JP2013526960A - 組織注入装置及び方法 - Google Patents

Abstract

組織部位への生体活性剤の対流強化送達を提供するための装置及び対応する方法が提供される。装置は、送達されるべき生体活性剤を含有する溶液の源及び導管とともに、典型的には１つ以上の中空ファイバの形態の半透膜を使用することを含む。中空ファイバ技術の利用は、コンベンショナルなタイプの送達器具（例えば標準的なニードル）と比較して、送達動態及び送達分布を含む特徴の最適な組み合わせを提供する。

Description

１つの特徴において、本発明は、例えば対流強化送達（convection enhanced delivery）(ＣＥＤ)による組織注入のためのシステム及び装置に関する。別の特徴において、本発明は身体へ物質を送達するか又は身体から物質を回収する際に使用するための、中空ファイバの形態の半透膜を含むカテーテルに関する。

身体部分自体にしばしば直接局部注射することによって、身体部分を治療する際に使用するための種々様々な生体活性剤が記載されている。典型的には、このような注射は、身体に所与用量を送達するには十分であるが、多くの場合、このタイプのコンベンショナルな送達は種々の欠点を被る。これらの欠点は、種々の身体部分へのアクセスしにくさ、及び／又は効果的な又は所望の送達動態（delivery kinetic）及び／又は送達分布を達成する能力に関することを含む。

例えば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、人口の高齢化とともに経済資源負担を増大させることになる。外科治療は十分に確立されており、そして男性の６０〜８０％において満足のゆく結果をもたらしている。しかし、良性前立腺過形成は重大な病的状態及び合併症を伴い、従って、代わりの最小限に侵襲的な治療の開発に向かって多大な努力が為されている。直接注射による前立腺のアブレーションは、出費及び病的状態を著しく低減する潜在性を有し、また組織を化学的にアブレートするための薬剤を利用することができる。しかしながら、直接注射は問題点に対する率直なアプローチであるように見えはするものの、ニードル軌道に沿った逆流、及び注射後の不均一な薬物分布が化学的アブレーションの重大な欠点である。

出願人自身の米国特許出願公開第２００５／０１６５３４２号明細書、同第２０１０／０１０６１４０号明細書、同第２０１０／０１０００６１号明細書、並びに米国特許第６，０３０，３５８号明細書、同第６，５３７，２４１号明細書、同第６，９４２，６３３号明細書、同第６，９４２，６３４号明細書、及び同第７，７１７，８７１号明細書を参照されたい。これらの開示内容は参照することにより本明細書中に組み込まれる。

本発明は、対流強化送達によって身体組織部位内に生体活性剤を直接注入するための装置及び対応する方法を含むシステムを提供する。装置は、臨床的に妥当な注入速度及び分布、並びに操作しやすさを提供する一方、望まれない特性、例えば逆流、不規則な分布パターン、望まれない組織剪断などを回避し又は最小化する。これらの結果及びその他の結果は、注入中にカテーテルを所望の組織部位内に保持するためのアンカリング手段を含む種々の手段によって、且つ／又は、空気による過度の閉塞を出現させることなく、組織部位への所望の注入剤（組織部位内へ注入されるべき物質）の制御された送達を可能にする態様で送達が最適化されることを保証するためのプライミング手段によって得られることができ又は改善されることができる。

好ましい実施態様の場合、装置は、
ａ） 組織を過度に損傷することなく、組織部位内の所望の位置に配置されて保持され、且つ使用後には組織から取り外されるようになっている１つ以上の中空ファイバ・カテーテルと、
ｂ） 組織部位に送達されるように生体活性剤を源からカテーテルへ送達するようになっている生体活性剤回路と、
ｃ） 予め定められた態様において、カテーテルへの生体活性剤の制御された送達を組織部位まで行うことを可能にするようになっている制御機構と
を含む。

更に好ましい実施態様の場合、１つ以上の中空ファイバ・カテーテルは、補助手段、例えば送達過程中にカテーテルに適切な特性、例えば強度、剛性、操縦される能力又は位置決めされる能力、及び適切な手段によって追跡される能力又は適切な手段によって位置を特定される能力を提供する取り外し可能なシース、トロカール、及び／又はスタイレットを使用して組織部位内に配置されて位置決めされるようになっている。

別の好ましい実施態様の場合、１つ以上のカテーテルは、例えば遠位側アンカー機構及び／又は近位側アンカー機構によって、注入過程中に組織部位部の所定の位置に実質的に保持されるようになっている。

更なる好ましい実施態様の場合、生体活性剤回路は、より良好且つより正確な送達を可能にするために、例えば適切な溶液でカテーテルを最初にプライミングすることによって、空気又は他の閉塞物が実質的に存在しない状態で生体活性剤を送達するように適合なっている。

別の好ましい実施態様の場合、制御機構は、装置の片手操作及び／又は１つ以上の送達制御、例えば位置、流量、タイミング（例えば連続的、周期的、間欠的な送達）、及び対応する検出器（例えば閉塞検出）の制御に関する送達制御を可能にする。さらに別の好ましい実施態様の場合、生体活性剤は、任意の適切な手段によって、例えば静液圧の適用、対流力又は浸透圧力などを用いることによって送達される。

本発明の方法は、
ａ） 本明細書中に記載された装置を用意することと、
ｂ） 中空ファイバ部分を組織に対して所望の位置及び方向に位置決めする態様で、組織部位内にカテーテルを配置して保持することと、
ｃ） 送達動態（例えば流量、総量）及び送達分布（例えば均質であり対称的である予め定められた形態、最小限の還流又は逆流）から成る群から選択された特性の最適な予め定められた組み合わせを提供する態様で組織に生体活性剤を送達すべく装置を作動させることと
を提供する。

図１は、中空ファイバ・カテーテル及び標準的な注射針を用いた色素の予期分布結果を示す図である。 図２は、間質流及びインピーダンス不適合に対する概略的な実証選択肢を示す図である。 図３Ａは、前立腺内への中空ファイバの配置手順を示す図である。 図３Ｂは、前立腺内への中空ファイバの配置手順を示す図である。 図３Ｃは、前立腺内への中空ファイバの配置手順を示す図である。 図４Ａは、本発明による好ましい注入カテーテルを示す断面図である。 図４Ｂは、本発明による好ましい注入カテーテルを示す断面図である。 図５Ａは、本発明による好ましいニードル後退器具を示す断面図である。 図５Ｂは、本発明による好ましいニードル後退器具を示す平面図である。 図５Ｃは、本発明による好ましいニードル後退器具を示す平面図である。 図５Ｄは、本発明による好ましいニードル後退器具を示す断面図である。 図６Ａは、本発明による任意のカテーテル・プライミング法を示す断面図である。 図６Ｂは、本発明による任意のカテーテル・プライミング法を示す断面図である。 図６Ｃは、本発明による任意のカテーテル・プライミング法を示す断面図である。 図６Ｄは、本発明による任意のカテーテル・プライミング法を示す断面図である。 図６Ｅは、本発明による任意のカテーテル・プライミング法を示す断面図である。 図７Ａは、本発明による好ましい遠位側チップ・アンカー機構を示す断面図である。 図７Ｂは、本発明による好ましい遠位側チップ・アンカー機構を示す断面図である。 図８Ａは、本発明による好ましい近位側アンカー機構を示す断面図である。 図８Ｂは、本発明による好ましい近位側アンカー機構を示す断面図である。 図９Ａは、本発明による好ましい、吸引を可能にする機構を示す断面図である。 図９Ｂは、本発明による好ましい、吸引を可能にする機構を示す断面図である。 図１０Ａは、プライミング・ルーメンを有するカテーテルの別の実施態様を示す図である。 図１０Ｂは、プライミング・ルーメンを有するカテーテルの別の実施態様を示す図である。 図１１は、プライミング・ルーメンを有するカテーテルの近位端を示す断面図である。 図１２は、プライミング・ルーメンを有するカテーテルを使用する、プライミング流体の流れを記述するダイヤグラムである。 図１３は、プライミング・ルーメンを有するカテーテルの遠位端を示す側方断面図である。 図１４Ａは、本発明による別の好ましいニードル後退器具を示す側面図である。 図１４Ｂは、本発明による別の好ましいニードル後退器具を示す断面図である。 図１４Ｃは、本発明による別の好ましいニードル後退器具を示す断面図である。 図１５Ａは、湾曲カテーテル・チップの使用を含む、別のニードル後退器具を示す図である。 図１５Ｂは、湾曲カテーテル・チップの使用を含む、別のニードル後退器具を示す図である。 図１５Ｃは、湾曲カテーテル・チップの使用を含む、別のニードル後退器具を示す図である。 図１５Ｄは、湾曲カテーテル・チップの使用を含む、別のニードル後退器具を示す図である。

出願人は、コンベンショナルなニードル・チップと比較して中空ファイバ・カテーテルを使用することによって、より良好に制御可能な状態で、またコンベンショナルなチップと同じ効果又はより大きい効果を発揮する一方で相応のリスク又は欠点を少なくし得る状態で、対流強化送達によって薬剤を送達できることを見いだした。このことは具体的には、目下提供された送達カテーテルを組織部位内に適宜に位置決めし保持することができ、そして例えば適切な量及びタイプの溶液でカテーテルを最初にプライミングすることにより生体活性剤の送達を容易できるような事例に当てはまる。

制御された所望の態様で生体活性剤を送達するために、種々の生体活性剤、及びこの生体活性剤を含有する相応の溶液、並びに種々の患者及び組織部位の生理学的パラメータとともに使用するために装置及び方法をどのように適合させ得るかは、本説明を前提とすれば当業者に明らかである。

ＣＥＤを用いて達成される注入剤分布範囲が、患者と関連する因子（例えば組織の液圧コンダクタンス、間質圧、注入される組織のタイプ）、生体活性剤溶液自体と関連する因子（例えば注入剤濃度、分子量、容積モル浸透圧濃度、疎水性など）、及び溶液を送達するために使用される装置と関連する因子（例えば投与中の容積及び流量、並びに投与カテーテルの位置、直径、多孔率、及びタイプ）を含む多くの因子にどのように依存し得るかは、本開示内容を前提とすれば当業者には明らかである。本明細書中に使用される「生体活性剤」は、所望の生物学的及び／又は物理・化学的応答をもたらすために、組織部位に送達される任意の注入剤を意味する。生体活性剤は、活性物質が均質溶液、エマルジョンの形態、又はその他の適切な形態で提供される注入剤を含むことができる。適切な注入剤の例は、例えば生体活性薬物又は他の薬剤の溶液、並びにそれ自体が物理・化学的応答を提供する溶液、例えばエタノール又はその他の適切な薬剤の送達によるアブレーションを提供する溶液を含む。

組織内への直接注入は多くの組織において研究されている。これらの組織のそれぞれは固有の問題を示す傾向がある。例えばコンベンショナルなＣＥＤは、脳への薬剤送達にとって有用であることが判っているが、逆流及び剪断の問題を回避するために、注入速度は極めて遅くなければならない。本発明の装置及び装置は、ＣＥＤをさらに向上させるために中空ファイバ技術を適用することに関与する。コンベンショナルな薬物送達カテーテルとは対照的に、中空ファイバ送達カテーテルは、注入剤溶液及び／又はその成分の流れに対して十分に（例えば完全に）多孔性であり、これにより注入剤と接触し得る組織の表面積をかなり増大させる。１つの好ましい実施態様の場合、例えば、平均僅か０．４５μｍの直径の数百万の微孔を有する中空ファイバを使用することにより、組織内への生体活性剤の多数の流出通路を形成することができる。出願人は、このような中空ファイバを使用することによって、不所望の特性、例えば生体活性剤送達過程中の剪断面及び還流をどのように最小化し又は排除することができ、また、部位に送達される生体活性剤量、並びに部位内部の生体活性剤の所望の局在化をどのように増大させることができるかを実証した。

本発明の方法及び装置を用いることによって、生体活性剤、例えば留置カテーテルを介した薬物の連続的及び／又は周期的（例えば間欠的）な注入を行うことができ、これにより、所望濃度の、そして標的組織の所望体積にわたる対流分布を可能にする一方、全身毒性を最小化し又は回避する。

図面を参照すると、図１は、前立腺被膜１００内部の色素分布の予期パターンを示している。前立腺被膜１００の左側には、中空ファイバ・カテーテル１０４とガイド・ニードル１０６との組み合わせから生じる色素分布１０２の一例が示されている。前立腺被膜１００の右側には、標準的なシングル・エンド・ポート注射針１１０から生じる予期色素分布１０８が示されている。本発明のいくつかの実施態様は、標準的な注射針技術と関連する逆流及び非対称分布１０８を排除し又は少なくとも低減することに向けられている。

図２は、間質流及びインピーダンス不適合を示す概略図２００を示している。インピーダンス不適合は、注入によって組織内へ入る流れが組織内部の流れ容量を超えたときに発生することがある。理想的な流れ状態２０２では、組織２０４内のいずれの細胞も対流流体流で灌流される。注入速度が高められた設定２１０では、インピーダンス不適合が存在し、そしてカテーテルによって送達される全ての流体が、組織２０４内へ流入することはない。流体−組織界面２１２における圧力が結果として増大することにより、組織２０４を変形させる力（バー２１４によって示す）が形成され、この力は、カテーテルの最も近くの間質通路２１６のサイズを減少させ、そしてさらに組織流に対する抵抗を高める。注入が継続される状態２２０では、圧力の上昇が組織２０４内に破裂２２２を生じさせることがある。こうなると、この間質プール内のいずれの治療薬も拡散によってしか細胞に到達することはできない。

図３Ａ〜３Ｃは、中空ファイバ・カテーテル３００を前立腺３０２内へ配置して位置決めするための手順の一例を示している。ガイド・ニードル・カニューレ３０４を前立腺３０２内に経直腸配置する。好ましくは中空ファイバ・カテーテル３００を最初にプライミングし、次いで（前立腺内部のニードル配置前又は後で）ニードル３０４内に配置するので、遠位側チップはニードル・ポイントの丁度背後に位置することになる。ニードルとカテーテルとの複合体は、前立腺３０２内の、例えば経直腸超音波（ＴＲＵＳ）プローブ３０６を使用して確認される所望の位置に挿入されることができる。ニードル３０４を引き込んで、治療薬注入のために、露出した中空ファイバ・カテーテル３００を所望の位置に残す。注射剤を、中空ファイバ３００を通して注入することにより、前立腺３０２全体にわたって物質３１０を良好に分布させる。

好ましくは、注射が完了したら、カテーテルのシャフトを引張るだけで中空ファイバ・カテーテル３００が取り除かれる。出願人は同じカテーテルのデザインをヒトの筋コンパートメント内に使用して、そして組織と接触するカテーテル長さに沿って隆起した縁が実質的にない限り、筋膜及び皮膚を通してさえも中空ファイバ・カテーテルを面倒なしに取り除き得ることを見いだした。

或いは、カテーテル３００は他のイメージング・モダリティ及びイメージング法を用いて配置することもできる。例えば術中ＭＲ、ＣＴ及びフルオロスコピーが、標的組織に対するカテーテル位置を見るためにリアルタイムで使用されることができる付加的なイメージング・モダリティである。加えて、事前カテーテル配置画像によって提供される標的組織に対するカテーテルの位置を示すための基準マーカーを含む事前配置画像と一緒に、治療計画ソフトウェアを使用することもできる。いくつかの事例では、イメージング装置とは別個のカテーテル・ガイドを使用して、カテーテルを正しい位置にガイドする。最後に、治療計画ソフトウェアを使用することによって、最も望ましいカテーテル配置を割り出し、カテーテルの数及び位置、そして流量及び体積を含む好ましい注入プロトコルを提供することができる。

図４Ａ〜４Ｂは、本発明による好ましい注入カテーテル４００の断面図を提供する。図示のように、カテーテル４００は、極薄肉のステンレス鋼又はコイル補強型ポリイミド管４０４に結合された１〜３ｃｍの中空ファイバ４０２（例えば０．４５ミクロン、０．２８×０．３６ｍｍ）を含む。ファイバの遠位端４０８には、０．１５ｍｍ（０．００６インチ）のステンレス鋼スタイレット４０６が結合されている。スタイレット４０６の遠位側チップは、結合ジョイントを強化するためのボール４１０を含んでいる。カテーテル４００の近位端にルアーフィッティング４１２を設けることにより、流体ラインとの接続を可能にする。

図５Ａ〜５Ｂは、それぞれ本発明による好ましいニードル後退器具５００の断面図及び平面図を提供する（図５Ｃ〜Ｄ、図１４Ａ〜Ｃ、及び図１５Ａ〜Ｄが後退器具の更なる例を提供する）。ニードル後退をさらに容易にするために、器具５００は片手操作を可能にすることができる。器具５００は、手で把持されるように適合された外側ボディ５０４内部に位置決めされた調節可能な内側ボディ５０２を含んでいる。調節可能な内側ボディ５０２は、ニードル５０６に結合されており、外側ボディ５０４と、止めねじ５１０で外側ボディに対して位置固定された中空ファイバ・カテーテル５０８とに対して近位側及び遠位側にニードル５０６をスライドさせるのを可能にする。外側ボディ５０４の外側で、２つ又は３つ以上の位置ロック部５１４の間でスライディング・ハンドル５１２を動かすことによって、調節可能な内側ボディ５０２及びニードル５０６の位置を調節することができる。

図５Ｃ〜５Ｄは、本発明による好ましいニードル後退器具５５０のそれぞれ平面図及び断面図であって、ニードル後退器具５５０は、ニードル５５６の後退のための力を提供するためのばね機構５７０を備えている。ニードル後退器具５５０は、ニードル５５６を後退させ、そして中空ファイバ・カテーテル５５８を露出させるために使用される、ばね負荷された内側シャトル５０２を含む。先ず、カテーテル５５８（例えば図１３の例を含む、本明細書中に記載されたカテーテルのうちのいずれか）をハンドル５０４に装填して、部分Ａ及び止めねじ５６０で固定する。次いでシャトル５５２（部分Ａ）を前方に向かって押すことにより、ばね５７０を圧縮し、挿入のためにニードル５５６がファイバ５５８を覆うのを可能にする。一旦ニードル５５６が組織内に配置されたらボタン５７２を押し、ニードル５５６は、ハンドル５５４に取り付けられた外側シース５７４内に後退する。ばね５７０は組織及びＯリングの抵抗を克服するのに十分な力を有するべきである。外側シース５７４はカテーテルを組織内の位置に維持するのに役立つ。２つのＯリング５８０をハンドル５５４内部に配置することによって、気密シール作用を提供し、ニードル及びシースを通って流体が逆流するのを防止する。容易な流体ライン接続のために部分Ａに、ルアーフィッティング（図示せず）を取り付ける。

一般に、図５Ａ〜５Ｄに示されたカテーテル５０８，５５８を、組織内の配置前にプライミングする。しかし、取り外し可能なスタイレットを必要性とするようないくつかの事例では、又はスタイレットが位置固定されたいくつかの用途においても、このことは現実的でない場合がある。図５Ａ〜５Ｂ，図５Ｃ〜５Ｄ，図１４Ａ〜１４Ｃ、及び／又は図１５Ａ〜１５Ｄに見いだされるニードル及び連携する後退器具から図４のカテーテルを取り外す事例があり得る。これは長時間の注入が必要な場合に望ましいと言える。このような事例では、図４のカテーテル本体は可撓性であるべきであり、（例えば図７〜９に関して論じるような）アンカリング手段が必要となることがある。後退器具からの取り外しは、数多くの様式で達成され得る。１つの取り外し法は、後退器具をカテーテルに被せることに関与する。この事例では、カテーテルを配置前にプライミングし、次いで送達手段（注入ポンプ又はシリンジ）に再び接続することができるように、取り外し可能なフィッティングが必要になる。このような取り外し可能な器具は典型的には圧縮フィッティングに基づく。

図６Ａ〜６Ｅは、本発明による任意のカテーテル・プライミング法を示す断面図である。この例において、カテーテル６００は、空気除去及びプライミングを可能にするために２つのルーメンを有している。図１０〜１３は、１つのこのようなカテーテルのより詳細な説明を提供する。図６Ａ〜６Ｅを戻ると、弁６０２はカテーテル６００の近位端６０４で開かれており、中心ルーメン６０８を通して注入剤６０６がゆっくりと注入される。注入剤は、カテーテルの遠位端６１０へ移動し、中空ファイバ６１２を満たす。中空ファイバ６１２は、注入剤６０６がファイバ６１２と支持管６１６との間に形成されたギャップ６１４を通ってカテーテル６００の残りのデッドスペースを満たすのを可能にするのに十分な抵抗を提供する。一旦カテーテルが十分にプライミングされると、弁６０２は閉じられる。中空ファイバ６１２を通した流体通路が今や存在する。従って、図示の例は、カテーテル内に空気を導入する機会を大幅に低減し得る利用しやすいプライミング法を提供する。気泡がファイバ内で捕捉される場合、これらはアウトプット・ルーメン又はギャップを通して除去されることができる。加えて、カテーテルの配置のために、中空スタイレットが必要とならない。加えて図示はしていないが、いくつかの事例では例えば負圧とともに、非中空のファイバ・カテーテルによってプライミングを達成することもできる。

本発明のカテーテルを、任意の適切な手段、又は相当の機構を使用して、所望の位置に固定し又はアンカリングすることができる。アンカリングは例えば長時間の注入のために望ましい。適切なアンカリングは例えば、カテーテルの遠位及び／又は近位部分に位置決めされたコイル又は螺旋ワイヤを使用することにより、且つ／又は縫合手段又はその他のこのような手段により、且つ／又はチップ又は（例えば中空ファイバ部分又は導入ニードルと連携する）他の適切な部分に１つ又は２つ以上のフックを設けることによって、且つ／又は吸引を適用することによって、且つ／又はカテーテルが組織内に十分に保持されるのを可能にするのに十分な表面フィーチャ（例えばテクスチャ）、（ファイバのチップ又は近位端の）拡張可能又は展開可能なバルーンを使用することによって、且つ／又はファイバを取り囲む拡張可能なステントによって、且つ／又は（例えばカテーテルが組織内に効果的にねじこまれるのを可能にするのに十分な）遠位端の螺旋ワイヤを使用することによって、且つ／又は、（中空ファイバ・カテーテル部分の外部の）導入ニードル内のアンカーを使用することによって達成されることができる。

図７Ａ及び７Ｂは、本発明の実施態様による好ましい遠位側チップ・アンカー機構を示す断面図である。この実施態様では、カテーテル７００は２つのばね型アンカー７０２を含んでいる。これらのアンカーは、中空ファイバ７０６のチップ７０４と内側スタイレット７０８とに取り付けられている（例えば接着、溶接、及び／又ははんだ付け）。この場合、アンカー７０２は、所望形状にカットされ形成されたばね鋼又は形状記憶合金（例えばニチノール）管から製造されている。図７Ａに示されているように、アンカー７０２は、ニードル及びカテーテルの挿入中にニードル７１０の内側に後退させられている。一旦カテーテル７００が所望の組織内部に位置決めされると、ニードル７１０は後退させられ、アンカー７０２は自動的に展開することによって、周囲の組織内部にファイバ７０６を固定する。カテーテル７００を取り除く際に、組織からアンカー７０２を引っ張るために十分な力が必要とされる。或いは、ニードル７１０をアンカー７０２に被さるように再び延ばすことによって、アンカーを周囲組織から解離することもできる。

図８Ａ及び８Ｂは、本発明の実施態様による好ましい近位側アンカー機構を示す断面図である。この実施態様の場合、カテーテル８００は２つのばね型アンカー８０２を含んでいる。これらのアンカーは、中空ファイバ８０６の近位端８０４に取り付けられている（例えば接着、溶接、及び／又ははんだ付け）。この場合、アンカー８０２は、所望形状にカットされて形成されたばね鋼又は形状記憶合金（例えばニチノール）管から製造されている。図８Ａに示されているように、アンカー８０２は、ニードル及びカテーテルの挿入中にニードル８１０の内側に後退させられている。一旦カテーテル８００が所望の組織内部に位置決めされると、ニードル８１０は後退させられ、アンカー８０２は自動的に展開することによって、周囲の組織内部にカテーテル８００及びファイバ８０６を固定する。カテーテル８００を取り除く際に、組織からアンカー８０２を引っ張るために十分な力が必要とされる。或いは、ニードル８１０をアンカー８０２に被さるように再び延ばすことによって、アンカーを周囲組織から解離することもできる。

図９Ａ〜９Ｂは、本発明の実施態様による、吸引による取り付けを可能にする好ましい機構を示す断面図である。この場合、ニードル９１０は遠位端に１つ又は２つ以上のスロット９１２を含んでいる。挿入後、ニードル９１０を引き戻すことにより、中空ファイバ９０６を露出させ、Ｏリング・シール部材９１４に対して近位側にスロット９１２を位置決めする。Ｏリング・シール部材をニードル９１０とカテーテル９００との間に配置することにより、ニードル・スロット９１２に対して遠位側での吸引を防止する。ニードル９１０を所望量だけ後退させた後、ニードル／カテーテルの近位端に真空（吸引）を印加し、組織をニードルの近くに引き寄せる力９１６を形成し、こうしてカテーテル９００を固定する。

特に中空ファイバを位置決めするために内側スタイレットを使用してもよいいくつかの事例において、一旦スタイレットを取り外すと、たとえ正圧の印加下でも、中空ファイバをプライミングすることが難しい傾向がある。特に好ましい実施態様の場合、本発明の装置は、単純に使用することができ、理想的なことに正圧（いくつかの事例では不用意な注入をもたらすおそれがある）を必要としない装置及び対応するプライミング法を提供する。このような装置は例えば、スタイレットの配置のための第１ルーメンと、プライミング溶液の送達のための１つ又は２つ以上の第２ルーメンとを含む複数のルーメンを含むことができる。図６Ａ〜６Ｅを参照しながら上述したように、配置の前又は後に空気除去及びプライミングを可能にするための２つのルーメンを有するカテーテルを使用して、任意のカテーテル・プライミング法を実施することができる。或いは、カテーテルを好ましく位置決めして使用することによって、中空ファイバ内部の気泡の形成を回避し又は最小化し、ひいては高い注入圧力を回避し、そして組織内へ押し退けられる空気を最小化することができる。

図１０Ａ〜１０Ｂは、中心（例えばスタイレット）ルーメン及びプライミング・ルーメンの両方を有するカテーテル・ボディの別の実施態様の断面図を示す。プライミング・ルーメンは任意の望ましい断面形状を有することができる。図１０Ａは、カテーテル本体１０００がスタイレット・ルーメン１００２と、円形断面を有するカテーテル壁内部のプライミング・ルーメン１００４とを含む１つの例を示している。図１０Ｂは、カテーテル本体１０１０がスタイレット・ルーメン１０１２と、細長い断面又は長円形断面を有するカテーテル壁内部のプライミング・ルーメン１０１４とを含む１つの例を示している。図１１を参照すると、カテーテル１１００の近位端１１０１は、中心ルーメン１１０２及びプライミング・ルーメン１１０４の両方のための流体接続部を含んでおり、ルアーロック部材１１０６が接続を可能にする。図１１はまた、漏れ防止エンクロージャ１１０８を示しており、漏れ防止エンクロージャ１１０８はプライミング・ルーメン１１０４とカテーテル１１００の主要ボディとの間の接続をシールするのに役立つ。任意にはそして好ましくは、一旦プライミングが達成されるとプライミング・ルーメン１１０４を閉じるために、弁（図示せず）又はその他の適切な手段を設けることができる。

プライミング法は、種々のカテーテル・タイプと一緒に用いることができる。これらのカテーテル・タイプのうちの２つが図１２及び１３に示されている。図１２は、スタイレットが取り除かれた後の、標準的な端部ポート・カテーテル１２００の遠位端を示している。プライミング・ルーメン１２０４の遠位端１２０２は塞がれており、カテーテルのチップの近くの穴１２０６が、プライミング・ルーメン１２０４とスタイレット・ルーメン１２０８との間の流体連通のために形成されている。１つの具体例において、注入剤流は矢印の方向に従って、スタイレット・ルーメンを通り、穴を通り、そしてプライミング・ルーメンを通って戻ることができる。

図１３は、注入剤を分配するために遠位端に中空ファイバ１３０２を組み込んだ注入カテーテル１３００の断面図を提供する。中空ファイバ１３０２はカテーテル本体１３０４にカップリング部材及び接着剤１３０６で接合されている。加えて中空ファイバ１３０２内部には支持管１３０８が位置決めされており、この支持管は遠位端で中空ファイバに栓接着剤１３１０で取り付けられている。支持管１３０８はまた、スタイレット・ルーメン内部のカテーテル本体１３０４に取り付けられている。図１２と同様に、カテーテル本体１３０４上のプライミング・ルーメン１３１４の遠位端部は塞がれており、流体連通穴１３１６が形成されている。また支持管内部から中空ファイバ及びプライミング・ルーメンへの流体連通を可能にするために、支持管１３０８の遠位端内に１つ又は２つ以上の穴１３１８が設けられている。

実際には、プライミング・ルーメン又はスタイレット・ルーメンには、流体源、例えばＩＶバッグ又はシリンジが取り付けられているが、カテーテルをプライミングするために必要な容積がより小さいため、ＩＶバッグ又はこれに匹敵するものが好ましい。他のルーメンには真空源が取り付けられていて、真空源は弁を開いた状態で印加される。流体が真空源に達したら、弁を閉じることができる。弁は好ましくは取り付けられた流体接続フィッティングに取り付けられている。図１２及び１３の矢印は、プライミング・ルーメンの流体接続が負圧／真空原である場合のプライミング方向を示している。

プライミング圧力が、流体を中空ファイバに押し通すために必要となる流体圧力未満に維持される限り、中空ファイバ構造を有する注入カテーテルをプライミングするために正圧を用いることも可能である。この事例では真空源は必要とならず、シリンジをどちらかの流体接続部に取り付けることによって、シリンジから正圧で注入カテーテルをプライミングし、次いで他方の流体接続部に流体が達したら弁を閉じることができる。

図５Ａ〜５Ｂ及び５Ｃ〜５Ｄに戻ると、後退機構を備えた注入カテーテルを提供することが、或る特定の実施態様において有用であり得る。図１４Ａ〜１４Ｃは、本発明の実施態様による別の好ましいニードル後退器具１４００の側面図及び断面図を提供する。器具１４００は、ニードル１４０４を後退させ、そしてカテーテル１４１０の中空ファイバ１４１８を露出させるために使用される、ばね負荷された内側シャトル１４０２を含んでいる。先ず、カテーテル１４１０（例えば図１３の例を含む、本明細書中に記載されたカテーテルのいずれか）をハンドル１４１２に装填して固定する。シャトル１４０２に設けられたインデックス・ピン１４１４を前方に向かって押すことにより、ばね１４１６を圧縮し、挿入のためにニードル１４０４がカテーテルのファイバ１４１８を覆うのを可能にする。一旦ニードル１４０４が組織内に配置されたらインデックス・ピン１４１４をハンドル１４１２に沿って後退させ、ニードル１４０４は、ハンドル１４１２に取り付けられた外側シース１４２０内に後退する。ばね１４１６は組織及びＯリングの抵抗を克服するのに十分な力を有するべきである。外側シース１４２０は、カテーテルを組織内の位置に維持するのに役立つ。２つのＯリング１４２２をハンドル１４１２内部に配置することによって、気密シール作用を提供し、ニードル及びシースを通って流体が逆流するのを防止する。ルアーフィッティング１４１２が容易な流体ライン接続を可能にする。

図１５Ａ〜１５Ｄは、湾曲カテーテル・チップの使用を含む、別のニードル後退器具１５００を示す図である。このような装置は、湾曲ニードルを必要とする組織内へのカテーテルの送達のために有用であり得る（例えば前立腺内への経尿道送達）。図１５Ａで始まって、カテーテル１５０６及びニードルがスコープを通して挿入されるのに伴って、外側シース１５０２を湾曲ニードル１５０４に被さるように延ばすことができる。図１５Ｂを参照すると、外側シース１５２を保持すると同時にハンドル１５０８を押すことにより、シース内部から周囲組織内に湾曲ニードル１５０４を延ばす。図１５Ｃは、湾曲ニードル１５０４を通って組織内へ延ばされた付加的な真っ直ぐなニードル１５１０（内部にカテーテルを有する）を示している。最後に、図１５Ｄに示されているように、カテーテルの遠位側チップ（及び例えば中空ファイバ１５３０）を露出させるように後退させられたハンドル１５０８及び真っ直ぐなニードル１５１０に、ルアー接続部１５２０をロックすることができる。

本発明の装置及び方法を用いることにより、対流、及び顕著な質量移動のために必要となる装置及び方法に見合う状態又はこれらを超えた状態で送達を行うことができる。対流の速度は重要なエネルギー消費変数である傾向があり、Darcyの法則によって定義された流速密度は、液圧コンダクタンスに関連する。液圧コンダクタンスは、細胞外空間に依存し、細胞外空間が大きければ大きいほど、流れにとって利用可能な断面積が大きくなり、また等しい体積流量に対応する流速は低くなる。従って全ての他の因子が等しい場合、流速は、間質流体運動の制限的なエネルギー消費特徴であり、従って薬物送達を考えるための重要なパラメータである。さらに間質空間レベルにおいて、質量移動係数、接触時間、及び拡散係数（シャーウッド数）の関係は、質量移動が最小流速で最適となることを意味する。増大させられた細胞外空間容積の維持又は誘導は、本発明の方法及び装置による中空ファイバ技術（ＨＦＴ）によって達成し得る重要な目標である。

コンベンショナルなニードルを使用した生体活性剤の直接的な間質注入と比較して、本発明の装置及び方法は、分布パターン、流量、及び逆流に関するものを含む、種々の改善を可能にする潜在性を有している。

流体運動速度は、組織を通して薬物を対流させるエネルギー消費的な速度制限ステップである。例えばRosenberg他（1980)は、白質内の流体運動速度が、正常な脳の脳室に向かって１０μｌ／分であることを見極めた。比較すると、Bauman他（2004)は、等方性組織ファントム内のナノスケール流の速度が１０ミクロン／秒であると計算した。（注入による）組織内への流れが組織内部の流れ容量を超えると、インピーダンス不適合が発生し得る。組織内部の対流は、表面積×流速×利用可能な細胞外容積によって割り出される。

コンベンショナルなＣＥＤと関連する剪断及び逆流の制限を考えると、注入速度は一般に３２ゲージ・ニードルを使用した場合０．１〜０．５μＬ／分に制限される（Morrison他, 1999）。極めて低速の注入を用いて、Bobo他(1994)は脳内の対流強化された間質注入の利点を文書化した。彼らは単回送達カテーテルを使用し、そして人工脳脊髄液を最大０．４μｌ／分で注入した。自然の組織廃液メカニズムに依存するのに伴って、過剰の流体を除去しようという試みは為されなかった。低速の注入の結果、脳半球全体にわたって均質な分布がもたらされた。

当業者であれば、本説明を前提とすれば、所望される流れ及び分布がいかなるものであれ、それを達成するために必要とされる適切な送達パラメータを、患者毎に割り出すことができる。

本発明の装置及び方法は、任意の適切な器官及び組織、例えば前立腺筋、肝臓、乳房、及び肺内に注入するために用いられることができ、コンベンショナルな局所送達と関連するアクセス又は分布の問題にさもなければ直面し得る組織部位とともに用いられることについて特に好ましい。

好ましい実施態様の場合、例えば本発明の装置及び方法は、円錐形の腺小葉の複雑な構造に基づいて、ＢＰＨを治療するための前立腺内への注入過程中に以前に直面していた困難に対処する。ヒトにはほぼ２０〜７０の管状胞状腺があり、これらは、１６〜３２の管に収束しており、これらの管は尿道前立腺部内に排液する。前立腺の固形で管状の成分に基づいて、前立腺内への直接注入は固有の問題を示す。本発明の装置を使用することによって、固形部分並びに腺房状成分内に治療薬を送達することができ、そして複数の腺小葉全体にわたってこれを行うことができる。

次いで、前立腺内へのコンベンショナルなニードル注射と関連する１つの問題は、全ての注射剤が単一の点へ送達されることであり、その点が腺房状部分内に偶然あるならば、分布は小葉内部、特に腺房状体積内部において優れたものになる。しかしながら、固形成分内へ入る注射剤、又は線維筋性層を通って隣接する小葉内へ入る注射剤は極めて僅かである。ニードル・チップが血管内部にある場合、注射剤の主要成分は全身的に吸収されることがある。本発明の装置及び方法は、前立腺の薬物送達に関与するこれらの障害物及びその他の障害物に対処してこれを克服するために用いられることができ、そしてより良好な臨床転帰に到達する上での臨床ステップを提供する。

逆流及び不規則な分布に関連する従来の懸念も、前立腺注入のための本装置を用いて改善することができる。前立腺を収縮させる上で最も効果的な薬剤は腐食剤であり、前立腺からの注射剤の逆流は、重要な周囲構造、例えば直腸及び尿道に重大な傷害をもたらすおそれがある。これらの構造及び近傍の構造の壊死は、生涯にわたる深刻な病的状態を招くことがある。不規則な分布は安全性の問題をさほどもたらすことはないが、しかし正確な投与が難しくなる。不十分な治療は、下部尿路症状を臨床的に著しく軽減して生活の質を達成するために、繰り返しの処置を必要とする傾向がある。

本発明の方法及び装置を用いた、対流強化送達（ＣＥＤ）を利用した前立腺内への薬物の直接注入は、大きな組織面積の治療を可能にし、注入剤をその場で集中させる。ＣＥＤは圧力勾配を確立するためにバルク流に依存する技術であって、結果として連続的な対流と、組織内の注入剤の幅広い分布とをもたらす。ＣＥＤを使用して達成される薬物分布の範囲は、数多くの因子に依存し、これらは、組織の液圧コンダクタンス、間質圧力、注入される組織のタイプ、注入剤の分子量、投与中の体積及び流量、投与用カテーテルの直径／タイプを含む。前立腺は注射剤が広い面積にわたって固形成分及び腺房状成分の両方に送達しなければならないという固有の難題を示す。

本発明は、コンベンショナルなＣＥＤと関連する懸念、例えば、ニードルと組織との所与の界面面積に関して、流体を取り込むための組織の容量を上回る速度で注入剤を送達することから生じる得る問題に対処する。臨床的に妥当な注入速度、例えば目下記載されているような速度を維持しながら、分配体積を増大させる送達法が、この分野の著しい進歩をもたらすことができる。

間質流及びインピーダンス不適合の分析に関与するモデルが研究されている。理想的な流れの条件下で、いずれの細胞も対流流体流で灌流される。流入速度が高められる場合、インピーダンス不適合が存在し、そしてカテーテルによって送達される全ての流体が、組織内へ流入することはない。流体−組織界面における圧力が結果として増大することにより、組織を変形しがちな力が形成され、この力は、カテーテルの最も近くの間質通路のサイズを減少させ、そしてさらに組織流に対する抵抗を高める。注入が継続されるのに伴って、圧力の上昇が組織内に破裂を生じさせることがある。こうなると、この間質プール内のいずれの治療薬も拡散によってしか細胞に到達することはできない。

これらの考察事項及びその他の考察事項を踏まえて、中空ファイバ・カテーテルを使用することによって、非対称分布又はその他の不規則分布、並びに、コンベンショナルな前立腺注射に見られがちな、逆流から生じる懸念に対処し、そしてこれらを防止することができる。

１． 半径方向に対する軸線方向の低い抵抗比（Low axial over radial resistance ratio）
２． 分散される圧力場
３． 組織相互作用
ａ． 広い表面積
ｂ． 制限される注入力
ｃ． 孔の連結性
４． 臨床的な適用性及び安全性
ａ． 小さな外径
ｂ． 高い破裂強度
ｃ． 生体適合性材料
５． 大型分子の高い透過速度
を含む種々の特性を提供するために、目下記載されている態様において、中空ファイバをどのように選択して使用するかは、当業者には明らかである。

因子（１）及び（２）は、前立腺の腺状構造内に薬物を送達するために特に有利である一方、因子（３）は前立腺の固形組織内に使用するために重要であり得る。因子（４）は、提案された療法に対する早期臨床的承認を示すものである。因子（５）は、大型分子を中空ファイバ・カテーテルによって送達し得ることを意味する。

半径方向に対する軸線方向の低い抵抗比に関与する特徴に関して、主に流れに対する高い貫壁抵抗、及び相応の低いルーメン内抵抗に起因して、中空ファイバ・カテーテルはカテーテルの長さに沿って均一の送達を生じさせることができる。また、多孔性カテーテルと比較して、貫壁流出は、近位側から遠位側へ向かって適度に不均質である。中空ファイバは、試験システム、例えばアガロースゲル内に、注入物質の再現可能な円筒形分布を提供することが判っている。中空ファイバ・カテーテルは骨格筋内でも試験されており、同様の円筒形分布を生成した。

「分散される圧力場」という用語は、圧力及び流れが全てニードル・チップにあるニードルとは対照的に、注入圧力を中空ファイバの表面全体にわたって比較的均一に分散し得る状態を意味する。流れに対する貫壁抵抗が高いことにより、ファイバの一部が低い抵抗領域内にあるとしても、中空ファイバの長さ全体にわたって流出が発生する。高い圧力領域と比較して低い圧力領域内に，僅かだけ多い薬物を送達することができる。この特性を評価する過程において、中空ファイバの中点近くのゲル内にギャップを有するように、組織ファントムを調製する。１０〜６０分の注入時間で適切な色素を注入する。色素が（腺内の管状要素と類似する）空間を満たす一方、組織ファントムの固形部分にも注入され、そして再び円筒形分布をもたらす。この概念を０．６％アガロースゲルの組織ファントム、すなわちヒトの脳内のＣＥＤのために十分に確立されたモデル内で試験した。ゲルを注入する前に、ゲル化前に中空ファイバの周りに３ｍｍのテフロン（登録商標）・シートを配置し、そしてシートを色素注入前に取り外した。注入ポンプ（KD Scientific)を使用して、０．１％のEvans Blue色素を２時間にわたって５μＬ／分の一定速度でゲル内に注入した。ここで、ギャップを有していても、ギャップに対して近位側及び遠位側の両方でゲルに色素が送達された。これは、投与量全体がニードルのチップに送達されるニードルと比較して、中空ファイバによって提供される重要な安全性因子である。ニードル・チップが偶然に動脈、静脈、管、又は組織平面内にあると、分布に影響が及ぼされる。対照的に、これらの構造を横断する中空ファイバ・カテーテルに及ぼされる影響は最小限で済む。前立腺注入の場合、中空ファイバのこの特徴は、腺小葉の腺房状要素及び固形要素の両方が治療剤で注入されることを意味する。

組織相互作用、具体的には広い表面積に関して、流れは速度と断面積との積である。従って広い移動平面が大きい流量を生成することになる。例えば、２７ゲージ・ニードルの開いたチップの表面積を考えると、同じ直径の４ｃｍの中空ファイバ・カテーテルは２７１倍の表面積を提供する。同様に、孔の連結性に関しては、中空ファイバ・カテーテルの多孔性は、組織の多孔性を本質的に複製しているので、「インピーダンス不適合」を最小化するか又は全体的に回避することができる。本発明の装置によって達成することができるほぼ均質な間質流を考えると、いずれの細胞に対する分布も改善することができる。また、組織間質空間内部の孔連結性の利点は薬物送達のために利用することができる。

制限される注入圧力に関して、中空ファイバ・カテーテルのさらに別の利点は、これらのファイバが提供する比較的小さな孔に関与する。コンベンショナルなニードルを使用して注入圧力を加えると、組織上に力が形成される。この力は組織、特に細胞外空間を変形することがあり、結果として対流に対する抵抗を高める。力が圧力と面積との積であるので、本発明の小さな孔径は、組織変形を完全に回避しないまでも制限する傾向がある。

ニードル注入とヒト・スケールの中空ファイバ・カテーテルとを比較した。改善された組織分布、並びに剪断及び逆流の減少を実証するために、２ｃｍ中空ファイバ・カテーテルを、０．６％アガロースゲル組織ファントム内のニードル注入と比較した。中空ファイバ・カテーテルは、コンベンショナルなニードルよりも良好な注入特性を呈した。５つの試行において、５つのニードルのうちの４つが還流又は剪断面をもたらしたのに対して、中空ファイバ・カテーテルのうち、還流又は剪断面をもたらしたものは１つもなかった（フィッシャーの正確確率検定によりｐ＜．０５で有意）。

本発明における使用に適した中空ファイバは典型的には臨床適用可能であり、このような目的において安全である。具体的には、カテーテル幅が小さいほど、挿入中の組織外傷を制限する傾向があるが、それでもなお比較的大きな表面積を提供する。典型的な中空ファイバ・カテーテルはおよそ２７ゲージ・ニードルのサイズである。適切なファイバはまた、破裂前の高い圧力に耐え得るという点で、十分に高い破裂強度を提供する。好ましい中空ファイバの公称破裂強度は１７２３６９Ｐａ（１平方インチ当たり約２５ポンド）以上である。

好ましい中空ファイバは、理論上最大１，０００，０００Ｄａの通過を許す任意の適切な孔径、例えば４５μｍの孔径を有することができる。ほとんどの治療剤は、薬学分野において使用される０．２μｍのＩＶ流体フィルタを通過することができるので、このような薬剤はおそらく本発明の装置及び方法を用いて透過されることになる。小型薬剤、例えば色素、化学治療薬、及び抗生物質の高い透過率を実証するために、広範な研究が実施されている。色素とイオヘキソールとの組み合わせは中空ファイバを容易に透過した。

ヒトにおいて成功するために、本発明の好ましい中空ファイバ・カテーテルは、３つの一般的な要件、すなわち：（１）標的個所に位置決めされて保持されるのが可能であること、（２）組織部位（例えば前立腺）内部の幅広い注入剤分布、及び（３）面倒なしに取り外せること、を適時に且つ信頼性高く満たすべきである。経直腸超音波（ＴＲＵＳ）とともに前立腺内ニードルを用いる十分な臨床経験があり、これにより、前立腺ニードルの配置・取り外し性能を満たすことが、前立腺用中空ファイバ薬物カテーテルにとって適当であることが実証される。従って、中空ファイバ・カテーテル配置・取り外し性能が標準治療用ニードルと比較して同等のものであれば、この要件は満たされることになる。中空ファイバ・カテーテルの配置は、経直腸超音波（ＴＲＵＳ）用ニードルによる注射のために用いられるものと同じニードル・ゲージとともに達成され、カテーテル配置は、前立腺標準治療用ニードルと同等のものが期待される。

本発明の注入カテーテルは、少なくとも１つの、そして任意には複数の半透膜を含む。ここで使用される「半透膜」という用語は概ね、マイクロカテーテル（例えば「中空ファイバ」）の壁のいくつか又は全てを形成する膜を意味する。マイクロカテーテルは好ましくは、ルーメン内部の液体流又は流体流にアクセス可能な少なくとも１つの開いた端部を有する実質的に開いたルーメンを備えている。膜部分自体は、生体活性剤の通過を許す一方、細胞又は非流体組織の通過を実質的に排除するように適合されている。このような通過は、任意の適切な手段を用いて、例えば膜自体によって提供された孔を通して、また、流体及びその成分を予測可能な望ましい様式で効果的に制御するのに適した化学物理的特性（親水性又は疎水性）を有する膜を調製することによって、達成することができる。

導入用構成部分は、回収カテーテルを組織部位内部に位置決めするように適合された適切な任意の導入用構成部分又は構成部分セットを含むことができる。このような構成部分は例えば、全体的又は部分的に円周状のカバー（例えば定置又は取り外し可能な送達シース）の形で提供することができ、且つ／又は、半透膜の内部に且つ／又は半透膜に隣接して且つ／又は半透膜の長さに沿って位置決めされて、カテーテル集成体全体又はその部分に十分な特性（例えば剛性、潤滑性）を与えるように設計された１つ又は２つ以上の構成部分（例えばスタイレット）を含むことによって提供することができる。

カテーテルは、任意の適切な形態及び構造で、例えば１つ又は２つ以上の閉端部及び／又は開端部を有する個別ファイバとして、且つ／又は閉端部及び／又は開端部を有する複数の平行なファイバとして、且つ／又はファイバの回路ループとして提供されることができる。このような構造において、それぞれのカテーテルのルーメンは典型的には、注入剤の送達のための流入オリフィスを含む。

ファイバは、任意の適切な導入用構成部分を使用して、組織部位に送達することができる。例えばファイバは周囲の配置カテーテル（例えばコンベンショナルなカテーテル又はカスタマイズされた導入部材）内部に位置決めされることができる。配置カテーテルは、それ自体取り外されることができ、或いは送達／回収カテーテルの使用経過中に所定の位置に留まることもできる。任意には又はこれに加えて、送達／回収カテーテルは、例えば組織部位内部に半透膜を位置決めするように適合された１つ又は２つ以上の送達ガイドワイヤ、スタイレット、又はトロカール、及びこれらの組み合わせによって達成されることができる。

ファイバの長さ（ｌ）は約３ｍｍ〜約１００ｃｍのオーダーであってよく、好ましくは１ｃｍ〜約１０ｃｍである。半径（ｒ）は、典型的には、約５０ミクロン〜５０００ミクロン、より好ましくは約１００ミクロン〜約１０００ミクロンの内径（ＩＤ）を有するファイバを使用して導き出される。

適切なモニターの一例としては、好ましくは本発明のシステムの使用中及び使用過程中に実質的に「リアルタイム」に種々のパラメータを定性的及び／又は定量的に評価するように適合されたモニターを含む。このようなパラメータは、組織自体に関連する生理学的パラメータと、システム又はその構成部分の機能に関連する性能パラメータとを含むことができる。適切な生理学的パラメータの一例としては、組織圧力（全圧及び分圧）、血流量、水和（水含量）、温度、ｐＨ、ナトリウム、及び生化学的パラメータ（例えばミオグロビン・レベル）が挙げられる。

このようなパラメータは、任意の適切な手段を用いて割り出されることができる。例えばコンベンショナルな流体カラム技術（例えばダイヤフラム又はマノメータ）、光ファイバ技術を用いて圧力を割り出す一方、近赤外分光法及びレーザードップラー技術を用いて流体（血液を含む）の流量を割り出すことができ、そして電気的インピーダンスを割り出すための適切なプローブ又は電極の配置を含む、種々様々な手段によって組織水和を割り出すことができる。

本発明の半透膜として使用するのに適した材料は、質量移動特性、生体適合性、表面積−体積比、加工性、疎水性及び親水性、強度、輸送速度、及び多孔率のような特性、及びこのような特性の最適な組み合わせを提供する。適切な中空ファイバの例が例えば、I. Cabasso, “Hollow-Fiber Membranes”, pp 598-599, Kirk Othmer Concise Encyclopedia of Chemical Technologyに記載されている。好ましい実施態様の場合、このような膜は、この膜材料から形成された壁（又はその部分）を有する「中空ファイバ」又は「マイクロカテーテル」の形態で提供される。別の実施態様の場合、膜は、任意の適切な形態又は構造を成して提供されることができ、例えば襞状又は波状膜シートなどの形態を成して、好ましくは回収カテーテル内部に、且つ／又は回収カテーテルによって位置決めされる。半透膜が円周（例えばファイバ）形状以外で提供されている状況では、水和性媒体を、組織流体自体と接触する表面とは反対側、又は組織流体自体によってアクセス可能な表面とは反対側の、膜の主要面に送達することができる。

中空ファイバの寸法は主として、装置の意図される用途に依存する。数多くの好ましい実施態様において、中空ファイバは、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約０．２ｍｍ〜約３ｍｍ、より好ましくは約０．３ｍｍ〜約１ｍｍの外径を有する毛管の形態で提供されるだろう。このような毛管ファイバは好ましくは、実質的に開いたルーメンをも提供する。このルーメンは、典型的には、対応する外径の５０％以上、好ましくは７０％以上のオーダーにあるファイバ内径によって画定されている。

このような膜は好ましくは、意図された用途において使用するのに適した透過率カットオフも提供する。マイクロ透析ファイバとして使用するための中空ファイバ膜の透過率は一般にキロダルトンで表現される（約１０ｋＤ〜約１０００ｋＤであってよい）。比較すると、限外濾過のために使用されるファイバの透過率は、典型的にはかなり大きく、従ってミクロンで表現される。典型的な範囲は約０．１ミクロン（大まかに言うと上記上位の範囲における１０００ｋＤカットオフに相当する）〜約１ミクロンである。本発明にシステムにおいて使用するのに適したファイバは従って、典型的には約１ｋＤ〜約２００ミクロン、好ましくは約１０ｋＤ〜約１０ミクロン、より好ましくは約５０ｋＤ〜約１ミクロンの透過率を提供する。

透過率は、適切な技術、例えばコンベンショナルな湿式篩技術を用いて割り出すことができる。例えばSpectrum Laboratories, Inc.製品情報を参照されたい。これには、膜分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）及び孔径の両方がどのように関連し、そしてどのようにこれらを割り出すことができるかが記載されている。

任意には、そして好ましくは、本発明において使用されるマイクロカテーテルは、変化する多孔率、剛性などを含む変化する特性の領域、例えば連続的な隣接する長手方向区分間、又は適切な間隔を置いた長手方向区分間で変化する特性領域、又は任意の他の適切なパターンを成して変化する特性の領域を有することができる。このような変動を例えばサイズ排除式に利用することによって、変化するサイズの溶質の通過を維持するか又は可能にする能力を改善又は提供する。このような変動を利用して、より高い剛性の領域、又は変化する構造（例えば溝付き構造）を提供することにより、組織内の配置を容易にすることもできる。このような変動は、植え込まれたカテーテルの視覚化を容易にするための手段（例えば放射線不透過性材料）を組み入れることを含むこともできる。このような変動を利用して、組織内部の所望個所に半透膜領域を配置することにより、例えば２つ又は３つ以上の領域間に勾配をもたらすこともでき、或いは特定の組織又は組織の区域内の半透過性領域の配置を回避することもできる。

また本発明は、制御された状態で流体を身体へ送達する際に使用するための、そして具体的には流体を身体内へ注入するための中空ファイバ・カテーテル・システムを提供する。このシステムは、生体活性剤を含有する流体を制御された状態で送達する一方、剪断面及び還流、並びに薬剤の逆流及び非対称的な送達を最小化することを含む、特性の改善された最適な組み合わせを提供する。本明細書中に記載されたシステムは、片手操作を可能にして任意にはニードルの後退のための力を提供する機構を含むニードル後退機構を含むことができる。システムは、組織にアンカリングする際に使用するための機構を含むこともできる。本明細書中に記載されたシステムは、器官及び組織、例えば前立腺筋、肝臓、乳房、肺、及び制御された局所送達に関する同様の問題に直面するその他の器官及び組織内に注入する際に使用されるように適合されることができる。

イヌの前立腺モデル中の薬物分布研究が完成されている。同じ直径の微孔性カテーテル及びニードル（シングル・エンド・ポート）を８匹のイヌにおいて比較した。エタノールを注入することによって、前立腺サイズを低減した。前立腺を収集してエタノールに起因する壊死に対して組織学的に試験した。それぞれの前立腺に対して、同じ注入流量及び体積を用いて、前立腺の別個の側にニードル及び中空ファイバによって注入を施した。壊死分析は、微孔性カテーテルがニードルと比較して薬物分布を６４％増大させ、ペアｔ検定によって著しく異なる（ｐ＝．００１）ことを示した。

大型分子（＞５０ｋＤａ）の中空ファイバ送達の効果を研究するために、我々は、蛍ルシフェラーゼ酵素をコードする組み換えアデノウィルス（直径〜８０ｎｍ、＞１２０ｋＤａ）を使用した遺伝子導入の効率を調べた。中空ファイバで媒介された遺伝子導入及び発現は、通常のニードルを使用して同一の用量／体積を送達したときよりも１ログを上回って高かった。１ｍＬ／分でトブラマイシン（１，４２５Ｄａ）を注入している間、注入圧力は５００ｍｍＨｇを超えなかった。これは、大型分子が時間とともに中空ファイバの孔を塞ぐことはないという別の暗示である。カルボプラチンの透過率もバイオアッセイ（生きている細胞の培養）によって検証した。ヒトの腫瘍から２５０ｋＤａもの大きさのタンパク質を回収した。

中空ファイバ・カテーテルを使用して、Evan's Blue色素を生体外イヌ前立腺内に注入した。いくつかのパイロット・スタディの後、この研究対象は、１０分以下の臨床的に望ましい注射時間で色素分布を評価することである。２４ｍｌのイヌ前立腺を収集した。バルーン・カテーテルをイヌ尿道内に挿入し、そして部分的に膨張させることによって、色素が前立腺管から尿道内に流入するのを防止した。安定化のために前立腺を０．６％アガロースゲル中に封入した。Tuohy Borst（チューヒー−ボルスト）を２１ゲージ・ニードルに接続することにより、中空ニードルの挿入及び後退を容易にした。２つの１．４ｃｍの中空ファイバ・カテーテルを生理食塩水０．０１％のEvan's Blue色素でプライミングし、ニードル内に位置決めした。次いで、ニードルを両方とも前立腺葉内に挿入した。それぞれのカテーテルの近位端を固定して、Tuohy Borstを緩めた。ニードルをゆっくりと引き戻すことによって、中空ファイバを露出させた。注入圧力をモニタリングした。注入後、前立腺を１時間にわたって冷却し、次いで５ｍｍの切片を調製した。ニードル及びカテーテル器具をそれぞれの前立腺葉内に容易に挿入した。圧力は左右の葉への注入に関して１０分目にそれぞれ５３４６０Ｐａ（４０１ｍｍＨｇ）及び６３９９０Ｐａ（４８０ｍｍＨｇ）に達した。注入された総体積は１カテーテル当たり３．６ミリメートルであった。いずれの中空ファイバ・カテーテルでも逆流は観察されなかった。Evan's Blue色素はそれぞれの葉内で分配され、尿道内への色素移動は僅かにすぎなかった。

Claims (18)

1. 組織部位に注入するための装置であって、
   ａ） 組織を過度に損傷することなく、組織部位内の所望の位置に配置されて保持され且つ使用後には前記組織から取り外されるようになっている１つ以上の中空ファイバ・カテーテルと、
   ｂ） 前記組織部位に送達されるように生体活性剤を源から前記カテーテルへ送達するようになっている生体活性剤回路と、
   ｃ） 予め定められた態様において、前記カテーテルへの生体活性剤の制御された送達を前記組織部位まで行うことを可能にするようになっている制御機構と
   を含む、装置。
2. 前記１つ以上の中空ファイバ・カテーテルが、補助手段を使用して前記組織部位内に配置されて位置決めされるようになっている、請求項１に記載の装置。
3. 前記補助手段は、送達過程中に前記カテーテルに適切な特性を提供する取り外し可能なシース、トロカール、及び／又はスタイレットから成る群から選択される、請求項２に記載の装置。
4. 前記特性は、強度、剛性、操縦される能力又は位置決めされる能力、及び適切な手段によって追跡される能力又は適切な手段によって位置を特定される能力から成る群から選択される、請求項３に記載の装置。
5. 前記１つ以上のカテーテルが、注入過程中に前記組織部位内の所定の位置に実質的に保持されるようになっている、請求項４に記載の装置。
6. 前記カテーテルは遠位側アンカー機構及び／又は近位側アンカー機構を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の装置。
7. 前記生体活性剤回路は、空気又は他の閉塞物が実質的に存在しない状態で生体活性剤を送達するようになっている、請求項１から６までのいずれか１項に記載の装置。
8. 適切な溶液で前記カテーテルを最初にプライミングするための手段を含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載の装置。
9. 前記制御機構は、当該装置の片手操作及び／又は１つ以上の送達制御を可能にする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の装置。
10. 前記送達制御は、位置、流量、タイミング、及び対応する検出器の制御から成る群から選択される、請求項９に記載の装置。
11. 生体活性剤を組織部位に注入する方法であって、
    ａ） 請求項１から１０までのいずれか１項に記載の装置を用意することと、
    ｂ） 前記中空ファイバ部分を前記組織に対して所望の位置及び方向に位置決めする態様で、組織部位内に前記カテーテルを配置して保持することと、
    ｃ） 送達動態及び送達分布から成る群から選択された特性の最適な予め定められた組み合わせを提供する態様で前記組織に生体活性剤を送達すべく前記装置を作動させることと
    を含む、方法。
12. 前記１つ以上の中空ファイバ・カテーテルは、送達過程中に前記カテーテルに適切な特性を提供する取り外し可能なシース、トロカール、及び／又はスタイレットから成る群から選択された補助手段を使用して前記組織部位内に配置されて位置決めされる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記特性は、強度、剛性、操縦される能力又は位置決めされる能力、及び適切な手段によって追跡される能力又は適切な手段によって位置を特定される能力から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記１つ以上のカテーテルが、注入過程中に前記組織部位内の所定の位置に実質的に保持される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記１つ以上のカテーテルは、遠位側アンカー機構及び／又は近位側アンカー機構を使用することによって所定の位置に保持される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記生体活性剤は、空気又は他の閉塞物が実質的に存在しない状態で送達される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記１つ以上のカテーテルは適切な溶液で最初にプライミングされる、請求項１６に記載の方法。
18. 生体活性剤を組織部位に注入する方法であって、
    ａ） ｉ） 組織を過度に損傷することなく、組織部位内の所望の位置に配置されて保持され且つ使用後には前記組織から取り外されるようになっている１つ以上の中空ファイバ・カテーテルと、
    ii） 前記組織部位に送達されるように生体活性剤を源から前記カテーテルへ送達するようになっている生体活性剤回路と、
    iii） 予め定められた態様において、前記カテーテルへの生体活性剤の制御された送達を前記組織部位まで行うことを可能にするようになっている制御機構と
    を含む装置を用意することと、
    ｂ） 前記１つ以上のカテーテルに各々関連付けられた１つ以上のアンカーを使用することによって、前記中空ファイバ部分を前記組織に対して所望の位置及び方向に位置決めする態様で、組織部位内に前記カテーテルを配置して保持することと、
    ｃ） 前記組織部位内における配置前、配置中、又は配置後に前記カテーテルを溶液でプライミングし、送達動態及び送達分布から成る群から選択された特性の最適な予め定められた組み合わせを提供する態様で前記組織に生体活性剤を送達すべく前記装置を作動させることと
    を含む、方法。

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