂ）浸透装置の別の先端の例。 （Ａ）−（Ｃ）経時的な腫瘍のサイズの変化を示す写真。 別例の浸透装置に基づく局所浸透システムの模式図。

本発明において拡散される液体としては、医薬品を溶解した液体が挙げられる。医薬品としては注射液として注入可能なものであれば特に限定されず、広範囲の医薬品が挙げられ、特に抗癌剤が挙げられる。液体は、iPS細胞や幹細胞などの移植材料を含んでいてもよい。また、液体は溶液、懸濁液、乳濁液などの任意の形態であってもよい。

本発明により注入される液体は、注入部位から周囲に広く拡散するので、特定の部位に高濃度で医薬品などを含む液体を供給する用途に本発明は適している。

以下、本発明の第１〜３の実施形態を図面を用いて説明する。

第１実施形態
図１は、局所浸透システム(In Situ Permeation system)としての本発明の液体の注入装置１の全体像を示す。この装置１は、浸透装置２、吸引器３、第１注射器４を固定する第１固定装置５、第１注射器４に液体を送り込む第１注入機６としてのマイクロシリンジポンプ、第２注射器７を固定する第２固定装置８、第２注射器６に液体を送り込む第２注入機９としてのマイクロシリンジポンプ、任意の構成要素としての腔圧計１０、注入対象を載せる組織台１１を備える。図１では２つの注射器４，７を２つの固定装置５，８でそれぞれ固定しているが、注射器は１つであってもよく、３つ以上であってもよい。注射器が複数固定される場合、各注射器内の液体は同じであってもよく、異なっていてもよい。
なお、本実施形態では、第１，２の固定装置５，８が第１，２注射器４，７を固定しているが、固定装置で注射器に加えて、または注射器以外の部材を固定してもよい。例えば、局所浸透システムは、注射器４，７；浸透装置２；吸引器３；圧力印加装置、例えば注射器４４（後述）；圧力計、例えば腔圧計１０または圧測定器４１（後述）；のうちの少なくともいずれか一つを固定する固定装置を備えてもよい。特には、固定装置は、注射器４，７；浸透装置２；吸引器３；圧力印加装置；および圧力計のうちの少なくともいずれか一つを、局所浸透システムに対し一体的に固定する。これらの部材を備えた局所浸透システムを患者の居室に持ち運ぶことにより、手術室で無くても患者の居室において、長時間に渡り、当該システムを用いて腫瘍を縮小させる治療を比較的容易に実施することが可能となる。

吸引器３、注射器４，７、注入機６，９、腔圧計１０、組織台１１は公知の装置を使用してもよく、吸引器３としては例えば村中医療器株式会社のMMI手動式吸引器が挙げられる。注射器４，７としては例えばHAMILTON社の1005TLL 5ML SYR、注入機６，９としては例えばアズワン株式会社のマイクロシリンジポンプのシリーズが挙げられる。腔圧計１０は27ｃｍの高さまで1ｃｍずつ目盛りが有る腔圧計が例示されている。

図２は浸透装置２と腔圧計１０を示す。組織台１１は、図２中では腕や手、指先などが注入部位になる場合を想定した小さいものであるが、脚や腕、臓器などの場合にはより大きなテーブルを使用したり、患者が横たわるベッドなどが使用できる。第１注射器４と第２注射器７の各プランジャは、浸透装置２の対応する注入管１２，１３（図４）と各々チューブ１４，１５で接続され、腔圧計１０は、浸透装置２の腔圧管１６（図４）とチューブ１７で接続されている。注入機６，９により注射器４，７から押し出された液体は浸透装置２の注入管１２，１３から臓器、組織などの注入部位に注入される（矢印Ａ，Ｂ）。図２において、浸透装置２の先端は吸水性カバー材(PVA)１８で包まれている。なお、注入管１２，１３および腔圧管１６は公知の注射針（例えば18ゲージ（外径1.20mm）〜32ゲージ（外径0.26mm）の針）等を用いて作製可能である。

図２中の矢印は液体の移動方向を示す。浸透装置２の吸引管２０から液体はチューブ２１を通って吸引器３（図１）に流れ、これにより局所腔内での急激な圧の上昇を防止できる。吸水性カバー材１８は注入された液体の拡散と注入部位付近の体液の吸引の両方の目的で使用されるが、注入部位において血液や細胞または細胞断片などの非溶解性の巨大分子の内部への浸透を阻止するフィルターとしても機能し得る。なお、吸引管２０は公知の注射針（例えば18ゲージ（外径1.20mm）〜32ゲージ（外径0.26mm）の針）等を用いて作製可能である。

注入管１２，１３から液体が局所に注入されると局所的に圧力が上昇するので、腔圧計１０により圧力を測定する。腔圧計１０の圧力を見ながら注入機６，９の注入速度を看護師などの医療従事者が操作して液体の注入速度を調節してもよく、腔圧計１０の圧力データを信号としてCPUなどの制御装置に送り、制御装置により注入機６，９を制御して、液体注入部位の圧力を所定の範囲に自動的に維持することもできる。液体注入部位の圧力はゼロ圧または陰圧であってもよく、注入部位から液体が漏出しない程度の圧力であれば所定の圧力であってもよい。一実施形態では、ISP術の間、常時陰圧にすることも可能である。圧力の数値は注入場所（例えば皮下、筋肉、臓器など）によっても変わるので、注入場所に応じて適宜設定できる。腔圧管１６には、注入局所からの液体および／または体液が流入することができ、行き場のない液体(体液)が流入する(抜ける)スペースにもなり、局所腔内が充満したことを速やかにモニターできる。また、結果として、局所腔内での急激な圧の上昇を予防できる。また、PVAがシールとなり、管が血液等で詰まることを予防できる。図２において、PVAの内部にある腔圧計１０の先端の存在する面の高さを、「０」cmに設定した（白色矢印で示す）。

注入場所の圧力は、注入機６，９による液体の注入速度の調節と共に、吸引器３により注入部位の液体または体液などを吸引除去することで調節することができる。吸引器３は吸引管２０と接続されており、吸引管２０の先端２０ｂの開口部と１または複数の小孔２０ｃ（図４）から液体、体液、リンパ液、血液等の注入部位もしくはその周辺に存在する体液を吸引する。吸引器３による体液等の吸引は、連続的に行ってもよく、圧力に応じて間欠的に行ってもよい。吸引器３による局所での液体の吸引により、局所腔内での急激な圧の上昇を予防できる。また、吸水性カバー材(PVA) １８がシールとなり、管が血液等で詰まることを予防できる。また、吸引器３による体液等の吸引は、行き場のない液体(体液)が流入する(抜ける)スペースを与える。

図３、図４に示すように、本発明で使用する１つの実施形態の浸透装置２は、吸引管２０、注入管１２，１３、腔圧管１６およびこれらの先端およびその付近を覆う吸水性カバー材１８を備えている。吸引管２０、注入管１２，１３および腔圧管１６は、一体的に固定されている。この浸透装置２は、注入装置１に取り付けられていてもよいが、注入装置１とは別に存在し、液体の注入時に注入装置１に取り付けてもよい。なお「先端およびその付近」の「その付近」とは先端に隣接する領域を指す。かかる領域の長手方向における長さは部材ごとに異なるが、通常0.1mm〜5cm、より好ましくは1mm〜3cmを指す。
浸透装置２の注入装置１への取り付けは、吸引管２０と吸引器３の接続、注入管１２，１３と注射器(プランジャ) ４，７との接続、腔圧管１６と腔圧計１０の接続により行うことができる。これらの接続は適切な径のチューブ２１；１４，１５；および１７を用いて行うことができる。浸透装置２は、図３Ａに示すように中空管２２の中に挿入できる程度のサイズであり、中空管２２を介して注入部位に導入される(図６Ｃ)。中空管２２の寸法は特に限定されず、例えば15 gaugesの金属製の管(外径1.83mm、内径1.63mm)である。別の実施形態では、中空管２２はポリプロピレン性の中空部材(外径3mm、内径2.5mm)である。

浸透装置２を介して液体を注入すると、図５に示すように吸水性カバー材１８全体から液体が拡散するため好ましい。吸水性カバー材１８は、PVAのように液体が「よりまんべんなくしみる、その後、よりまんべんなくにじみ出る」特性を有する素材であることが好ましい。図５に示す３種類の吸水性カバー材１８（図５Ａ）は、液体に浸されると（図５Ｂ）、これらの強力な吸水力により、周囲の液体をより有効に、また、より遠く（深部）に存在する液体を引き寄せて、吸収できる（図５Ｃ）。結果として、周囲組織の液体を、吸引（図２に示す吸引管による）により効率的に取り除くことが可能となる。

吸水性カバー材１８の材質は、体液などの液体を吸収して保持できるものであればよく、親水性ポリマーからなっていてもよく、体液などの水性液体を保持可能な発泡体、あるいは吸水性繊維を含む編織物あるいは不織布などから構成されていてもよい。親水性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、アガロースなどが挙げられる。発泡体としては、メラミン樹脂フォーム、ポリウレタンフォーム、ポリスチレンフォーム、ポリオレフィンフォーム、フェノール樹脂フォーム、ポリ塩化ビニル (PVC)フォーム、ユリア樹脂 (UF)フォーム、シリコーン (SI)フォーム、ポリイミド (PI)フォームなどが挙げられる。吸水性繊維としては、レーヨン、綿、麻、羊毛などが挙げられ、これらと吸水性の小さい繊維(ポリエステルなど)を組み合わせることで吸水性カバー材１８の内部に液体を保持することができる。吸水性カバー材１８は、内部に液体を保持できるものであり、浸透装置２の先端部分を覆うように装着される。

浸透装置２はそのままでは生体内に挿入および留置できないので、図６Ａに示すように、穿刺針１９の先端に円筒状の中空管２２をかぶせた状態で対象とする組織に刺入し、その後穿刺針１９を引き抜き浸透装置２を挿入し（図６Ｂ）、浸透装置２を動かさずに中空管２２のみを組織から引き抜き（図６Ｃ）、注射器４，７により目的の液体を注入する（図６Ｄ）。このとき、注入した液体は吸水性カバー材１８に吸収され（図６Ｅ）、徐々に注入部位から拡散していく。

注射器４，７からの液体の注入量と注入速度の関係を図７に示す。図７Ａでは、目盛２４を回して注入量を調節すると共に、注射器に三方活栓２３を取り付けて、注射器４，７からの液体の注入を制御する。図７Ｂは目盛と、注射器の容量ごとの注入量の関係を示す表である。

第２実施形態
本発明の浸透装置の好ましい実施形態である第２実施形態の浸透装置を図１１に示す。図１１の浸透装置２は、吸引管２０、注入管１２、吸水性カバー１８を有し、注入管１２の先端１２ａは吸水性カバー１８で覆われている。注入管１２は注入管本体１２ａよりも径の大きな嵌合部２５で吸引管本体２０ａに内嵌され、液体が吸引管本体２０ａの注入機６の側（図面右側）から外に漏れ出すのを防止する。注入管１２の先端部は複数の小孔１２ｄを有することが好ましく、この小孔１２ｄから供給される液体は吸水性カバー１８を通って組織内に浸透および拡散する。吸引管本体２０ａにおける注入管１２の先端１２ｂ側には吸水性カバー１８の一部が挿入されている。吸引管２０は吸引管本体２０ａと吸引器３と接続される接続部２０ｃとを有する。注入管１２から液体が注入されると液体は吸水性カバー１８の先端および側面から外側に放出されて拡散するが、液体の注入に伴い注入管１２の先端側の圧力が高くなると体液を含む液体が吸水性カバー１８の吸引管本体２０ａ側から吸引管本体２０ａと注入管１２の間の空間に放出され、吸引管２０の接続部２０ｃを介して吸引器３により除去される。このように、注入機６から注入管１２および吸水性カバー１８を介して目的の溶質・溶媒を、対象となる組織Ｔへ浸透・拡散させることができると共に、チューブ２１を介して吸引器３に接続する吸引管２０の接続部２０ｃから、余分な液体を吸引除去することで、局所的に圧力が上がりすぎることを抑え、また常に新鮮な液体を供給することで、注入された液体が周辺に拡散するのを促進する。

図１２は、図１１の浸透装置２の使用例、つまり浸透装置２の組み立て用キットを示す。浸透装置の組み立て用キットは、(１)吸水性カバー１８を備えた注入管１２；(２)穿刺針１９；および(３) 15 gauge 中空管(吸引管２０) ；を経由して局所より溢れ出る液体を除去する為の吸引管から構成され（図１２Ａ）、吸引管２０は小孔である接続部２０ｃを介して吸引器３に接続する。中空管内でかつ注入管１２の外側のスペースを通過する液体を、接続部２０ｃを経由して吸引により除去することが可能である。

吸水性カバー１８は、レーヨンおよびポリエステルを素材とする不織布を巻きつけて、手術用の結紮糸で固定したものである。この吸水性カバー１８から、組織へ目的の液体が浸透・拡散する。

キットの使用手順としては、穿刺針１９を吸引管本体２０ａを通し、穿刺針１９の先端を注入部位Ｔに刺入する（図１２Ｂ）。吸引管本体２０ａの一部は穿刺針１９とともに生体内に挿入されることが液体の漏出を抑制できるので望ましい。注入管１２の嵌合部２５は吸引管本体２０ａと密に嵌合し、液体の漏れを防ぐようにする。次いで、穿刺針１９を引き抜き、その刺入路に沿って吸水性カバー１８を備えた注入管１２を挿入する（図１２Ｃ）。この時、(１)の吸水性カバー１８を備えた注入管１２は、(２)の穿刺針１９が入っていた分だけ容易に挿入できる。

次に、浸透装置２の先端の吸水性カバー１８は、意図する長さで組織内に設置する（ここでは12 mmの長さ）かつ、吸水性カバー１８の基端側の2 mm程が、中空管（吸引管）２０の先端部によりタイトに覆われるようにする。かつ、（１）の嵌合部２５の先端側が、（３）の中空管（吸引管２０）の基端部によりタイトに覆われるようにする。このように、浸透装置２を得ることができ（図１２Ｄ）、液体の流れ（潅流）a-fが可能となる。しかも、吸引器３による吸引を適宜実施することにより、浸透装置２の組織刺入部から当該液体が外部に漏れることがないように調節できる。浸透装置２は組み立てキットを用い、液体を生体内に注入する手順の中で組み立ててもよい。

第３実施形態
次に、本発明の浸透装置の好ましい実施形態である第３実施形態の浸透装置について図１６Ａ−Ｄを参照しながら説明する。なお、上記の第１実施形態および第２実施形態と同様な部材は同様な符号で表わし、同様な部材についての説明は省略する。図１６Ｃは図１６Ａの浸透装置２を組み立てた図である。

図１６Ａ，Ｂに示されるように、潅流カテーテルとしての第３実施形態の浸透装置２は、外管である吸引管２０と、注入管１２とを備え、注入管１２の先端１２ａは吸水性カバー材１８により覆われている。吸水性カバー材１８は本実施形態では綿であり、注入管１２の先端１２ａの外周面に巻きつけられ、吸水性カバー１８の基端側が吸引管２０内に配置されている。

注入管１２の基端部にはコネクタ３７を介して２つのチューブ３１，３２の先端部が接続されている。チューブ３１の基端部は液体注入チャネル３３に接続され、チャネル３３は第１実施形態におけるチューブ１４に接続され、チューブ１４の基端側で注射器（非図示）に接続される。このため、注入機により注射器から押し出された液体は、チャネル３３およびチューブ３１を通り、注入管１２を流れ、吸水性カバー材１８を通って臓器、組織などの注入部位に注入される。

また、吸引管２０の基端部はコネクタ３５に装着され、コネクタ３５の本体３５ａの側方に設けられた接続部３５ｃにはチューブ２１が取り付けられ、チューブ２１は、吸引器（非図示）および腔圧計などの圧力計（非図示）と接続される。このため、図１６Ｂに示されるように吸引管２０が注入管１２の外側に装着された状態で、吸引器３（図１，２）により吸引管２０およびチューブ２１内を陰圧にすると、吸引管２０は、吸水性カバー材１８から吸引管２０内部に出てくる液体を吸引できるように構成されている。

チューブ３２の基端部は通気用のチャネル３４に接続されており、チューブ３２およびチャネル３４は、吸引器３による吸引を増強する機構として作用する。すなわち、吸引器３を作動させると、チューブ２１を介して吸引器３に空気が引かれ、吸引管２０内が陰圧なる。このとき、チューブ３２およびチャネル３４は注入管１２と連通しているため、注入管１２の先端へ向かって空気が取り込まれる。次に、注入管１２に取り込まれた空気は注入管１２の先端１２ａにおいて吸引管２０と注入管１２の間を流れ、コネクタ３５を通ってチューブ２１に至るため、吸引器３による吸引が増強され、この吸引増強手順(aspiration-enhanced procedure)により、液体注入部位から液体や体液をより迅速かつ効率的に除去することができる。

局所浸透システムの動作中、薬剤を含む液体および体液と共に吸引器３により吸引管２０を介して吸引することで、液体が拡散する結果として腫瘍のサイズが膨張するのを吸引増強手順により回避でき、局所浸透術の間、腫瘍のサイズの増大は抑制される。
任意選択で、注入管１２の上を移動可能に装着された、比較的硬い材料から形成された導入補助管３６が、柔らかい材料から形成された注入管１２およびその先端１２ａをコネクタ３５を貫通させて進めるために使用される。導入補助管３６は、吸引管２０と同じまたは異なる材料から形成されてもよい。図１６Ａの状態から、注入管１２の先端１２ａをコネクタ３５の基端側から先端側へ向けてコネクタ３５を貫通して進めるのに先立って、導入補助管３６を注入管１２に沿って移動させ、図１６Ｄに示すように、コネクタ３５の基端部における注入管１２を貫通させるスリット３５ｅの位置に配置しておく。スリット３５ｅは軟性プラスチックなどの材料から形成され、コネクタ３５の基端の開口部をカバーするフィルム３５ｄに設けられている。次に、先端１２ａおよび注入管１２を導入補助管３６の中で移動させ、先端１２ａおよび注入管１２がコネクタ３５を貫通して進むのを補助する。この実施形態では、コネクタ３５の基端部に設けられたスリット３５ｅが、注入管１２を吸引管本体２０ａに内嵌させる嵌合部として機能する。

このように、第３実施形態でも、注入機６，９から注入管１２および吸水性カバー１８を介して目的の溶質・溶媒を、対象となる組織へ浸透・拡散させることができると共に、吸引器３に接続する吸引管２０と接続されたコネクタ３５の接続部３５ｃから、余分な液体を吸引除去することで、局所的に圧力が上がりすぎることを抑え、注入された液体が周辺に拡散するのを促進する。さらに、吸引増強機構としてチューブ３２およびチャネル３４を設けることで、液体注入部位からの液体や体液のより迅速かつ効率的な除去が可能となる。

ここまで、本発明を第１〜３実施形態を例にとって説明してきたが、本発明はこれに限られず、以下のような種々の変形が可能である。
・吸水性カバー１８は、第１実施形態にて図４で示された吸水性カバー１８、第２実施形態にて図１１で示された吸水性カバー１８、および第３実施形態にて図１６で示された吸水性カバー１８に限定されず、図１７Ａに示したような略球状の吸水性カバー１８であってもよい。略球状の吸水性カバー１８は吸入管２０および注入管１２の先端を覆い、薬剤等の液体の拡散と注入部位付近の体液の吸引の役割を果たす。図１７Ｂは実際の浸透装置２の例であり、吸水性カバー１８は綿球からなる。
・吸水性カバー１８は省略されてもよい。
・第１〜第３の実施形態の浸透装置を備えた局所浸透システムは、第３の実施形態と同様に、液体注入部位の圧力を陽圧にするための圧力印加装置をさらに備えていてもよい。具体的には、図１９を参照すると、組織台１１に載置された注入対象４０には針が穿刺され、浸透装置２は、注入機６（および注射器４）とはチューブ１４を介して接続され、吸引器３とはチューブ２１、弁機構としての三方活栓４５およびチューブ４２を介して接続され、任意選択の圧力計としての圧測定器４１とは、チューブ２１、弁機構としての三方活栓４６およびチューブ１７を介して接続されており、注入部位における圧力を増大させる圧力印加装置としての注射器４４とは、弁機構としての三方活栓４７およびチューブ４３を介して接続されている。三方活栓４５の開閉により、浸透装置２を吸引器３に接続するかどうかを選択できる。三方活栓４６を開放しておくことで、液体注入部位の圧力を圧測定器４１により測定できる。三方活栓４７を開放すると、注射器４４から空気を浸透装置２に向けて導入することができる。具体的には、注射器４４のプランジャを押し進めると、注射器４４から供給された空気は空気供給管としてのチューブ４３，２１を通って浸透装置２の方向に送られ、液体注入部位の圧力を陽圧にする。より具体的に説明すると、注入機６（および注射器４）から浸透装置２に送られた液体を注入管１２を通って注入対象４０に送るときに、液体はコネクタ３５の位置でチューブ２１の中にも進入するが、注射器４４のプランジャを押し進めることにより、チューブ２１の液面を、コネクタ３５の位置まで到達しない程度に浸透装置２の方向に移動させることができる。三方活栓４７を閉鎖すると、液体注入部位を液体で浸したまま、陽圧の状態で維持することができる。この図では圧測定器が５ｋＰａに維持されている。
このような構成とすることで、液体注入部位の圧力を、吸引器３を用いて選択的にゼロ圧または陰圧にできるだけでなく、注射器４４を用いて選択的に陽圧にすることもできる。このため、薬剤の拡散が促進される。
・図１９に示した上記の別例において、吸引増強フェーズ(aspiration-enhanced enhanced aspiration phase)をより迅速かつ効果的に行うために、圧力印加装置としての注射器または他の空気供給部材を、図１６のチャネル３４に接続してもよい。
・吸引を増強する機構として、図１６Ａに示されるように、注入管１２の基端部に２つのチューブ３１，３２およびチャネル３３，３４を設ける代わりに、図１９に示すように注入管１２の基端部に分岐弁である三方活栓４８を設け、三方活栓４８の開放により、注入管１２への空気の取り込みを行いし、三方活栓４８の閉鎖により注入管１２への空気の取り込みを停止する構成としてもよい。

以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明する。

実施例１
市販の「丸大根」を金属型を用いてくりぬいて(縦2.0cm×横2.3cm×厚み2.5cm)、組織台の上に浸透させる対象として置いた。浸透装置の先端を図８（Ａ）のように対象の組織に1.5cm刺入した(処置１〜５)。白色矢印は腔圧計が0cmのレベルを示す。溶質のメチレンブルー(和光純薬工業株式会社):20mgを溶媒の無水エタノール（マイラン製薬株式会社）:15mLに溶解した液体を対象となるくりぬいた丸大根に処置１〜５のように浸透させた。結果を図８（Ｂ）に示す。
無処置：コントロール
処置１：22 gauge(長さ7cm)の注射針を1.5cm刺入して、１秒間に100μLの液体を一気に注入し、120分間静置した。
処置２：処置１と同様で注射針を1.5cm刺入して、マイクロシリンジポンプを用いて2時間で100μLの液体を注入した。まず１分間に0.5μLの速度で40分間注入し、その後1分間に1μLの速度で80分間注入した。
処置３：図３の浸透装置を用いて、１秒間に100μLの液体を一気に注入し、120分間静置した。
処置４：図３の浸透装置を用いて、まず処置３のように100μLの液体を一気に注入し、その後マイクロシリンジポンプを用いて100μLを6分間で潅流するスピードで液体の注入(5分間)と吸引(1分間)を繰り返し、合計120分間潅流した。いずれの時点においても液体表面が腔圧計が「0」cmレベルを超えないように吸引により調整し、かつ、刺入部から液体が漏れないように制御した。
処置５：処置４と同様で図３の浸透装置を用いて、合計120分間潅流した。ただ、注入量、注入速度および吸引のタイミングを調整することにより、液体表面が腔圧計「15cm」レベルを越えている時間がなるべく長いように、かつ刺入部から液体漏れがない用に制御した。

処置１から処置５の浸透後の対象について、刺入部の先端から8mm手前までの間で、刺入部から2,4,6mmの部位で対象をカットした。その後、写真撮影し、代表的な写真を図８（Ｂ）に示した。

さらに処置１(group 1)から処置５(group 5)について、それぞれn=3(異なる３つの対象)で実験した。図８（Ｂ）の写真に示すようなメチレンブルーにより染まった円形(楕円形)の部分の縦軸と横軸をそれぞれ「対象」について物差しで測定し、それぞれの長さを2で割った数値a、bを求めた。メチレンブルーにより染まった部分の楕円形の面積は[3.14×a×b]にて計算した。５つの処置groupについて、計算した面積の値をメチレンブルーが浸透した面積として図９に示す。FisherのPLSD法を用いて、「浸透した面積」について、それぞれの群間で統計解析を実施した。有意水準：5% とした。

図９の処置２は、代表的な従来法であるCED法として実施したものである。本発明の処置４および処置５の浸透拡散方法は、従来のCED法より優れていることが明らかになった。また、局所腔内圧をより上昇した状態で制御した処置５のgroup 5は、より低い局所腔内圧の処置４のgroup 4と比較してより広いエリアでの浸透および拡散が可能であった。浸透拡散のエリアは局所腔内圧により制御できるので、個別のケースに応じて最適な局所腔内圧を選択することができる。

本発明によれば、従来法と比較してより効率的な（より広いエリアでの）、均等な(同心円状での)溶質および／または溶媒の浸透および拡散という成果が達成された。

実施例２
シリアンハムスター(オス、6週齢)の皮下に、同種由来のRPMI1846皮膚癌細胞1650万個を移植し、以下のようなハムスター皮下移植モデルが得られた。浸透装置２の先端を図１０（Ｂ）のように腫瘍組織(対象)に刺入した。溶質のメチレンブルー(和光純薬工業株式会社):20mgを溶媒の無水エタノール（マイラン製薬株式会社）:15mLに溶解した液体および図３の浸透装置を用いて、実験を行った。まず100μLの液体を一気に注入し、その後50μLを1分間で潅流するスピードで手動で液体を注入した。合計30分間潅流した。吸引を適宜実施し、いずれの時点においても液体表面が腔圧計「0」cmレベルを超えないように調整した。結果を図１０（Ｃ）に示す。

図１０（Ｃ）に示されるように、本発明の装置は腫瘍内における均等な溶質および／または溶媒の浸透および拡散を必要とする治療法および検査法に応用が可能である。

実施例３
シリアンハムスター（オス、13週齢）の皮下に、同種由来のRPMI 1846皮膚癌細胞を移植し、以下のようなハムスター皮下腫瘍モデルが得られた。浸透装置２の先端を図１３（Ａ）のように腫瘍組織（対象）に刺入した。溶質のメチレンブルー（methylene blue、和光純薬工業株式会社）：30mg を、溶媒の50%酢酸（和光純薬工業株式会社の [017-00256] を純水で希釈）：15mL に溶解した液体、および図１２および図１３（Ｂ）に示した浸透装置を実際に用いて、実験を行った。50μL 〜100μLの当該液体を1分間で潅流するスピードで以下の注入機６（マイクロシリンジポンプMSPE-3，アズワン株式会社）で注射器４（1005TLL 5ML SYR，HAMILTON社）により液体を注入した。計60分間潅流した。吸引器３（MMI手動式吸引器，村中医療器株式会社）により吸引を適宜実施し、いずれの時点においても浸透装置２の刺入部から当該液体が外部に漏れないように調整した。

図１３（Ａ）は実際に注入（潅流）中の写真（浸透装置と腫瘍）を示し、図１３（Ｂ）は実際に注入（潅流）中の写真（全体像）を示す。また、メチレンブルー注入後の結果を図１４（Ａ），（Ｂ）に示す。本実験での腫瘍は、肉眼的には、内部に被膜等の隔壁が数多く存在していた（図１４（Ａ））。すなわち、腫瘍本体は、異なる被膜で包まれる複数の腫瘍により形成されていた。浸透装置は、腫瘍本体の中心部に位置するもっとも大きな腫瘍に（結果的に）刺入されていた。また、適宜の吸引により、いずれの時点においても浸透装置の刺入部から当該液体が外部に漏れないように調節することが可能であった（図１４（Ｂ））。結果として、本発明の方法と機器は、腫瘍内における広範な、そして（腫瘍内の隔壁を越えて）均等な溶質および／または溶媒の浸透および拡散を必要とする治療法および検査法に応用が可能であることが実証された。

実施例４
シリアンハムスター（オス、13週齢）の皮下に、同種由来のRPMI 1846皮膚癌細胞を移植し、以下のようなハムスター皮下腫瘍モデルが得られた。浸透装置の先端を図１５（Ａ）のように腫瘍組織（対象）に刺入した。溶質のメチレンブルー（methylene blue、和光純薬工業株式会社）：30mg を、溶媒の50%酢酸（和光純薬工業株式会社の [017-00256] を純水で希釈）：15mL に溶解した液体、および図１２に示した浸透装置と同様の浸透装置を使用し、実験を行った。50μLの当該液体を１分間で潅流するスピードで注入機で液体を注入した。吸引を適宜実施し、計90分間潅流した。結果を図１５（Ａ）-(Ｄ)に示す。本実験での腫瘍は、肉眼的には、内部に被膜等の隔壁の存在しない単独の腫瘍により形成されていた（図１４（Ａ）, （Ｂ））。浸透装置は、腫瘍本体の中心部に刺入されていた。結果として、本発明の方法と機器は、腫瘍内における広範な、そして（同心円状の）均等な溶質および／または溶媒の浸透および拡散を必要とする治療法および検査法に応用が可能であることが実証された。

実施例５
シリアンハムスター（オス、８週齢）の皮下に、同種由来のRPMI 1846皮膚癌細胞を移植し、ハムスター皮下腫瘍モデルが得られた。浸透装置２の先端を腫瘍組織（対象）に刺入した。溶質のメチレンブルー（methylene blue、和光純薬工業株式会社）：30mg を、溶媒の50%酢酸（和光純薬工業株式会社の [017-00256] を純水で希釈）： 15mL に溶解した液体、および図１６に示した浸透装置と同様の浸透装置を使用し、実験を行った。当該液体を100μL/分のスピードで45分、続いて250μL/分のスピードで15分間、合計60分間潅流し、注入機で液体を注入した。注入停止後、浸透装置２の空気供給管を介して空気流を導入し、enhanced aspiration phaseでの吸引を適宜実施した。その結果、図１８（Ａ）−(Ｃ)に示すように、局所浸透（ISP）術の間、腫瘍のサイズは維持され、薬剤を含む液体が拡散する結果として腫瘍のサイズが膨張するのを回避できることが示された。

本発明は、医療分野（癌の治療、再生医療、局所への薬剤等のドラッグデリバリーを含む）において、生体局所に溶質、溶媒、薬剤、細胞等を浸透および拡散させることが求められる状況での利用が可能である。より具体的には、癌病巣に抗癌剤やエタノール、酢酸等の薬剤を浸透および拡散させて腫瘍を縮小させたり、再生医療に用いる臓器および組織等の作製の過程で必要な薬剤、細胞等を当該対象組織内に浸透および拡散させる為に用いることができる。また、本申請の実施例では、図３のPVAの型が示すような形の局所腔での対象組織への拡散および浸透の例を示しているが、このPVAの形は、実際の局所腔の形態および／またはサイズにあわせて自由自在に変化させることができる。すなわち、本発明の方法を利用することにより、様々な形態および／またはサイズの局所腔において、目的とする液体を対象組織に浸透および拡散させることが可能である。

本発明は、上記のような医療等において薬剤等を生体内に局所投与する際の利用の他に、溶質および／または溶媒の浸透および拡散の制御が有用である物質、自然物、製造物（食用品、工業品等を含む）での利用が可能である。また、水分を含む（濡れた）物、乾いた物等があり得る。また、浸透および拡散させられる物質であれば、生体、非生体を問わず全てが対象となり得る。

１…局所浸透システム、２…浸透装置、３…吸引器、４，７…注射器、５，８…固定装置、６，９…注入機としてのマイクロシリンジポンプ、１０…腔圧計、１２…注入管、１６…腔圧管、１８…吸水性カバー材、１９…穿刺針、２０…吸引管、２０ａ…吸引管本体、２０ｂ…吸引管の先端、２０ｃ…接続部、１２ｄ，２０ｄ…小孔、２２…中空管、２５…嵌合部、３２…空気供給管としてのチューブ。

Claims (16)

1. 吸引器および注入装置と接続されて対象の注入部位に液体を注入および吸引するための浸透装置であって、
   吸引器と接続可能な吸引管、
   注入装置と接続可能であると共に、吸引管内に挿入される注入管、および
   注入管の先端に装着された吸水性カバー材を備え、
   前記注入管及び該注入管の先端に装着された吸水性カバー材は前記吸引管に対して移動可能であり、
   吸水性カバー材の先端が吸引管の外に配置され、
   吸水性カバー材から吸引管内部に出てくる液体を吸引する、浸透装置。
2. 前記吸水性カバー材は注入管の先端の外周面を覆い、注入管に注入された液体を、前記吸水性カバー材を通じて拡散する請求項１に記載の浸透装置。
3. さらに腔圧管を備える、請求項１に記載の浸透装置。
4. 前記吸引管および／または前記注入管が側面に少なくとも１つの小孔を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の浸透装置。
5. 前記吸引管は吸引管本体と、吸引器に接続される接続部とを有し、前記注入管は吸引管本体に内嵌され、吸水性カバーの注射器側が吸引管内に配置され、前記吸水性カバーから吸引管内に出てくる液体を前記吸引器で吸引可能に構成された、請求項１に記載の浸透装置。
6. 穿刺針と、穿刺針にかぶせることができ、かつ、浸透装置を挿入可能な中空管とを組み合わせて使用する、請求項１〜５のいずれかに記載の浸透装置。
7. 注入管に連通し、空気を供給するための管をさらに備え、
   吸引管内部に出てくる液体を吸引器により吸引管と吸引管を吸引器に接続するチューブとを介して吸引し、該吸引時に前記空気を供給するための管を介して空気が前記チューブに取り込まれる、請求項１に記載の浸透装置。
8. 吸水性カバー材が、液体を吸収して保持できる、親水性ポリマー、発泡体、吸水性繊維を含む編織物、又は吸水性繊維を含む不織布から構成される請求項１〜７のいずれかに記載の浸透装置。
9. 前記対象の注入部位に注入される液体及び前記吸水性カバー材から吸引管内部に出てくる液体は、前記薬剤を含む液体である請求項１〜８のいずれかに記載の浸透装置。
10. 前記対象の注入部位に注入される液体が、細胞を含有する液体である請求項１〜８のいずれかに記載の浸透装置。
11. 前記浸透装置が腫瘍の治療用の浸透装置であり、前記注入部位に液体を注入される液体は酢酸を含む請求項１〜８のいずれかに記載の浸透装置。
12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の浸透装置の組み立てキットであって、穿刺針を吸引管本体に通して注入部位に穿刺し、穿刺針を引き抜いた後に前記注入管を吸引管本体を通して穿刺部位に差し込み、注入管を吸引管本体に嵌合させて浸透装置を組み立てることができる、浸透装置の組み立てキット。
13. 局所浸透システムであって、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の浸透装置と、
    吸引管と接続可能な吸引器と、
    液体を注入可能な液体の注入装置であって、注入管と接続可能な注射器と、前記注射器で注入管を介して液体を注入するための少なくとも１つの注入機とを備える、注入装置と、
    を備えた局所浸透システム。
14. 局所浸透システムであって、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の浸透装置と、
    液体を注入可能な液体の注入装置であって、注入管と接続可能な注射器と、前記注射器で注入管を介して液体を注入するための少なくとも１つの注入機と、
    吸引管と接続されるチューブを介して浸透装置の方向に空気を供給することにより、注入部位における圧力を増大させる圧力印加装置と
    を備えた局所浸透システム。
15. 前記浸透装置が腔圧管を備え、
    前記腔圧管と接続された圧力計をさらに備える、請求項１３または１４に記載の局所浸透システム。
16. 前記注射器、前記浸透装置、および前記吸引器のうちの少なくともいずれか一つを固定する固定装置をさらに備える、請求項１３に記載の局所浸透システム。