JP6392210B2 - 医療用鉛２１２を製造する方法及び装置 - Google Patents

Description

本発明は、医療用放射性核種製造の分野に関する。

より詳しくは、本発明は、放射線学的、化学的、更には細菌学的にも純度が非常に高く、医療用途に非常に適した鉛２１２を製造する方法に関し、更に該方法を閉鎖系中で自動実行するために特別に設計された装置に関する。

また、本発明は、この方法及び装置を用いて製造された鉛２１２にも関する。

従って、本発明は、人間と動物の両方における（特にα放射免疫療法による）癌治療や医用画像診断のための核医学に有用な、鉛２１２系放射性医薬品（又は放射性トレーサー）の製造に応用される可能性が特に高い。

鉛２１２は鉛の希少放射性同位体である。ここ数年間、鉛２１２は、とりわけ癌（特に膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、及び前立腺癌）のα放射免疫療法による治療において、有望な研究対象となっている（例えば非特許文献１参照）。

また、鉛２１２は、医用画像診断（特にスキャンと連結した単光子放出断層撮影）に有用と示された放射性元素でもある（非特許文献２）。

いずれの場合も、鉛２１２を使用する際には、放射性医薬品の形態で患者に注射する。換言すると、破壊（放射免疫療法の場合）又は観察（医用画像診断の場合）される細胞に対して高度に特異的なターゲッティング能を示す分子（抗体等）に対して、通常はキレート剤の媒介を利用して、鉛２１２を結合させて得られた製品を注射する。

そのためには、鉛２１２は、品質（特に放射線学的純度（理想的には９９．９５％以上）、化学的純度、及び細菌学的純度）に関して、非常に厳しい要求に適合している必要がある。

添付の図１はトリウム２３２の放射性崩壊系列を表しており、該図１に示すように、鉛２１２はトリウム２３２放射系列に属し、該系列の娘生成物である。また、この系列において、ラジウム２２４はトリウム２３２と鉛２１２との間に位置しており、鉛２１２はラジウム２２４の娘生成物でもある。

現在医療目的で試されている鉛２１２は、ラジウム２２４発生器（即ち、ラジウム２２４が結合した固体媒質（通常はカチオン交換樹脂）を含む機器）を用い、放射性崩壊によってラジウムから鉛２１２を調製し、鉛２１２を溶出させ回収し、この鉛を含む溶出液中の化学的不純物（特に、発生器中の固体媒質の放射線分解に起因する不純物）の量を減少させるために一連の酸消化処理を行う方法で得られる（例えば、非特許文献３及び特許文献１参照）。

しかしながら、この方法は、安定して９９．５０％を超える放射線学的純度を有する鉛２１２が製造されることを体系的に保証するものではない。

また、この方法は、鉛２１２を真に化学的に精製しうるものではない。

更に、上記酸消化処理では、鉛２１２を強酸（例えば塩酸又は硝酸）の高濃度水溶液中に入れ、次いでこの酸を蒸発させるが、該酸消化処理はドラフト内で手作業で行われ、約１時間半の操作を要する。一方で鉛２１２の半減期（half-life、half periodとも称される）は僅か１０．６時間である。

従って、工業規模又は病院規模での医療用鉛２１２の製造の範囲において（即ち、核医学の部門において）、
（１）製造された鉛２１２が９９．９５％以上の放射線学的純度を示すことを保証し；
（２）また該鉛２１２が現在の最先端の方法によって得られたものよりも高い化学的純度を示すことも保証し；
（３）比較的短い半減期を考慮して、現在の最先端の方法よりも速く鉛２１２を製造でき；更に
（４）自動化できるか、或いは少なくとも必要な手動操作の数をできる限り減らすことができ、且つ製造を担当する職員や患者に投与される製品が汚染されるリスクを限定するために閉鎖系中で実施できる
鉛２１２製造方法を開発するのが望ましいと考えられる。

更には、この方法を自動的に且つ閉鎖系中で実施することが可能な装置を用意するのが望ましい。

最終的には、工業化できる方法及び装置を開発するのが望ましい。

具体的には、本発明は、上記要求全てを満たす医療用鉛２１２の製造方法、並びに該方法を閉鎖系中で自動実行するために特別に設計された装置を提案する。

参考文献［４］米国特許第４，６６３，１２９号

参考文献［１］ミレニック（Milenic）ら、キャンサー・バイオセラピー・アンド・ラジオファーマシューティカルズ（Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals）、２００５年、２０（５）、５５７−５６８ 参考文献［２］アズール（Azure）ら、世界分子イメージング会議（World Molecular Imaging Congress）、２０１０年９月８〜１１日、京都 参考文献［３］ホラーク（Horak）ら、ジャーナル・オブ・ニュークリア・メディスン（Journal of Nuclear Medicine）、１９９７年、３８、１９４４−１９５０

発明を解決するための手段

本発明の第１の主題は、医療用鉛２１２を製造する方法であって、ラジウム２２４が結合した固体媒質を含む発生器中、ラジウム２２４を崩壊させて鉛２１２を調製する工程、及びこの鉛２１２を発生器から水溶液Ａ１の状態で採取する工程を含み、更に、カラム上で液体クロマトグラフィーを行うことによって、水溶液Ａ１に含まれる鉛２１２を放射線学的及び化学的に精製する工程を含むことを特徴とする方法である。

即ち、本発明においては、ラジウム２２４発生器から鉛２１２を一旦採取し、カラム上で液体クロマトグラフィーを行う。これにより、鉛２１２と共に発生器から採取された放射線学的不純物と化学的不純物の両方を非常に効率的に除去できる。そのため、これまで達成されなかった、或いは少なくとも過去に文献に記載されたことがない、放射線学的純度及び化学的純度を示す鉛２１２が得られる。

放射線学的不純物は、ラジウム２２４発生器中に存在しやすい原料の放射性元素である。一方、化学的不純物は、発生器中のラジウム２２４が結合した固体媒質が有機物である場合はその放射線分解によって生じた有機分解産物であり、或いは、例えば鉛２１２を調製し抽出するための溶液によって、発生器に混入しうる有機混入物質やミネラル混入物質である。

放射線学的及び化学的に非常に純度の高い鉛２１２を調製することに加えて、ラジウム２２４発生器から鉛２１２を採取した後、液体カラムクロマトグラフィーを行って精製することで、従来最先端の方法よりも速く鉛２１２を製造することも可能となる。

更に、液体カラムクロマトグラフィーは自動化可能であり、且つそれ自体自動化可能なラジウム２２４発生器による鉛２１２の調製と連結して実行できる技術であるため、自動化モードで実行可能な鉛２１２の製造方法が提供される。

加えて、液体カラムクロマトグラフィー及びラジウム２２４発生器による鉛２１２の調製は、固体媒質中の液体媒質の流通に基づく技術であるため、どちらも閉鎖系で実行されうる。

上記及び以下の段落において、「液体カラムクロマトグラフィー」という語は、移動相が液相であり、且つ固定相又は固定化相がカラム（即ち、その中を重力又は圧力の影響下で移動相が移動する管）に含まれるクロマトグラフィーを表す。

また、「放射線学的純度」という語は、ラジウム２２４や鉛２１２等の特定の放射性元素に対して用いられ、放射性崩壊により生じる複数の放射性元素及びこの放射性崩壊系列に含まれない他の放射性元素に関する、該特定の放射性元素の純度を表す。それ自体の放射性崩壊によってそれ自体を生じる放射性元素に関する純度を表すものではない。

本発明において、液体カラムクロマトグラフィーは、水溶液Ａ１中の鉛２１２が接触した際に該鉛２１２を選択的に保持する固定相を用いて行うのが好ましい。換言すると、水溶液Ａ１中の該鉛２１２を保持するが、同溶液中に存在する放射線学的不純物及び化学的不純物を保持しないか或いは実質的には保持しない固定相を用いて行うのが好ましい。

また、液体カラムクロマトグラフィーは抽出クロマトグラフィー又は分配クロマトグラフィーであるのが好ましい。換言すると、有機相又は抽出剤と水相との間における、分離される成分の分配に基づくクロマトグラフィーであることが好ましい。抽出剤は不活性支持体に結合して固定相を形成し、一方で水相は移動相を表す。実際、この種のクロマトグラフィーは、クロマトグラフィーの急速性に、液液抽出の選択性を付与するという利点を有する。

本発明の範囲において、この抽出クロマトグラフィーは、抽出剤としてクラウンエーテル、特にそのシクロヘキシル基又はベンジル基が１つ以上の直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基で置換され、水非混和性有機希釈剤（典型的には長鎖炭化水素アルコール、即ちＣ_８以上の長鎖アルコール）の溶液中で使用されるジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６又はジベンゾ−１８−クラウン−６を含有する固定相を用いて行うのが有利である。

特に、抽出剤として４，４’（５’）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノ−１８−クラウン−６を含有する固定相が使用され、好ましくはオクタン−１−オール中で希釈される。このような固定相は、１．５〜２．５ｍｏｌ／Ｌの強酸を含む水溶液（ラジウム２２４発生器から鉛２１２を抽出する際に用いられる典型的な水溶液）中、鉛２１２の９９％超を選択的に保持するという利点を有する。

特に、この種の固定相は瓶入りの状態で入手でき、また、すぐに使用可能なクロマトグラフィー用カラム又はカートリッジに充填された状態でも、トリスケム・インターナショナル社（TRISKEM International）から商品名「Ｐｂ ｒｅｓｉｎ」として入手できる。

勿論、発生器から採取した鉛２１２を、抽出クロマトグラフィー以外の液体カラムクロマトグラフィー（陽イオン交換クロマトグラフィー等）によって精製することも可能である。

どの種類の液体クロマトグラフィーを選択し、どのような固定相を用いるかに関わらず、上記液体カラムクロマトグラフィーは、
水溶液Ａ１を固定相に投入し、該溶液中の鉛２１２を固定相上に保持する工程；
水溶液Ａ２を用いて固定相を洗浄し、鉛２１２を除去することなく、放射線学的不純物及び化学的不純物を固定相から除去する工程；及び
水溶液Ａ３を用いて鉛２１２を固定相から溶出させ、鉛２１２を水溶液の状態で回収する工程
を含むのが好ましい。

勿論、上記３工程を行う条件、特に水相Ａ１、Ａ２、及びＡ３のｐＨ値は、用いる固定相に応じて適切に選択する。

従って、例えば上記「Ｐｂ ｒｅｓｉｎ」を固定相として用いて液体カラムクロマトグラフィーを行う場合、
水溶液Ａ１が、モル濃度１．５〜２．５（好ましくは２）の強酸水溶液に相当する酸性度を有し、例えば、１．５〜２．５ｍｏｌ／Ｌ（好ましくは２ｍｏｌ／Ｌ）の塩酸又は硝酸を含む水溶液に相当するのが有利であり；
水溶液Ａ２が、モル濃度０．１〜０．５（好ましくは０．５）の強酸水溶液に相当する酸性度を有し、例えば、０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ（好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌ）の塩酸又は硝酸を含む水溶液に相当するのが有利であり；一方、
水溶液Ａ３が、５〜９のｐＨを有し、例えば、好ましくは０．１５〜１ｍｏｌ／Ｌ（より好ましくは０．４ｍｏｌ／Ｌ）の酢酸アンモニウムを含む水溶液に相当するのが有利である。

本発明において、水溶液Ａ１を固定相に投入する工程は、該溶液をラジウム２２４発生器から採取した際のｐＨを変化させずに行うのが好ましい。

とはいえ、クロマトグラフィーカラム中の固定相に水溶液Ａ１を投入する前に、固定相による鉛２１２の保持が最適化されるよう、水溶液Ａ１のｐＨを（強酸の添加によって）低下させたり、或いは（水による希釈及び／又は強塩基の添加によって）上昇させることも可能である。

上記方法は更に鉛２１２を細菌学的に精製する工程を含むのが有利である。この細菌学的精製は、液体カラムクロマトグラフィーの後、例えば孔径０．２μｍのフィルターに鉛２１２の溶出に用いた水溶液を通すことによって行うのが好ましい。

鉛２１２のラジウム２２４発生器中での調製及び発生器からの採取は、それ自体公知の手法で、ラジウム２２４を保持できるが鉛２１２を保持できないカチオン交換樹脂（例えば、バイオ・ラッド社から市販の、ポリスチレン／ジビニルベンゼンのマクロ多孔性母材にスルホン酸基−ＳＯ_３Ｈをグラフト結合させてなる樹脂ＡＧ（商標）ＭＰ５０等）を固体媒質として用い、
ラジウム２２４（好ましくは放射線学的純度が９９．５％以上のラジウム２２４）を含む酸水溶液、例えば１〜３ｍｏｌ／Ｌ（好ましくは２ｍｏｌ／Ｌ）の塩酸又は硝酸水溶液をこの樹脂に投入し；
酸水溶液、例えば０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌ（好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ）の塩酸又は硝酸水溶液を用いて該樹脂を洗浄し；
ラジウム２２４から放射性崩壊によって鉛２１２を調製し；その後
酸水溶液、例えば１．５〜２．５ｍｏｌ／Ｌ（好ましくは２ｍｏｌ／Ｌ）の塩酸又は硝酸水溶液を用いて該樹脂を溶出させる
ことによって行われうる。

上記全工程を閉鎖系又は閉回路中で実行するのが好ましい。即ち、実際には、使用又は生成する水溶液全て（ラジウム２２４発生器から鉛２１２を採取するための水溶液から、クロマトグラフィーカラムから溶出した鉛２１２を含む水溶液まで全て）を、周囲環境（特に周囲空気やそれに含まれる汚染物質）から完全に隔離された回路内に流通させることが可能で、化学的純度が非常に高い鉛２１２を調製できる装置内で行うのが好ましい。

また、本発明の主題は、上述のように定義された方法を閉鎖系中で自動実行するために特別に設計された装置でもある。この装置は、少なくとも、
ラジウム２２４が固定された固体媒質を含み、ラジウム２２４を崩壊させて鉛２１２を生成する発生器；
鉛２１２を発生器から水溶液Ａ１の状態で採取する手段；
カラム上で液体クロマトグラフィーを行うことによって、水溶液Ａ１に含まれる鉛２１２を該溶液中の放射線学的不純物及び化学的不純物から精製する手段；
精製した鉛２１２を集める手段；
発生器、鉛２１２を発生器から採取する手段、鉛２１２を精製する手段、及び精製した鉛２１２を集める手段を選択的に連結する手段；並びに
鉛２１２を発生器から採取する手段、鉛２１２を精製する手段、及び選択的に連結する手段を制御するための電子プロセッサ
を有することを特徴とする。

本発明において、鉛２１２を発生器から採取する手段は、装置内に水溶液を流通させ、発生器中に水溶液を循環させる手段を含むのが有利である。この循環させる手段は、溶液源から水溶液を引き込み、引き込まれた水溶液を発生器中に注入するための第１ポンプを有するのが好ましい。

更に、鉛２１２を精製する手段は固定相を含むクロマトグラフィーカラムを有し、該固定相は水溶液Ａ１中の鉛２１２に接触すると鉛２１２を選択的に保持できることが好ましい。また、鉛２１２を精製する手段は、鉛２１２を水溶液の状態で固定相から溶出させる手段も含むのが好ましい。

本発明において、鉛２１２を固定相から溶出させる手段は、装置内に水溶液Ａ３を流通させ、クロマトグラフィーカラム中に水溶液Ａ３を循環させる手段を含むのが有利である。この循環させる手段は、溶液源から水溶液Ａ３を引き込み、クロマトグラフィーカラム中に水溶液Ａ３を注入するための第２ポンプを有するのが好ましい。

第１ポンプは、水溶液源から水溶液Ａ２を引き込み、引き込まれた水溶液Ａ２をクロマトグラフィーカラム中に注入し、固定相を洗浄しうることが有利である。

精製した鉛２１２を集める手段は、固定相から溶出した鉛２１２を含む溶液を回収するためのフラスコを有するのが優位である。

本発明の装置は、更に細菌学的精製フィルターがフラスコと前記クロマトグラフィーカラムとの間に配置されていることが有利である。

本発明の装置の特に好ましい実施形態においては、該装置は、上記の鉛２１２を発生器から採取する手段、鉛２１２を放射線学的不純物及び化学的不純物から精製する手段、選択的に連結する手段、及び電子制御プロセッサを収容するためのチャンバーを有する。

このチャンバーは、装置を水溶液源に連結する手段を有するのが好ましい。

上記チャンバーが複数の入口ポートを有し、各入口ポートが関連する水溶液源に連結可能であり、上記装置がフェイルセーフ手段を有し、このフェイルセーフ手段は水溶液源が関連しないポートに連結されるのを防ぐことも好ましい。

上記の方法及び装置を用いることで、放射線学的純度が９９．９５％以上の鉛２１２を確実に製造できる。この純度は、９９．９９％以上まで、更には９９．９９５％超まで向上可能である。本発明者が知る限り、このような高い放射線学的純度を有する鉛２１２はかつて得られたことはなく、或いは少なくとも文献に記載されたことはない。

従って、本発明の他の主題は、放射線学的純度が９９．９５％以上、好ましくは９９．９９％以上、更に好ましくは９９．９９５％以上の鉛２１２である。

本発明の他の特性及び利点は、添付図面を用いた以下の追加説明によって更に明らかになるであろう。

勿論、以下の追加説明は本発明の主題の単なる例示であり、本発明を限定するものではない。

トリウム２３２の放射性崩壊系列を示す図である。 本発明の装置の実施形態例を示す図である。

本発明の装置２０を図示する図２を参照する。

図２に示すように、まず、この装置は、ラジウム２２４の放射性崩壊によって鉛２１２を調製するためのラジウム２２４発生器２２を有する。

この発生器はカチオン交換樹脂等の固体媒質を含む機器からなり、固体媒質には予めラジウム２２４が導入される。このラジウム２２４は、好ましくは９９．５％以上の放射線学的純度を有する。

発生器２２は２つのポート２４及び２６を有し、ダクト（図示せず）を用いて装置２０の他の構成要素に連結可能である。

この連結により、発生器２２で調製した鉛２１２を水溶液の状態で採取できる。

また、装置２０は、発生器２２から採取した鉛２１２を、該鉛２１２と共に発生器２２から出た放射線学的不純物及び化学的不純物から、液体クロマトグラフィーによって精製するためのクロマトグラフィーカラム２８も有する。

このクロマトグラフィーカラムは、事前に用意し、条件調整し、標準化したカラムであっても、市販のすぐに使用可能なカラムであってもよい。

いずれの場合も、クロマトグラフィーカラムは固定相（抽出クロマトグラフィー固定相等）を含み、該固定相は所定条件下で鉛２１２を保持でき、また他の条件下で溶出によって鉛２１２を放出できる。

クロマトグラフィーカラム２８は第１ポート３０及び第２ポート３２を有し、これによりクロマトグラフィーカラム２８を装置２０の他の構成要素に連結できる。

また、装置２０は複数の入口ポート３４も有し、水溶液源３６に連結される。

核医学分野で装置２０を使用する場合に特に適した好ましい実施形態においては、各水溶液源３６は、本方法で使用する適当な水溶液を所定量入れたシリンジからなる。各シリンジ３６は核医学での使用に適しており、ゴムやシリコングリースを含まない。

また、装置２０は、シリンジ３６中の様々な水溶液を輸送し、発生器２２及びクロマトグラフィーカラム２８中に流通させるための手段３８も有する。

図２に示す実施形態において、輸送手段３８は２つのポンプ４０及び４２を含む。第１のポンプは、鉛２１２を発生器２２から採取し、その採取に用いた水溶液をクロマトグラフィーカラム２８中の固定相に投入し、その後固定相を洗浄する目的で、各水溶液を輸送するために使用される。一方、第２のポンプ４２は、クロマトグラフィーカラム２８からの鉛２１２の溶出に用いた水溶液を輸送するために使用される。

正確な量の水溶液を輸送するために、ポンプ４０及び４２はそれぞれシリンジ−ポンプ型であることが好ましい。

また、輸送手段３８は２つの駆動部５２を含む。２つのポンプ４０及び４２を駆動するために、駆動部５２はそれぞれポンプ４０及び４２の１つと連結されている。ポンプ４０及び４２を作動させ、輸送する水溶液の量や流れを管理するために、駆動部５２は比較的正確に電子制御されうる。

また、装置２０は、発明の方法で得られた水溶液を回収するための出口ポート４４も有する。

第１のポート４４はフラスコ４６に連結され、精製した鉛２１２を含む水溶液はこのフラスコ４６中に回収される。第２のポート４４は容器４８に向かって開口しており、他の水溶液は容器４８中に回収され廃棄される。

細菌学的精製によって鉛２１２を化学的に完全に浄化するために、フラスコ４６の入口に、例えば０．２μｍの孔径を有するフィルター５６が配置される。

また、装置２０は、本発明の方法を実施するために、装置２０の構成要素を選択的に互いに連結することを可能とする、複数の多チャンネルバルブ５０及び複数のダクト（図示せず）も有する。

バルブ５０は、装置２０内の水溶液の流通を最適化するために、電子的に制御されうる。

また、装置２０は、バルブ５０及び駆動部５２を操作し制御するための電子プロセッサ（図示せず）も有する。

このプロセッサは装置２０の駆動の自動化を可能にする。この場合、手動操作は、主に本発明の方法を実施する前に装置２０の特定の構成要素を連結する操作、及び実施終了時に構成要素の連結を切る操作となる。

更に、装置２０はチャンバー５４を有する。チャンバー５４内には、クロマトグラフィーカラム２８、ポンプ４０及び４２、駆動部５２、及びバルブ５０が収容され、必要に応じて電子プロセッサも収容される。この例では、チャンバー５４は平行６面体の形態であり、装置２０の入口ポート３４及び出口ポート４４に対応するポートを有する。

チャンバー５４は、内部の構成要素へのアクセスを防ぐ密閉ボックスを形成していることが好ましい。また、このチャンバーは、ロック可能な内部構成要素アクセス手段も有する。これにより、装置２０の構成要素（特に放射線学的活性を示す構成要素や機能が阻害されうる構成要素）への非適格者のアクセスを防ぐことが可能となる。

図２に示す実施形態において、ラジウム２２４発生器２２は、チャンバー５４の外部に配置される。従って、チャンバー５４は２つのポート６０を有し、発生器２２を装置２０の他の構成要素に連結するためのパイプがポート６０を横断する。

装置２０の様々な構成要素の全体寸法は比較的小さい。そのため、チャンバー５４もまた小サイズであるが、これら構成要素をこのチャンバー５４内に配列することが可能である。

従って、装置２０は、鉛２１２系放射性医薬品を使用する場所（例えば核医学科）の近くで運転可能な、可搬式装置でありうる。

上記のとおり、チャンバー５４は幾つかの入口ポート３４を有し、入口ポート３４はそれぞれ異なる水溶液源３６に連結される。複数の水溶液源３６は類似の特性を有し、ここでは予め注液したシリンジからなる。

本発明の方法の効果を確実にするために、各水溶液源３６は１つの入口ポート３４に関連付けられ、水溶液源の水溶液は入口ポート３４から装置に供給される。

シリンジを関連する入口ポート３４以外の入口ポート３４に連結し、その結果、水溶液源間で逆行が起こるのを避ける目的で、装置２０は、操作者が各水溶液源３６を関連する入口ポート３４に正確に連結するための、いわゆるフェイルセーフ手段を有する。

第１の実施形態においては、フェイルセーフ手段は、色識別（即ち、各入口ポートに対応する色による標識）を用いた視覚型手段である。各水溶液源３６は、関連する入口ポート３４の標識と同じ色コードを有する。

他の実施形態においては、フェイルセーフ手段は実質的に機械的手段である。即ち、各入口ポート３４とそれに関連する水溶液源３６が相補的な形状及び大きさを有する。ある入口ポート３４とそれに関連する水溶液源３６の大きさ及び／又は形状は、他の入口ポート３４とそれに関連する水溶液源３６の大きさ及び／又は形状と異なる。

このように、溶液源３６を関連しない入口ポート３４に連結することが不可能になり、人的過誤を予防できる。

装置２０の好ましい実施形態において、発生器２２と装置２０の連結を絶ち、他の類似の発生器で置き換えうる。

実際、ラジウム２２４の半減期が３．６６日であることを考慮すると、発生器２２は限られた期間（通常は２週間）しか使用できず、その後、発生器は十分な量のラジウム２２４を含んでいない。従って、新たな発生器で置き換える必要がある。

同様に、クロマトグラフィーカラム２８と装置２０の連結を絶ち、他の類似のカラムで置き換えうる。

ラジウム２２４発生器２２及びクロマトグラフィーカラム２８は、共に手作業無しで水溶液を輸送できるよう設計されている。

従って、電子プロセッサを用いてバルブ５０及び駆動部５２を単純に操作することによって、制御された流速に応じて、水溶液を収容するシリンジ３６から異なる水溶液を輸送し、発生器及び／又はクロマトグラフィーカラム２８内を流動させ、装置２０の出口ポートに送ることが可能である。

そのため、装置２０は、本発明の方法の自動実行を可能にする。

加えて、連結は全て不浸透性であり、全ての水溶液を、シリンジ３６からフラスコ４６及び容器４８まで、周囲環境（特に周囲空気やそれに含まれる汚染物質）から完全に隔離された回路内に流通させることが可能である。

以下、上記装置２０を用いて本発明の方法を実施する例について説明する。

この例では、シリンジ３６は適度な量の水溶液を含んでいるものとし、また装置２０に連結されており、フラスコ４６及び容器４８も同様である。

鉛２１２の調製
まず、発生器２２中で鉛２１２を調製する。

このとき、発生器２２中の固体媒質上にラジウム２２４を保持し、例えば１日かけて放射性崩壊を行って鉛２１２を調製する。

鉛２１２の抽出
次に、発生器２２中で調製した鉛２１２を、溶出によって発生器から採取する。換言すると、発生器２２中に、鉛２１２を引き出す第１水溶液を流通させて採取する。

この採取の際には、当初は第１のシリンジ３６に含まれる第１水溶液を、第１ポンプ４０によって引き出し、発生器２２に注入する。

そのために、第１ポンプ４０が発生器２２の第１ポート２４に連結されるよう、電子プロセッサによってバルブ５０の向きを変える。

クロマトグラフィーカラムの固定相充填
発生器２２の第２ポート２６から出た水溶液は、鉛２１２を含み、また発生器２２中の固体媒質に由来する放射線学的不純物及び化学的不純物も含む。

この水溶液は、直接クロマトグラフィーカラム２８に投入される。

そのために、発生器２２の第２ポート２６がクロマトグラフィーカラム２８の第１ポート３０に連結されるよう、バルブ５０を調整する。

この水溶液はクロマトグラフィーカラム２８を通る。鉛２１２はカラム中の固定相に保持され、一方で放射線学的不純物及び化学的不純物の一部は水溶液中に残り、そのため水溶液と共にカラム２８から排出される。

カラムを出ると、水溶液は容器４８に向けて輸送される。

そのために、クロマトグラフィーカラム２８の第２ポート３２が容器４８に連結されるよう、電子プロセッサによってバルブの向きを変える。

クロマトグラフィーカラムの固定相の洗浄
充填後、クロマトグラフィーカラム２８中の固定相を第２水溶液で洗浄し、鉛２１２を抽出することなく、固定相から放射線学的不純物及び化学的不純物を採取する。

この洗浄では、当初は第２のシリンジ３６に含まれる第２水溶液を、第１ポンプ４０によって引き出し、クロマトグラフィーカラム２８に注入する。

第２水溶液はクロマトグラフィーカラム２８を通り、固定相中の放射線学的不純物及び化学的不純物を引き出し、それを収容する容器４８に向けて送られる。

そのために、第１ポンプ４０がクロマトグラフィーカラム２８の第１ポート３０に連結され、クロマトグラフィーカラム２８の第２ポート３２が容器４８に連結されるよう、電子プロセッサによってバルブ５０の向きを変える。

鉛２１２の溶出
その後、クロマトグラフィーカラム２８の固定相に保持された鉛２１２を、溶出によってこのカラムから採取する。換言すると、クロマトグラフィーカラム２８中に、鉛２１２を引き出す第３水溶液を流通させて採取する。

この溶出の際には、第３のシリンジ３６に含まれる第３水溶液を、第２ポンプ４２によって引き出し、クロマトグラフィーカラム２８に注入する。

そのために、第２ポンプ４２がクロマトグラフィーカラム２８の第１ポート３０に連結されるよう、電子プロセッサによってバルブ５０の向きを変える。

従って、第３水溶液は、クロマトグラフィーカラム２８を通り、鉛２１２を引き出す。

まず、クロマトグラフィーカラム２８の死容積に対応する量の水溶液が、該カラムから、それを収容する容器４８に向けて送られる。

そのために、クロマトグラフィーカラム２８の第２ポート３２が容器４８に連結されるよう、電子プロセッサによってバルブ５０の向きを変える。

次に、クロマトグラフィーカラム２８から出た残りの水溶液は、フィルター５６を通り、それを回収するフラスコ４６に送られる。

そのために、クロマトグラフィーカラム２８の第２ポート３２がフラスコ４６に連結されるよう、電子プロセッサによってバルブ５０の向きを変える。

装置のパージ
最終段階において、無菌空気を流通させて装置２０をパージする。

この無菌空気は、第１ポンプ４０によって周囲空気を採取し、この周囲空気をフィルター５８に通すことで得られる。例えば、フィルター５８は０．２μｍの孔径を有し、空気吸入口に配置される。

無菌空気を容器４８に輸送し、この容器につながる回路をパージする。次に、フラスコ４６まで輸送し、このフラスコにつながる回路をパージする。

そのために、第１ポンプ４０が容器４８に連結されるよう、次に第１ポンプ４０がフラスコ４６に連結されるよう、電子プロセッサによってバルブ５０の向きを変える。

上記のものに類似の装置を用いて鉛２１２を製造した。このとき、
固体媒質として４００ｍｇのカチオン交換樹脂（バイオ・ラッド社製ＡＧ（商標）ＭＰ５０、予め１９ＭＢｑのラジウム２２４（ガンマ線スペクトロメトリー等で測定した放射線学的純度９９．５％超）及び２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む溶液を投入速度１ｍＬ／分で１０ｍＬ入れ、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む水溶液５ｍＬを用いて洗浄速度１ｍＬ／分で洗浄）を含むラジウム２２４発生器；
固定相としてトリスケム・インターナショナル社（TRISKEM International）製「Ｐｂ ｒｅｓｉｎ」を８０ｍｇ含む、すぐに使用可能なクロマトグラフィーカラム；
発生器から鉛２１２を採取し、クロマトグラフィーカラムの固定相に投入するための、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む水溶液４ｍＬ（溶出及び投入速度１ｍＬ／分）；
クロマトグラフィーカラムの固定相を洗浄するための、０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む水溶液２ｍＬ（洗浄速度１ｍＬ／分）；並びに
クロマトグラフィーカラムの固定相から鉛２１２を溶出させるための、０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含むｐＨ６．５の水溶液１ｍＬ（溶出速度０．５ｍＬ／分）
を使用した。

発生器２２中のラジウム２２４から鉛２１２を２４時間調製して、１３ＭＢｑの鉛２１２を得た。この鉛２１２は、
（１）９９．９９５％を超える放射線学的純度（ゲルマニウム検出器を用いて１０崩壊寿命後の鉛２１２の放射線学的純度を測定）；
（２）鉛２１２溶出溶液中に、１１ｐｐｂ（parts per billion）未満の鉛（鉛２１２以外）、２ｐｐｂ未満のバナジウム、マンガン、コバルト、銅、モリブデン、カドミウム、タングステン、及び水銀、２０ｐｐｂ未満の鉄、並びに５０ｐｐｂ未満の亜鉛が存在する化学的純度；並びに
（３）無菌状態であり、エンドトキシンが０．５ユニット／ｍＬ未満の細菌学的純度
を示した。ラジウム２２４発生器から鉛２１２の採取を開始した後、精製した鉛２１２をフラスコ４６に導入し終わるまでの間、２０分間未満であった。

比較のために、従来の方法で製造した鉛２１２の放射線学的純度を同条件で測定すると、９８〜９９．８０％である。

参考文献
［１］ミレニック（Milanec）ら、キャンサー・バイオセラピー・アンド・ラジオファーマシューティカルズ（Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals）、２００５年、２０（５）、５５７−５６８
［２］アズール（Azure）ら、世界分子イメージング会議（World Molecular Imaging Congress）、２０１０年９月８〜１１日、京都
［３］ホラーク（Horak）ら、ジャーナル・オブ・ニュークリア・メディスン（Journal of Nuclear Medicine）、１９９７年、３８、１９４４−１９５０
［４］米国特許第４，６６３，１２９号

Claims (27)

1. −ラジウム２２４が結合した固体媒質を含む発生器中でのラジウム２２４の崩壊による鉛２１２の調製、そして
   −前記発生器から水溶液Ａ１の状態での前記鉛２１２の採取
   を含む、医療用鉛２１２の製造のための方法であって、
   −カラム上で液体クロマトグラフィーを行うことによる、前記水溶液Ａ１に含まれる前記鉛２１２の、前記水溶液Ａ１中の放射線学的及び化学的不純物からの精製を、更に含むことを特徴とする方法。
2. 前記液体クロマトグラフィーで用いる前記カラムが固定相を含み、前記固定相が前記水溶液Ａ１に接触すると、前記固定相が前記水溶液Ａ１中の前記鉛２１２を選択的に保持することを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記カラム上での前記液体クロマトグラフィーが抽出クロマトグラフィーであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記固定相が抽出剤としてクラウンエーテルを含有することを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 前記クラウンエーテルがジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６又はジベンゾ−１８−クラウン−６であり、そのシクロヘキシル基又はベンジル基が１つ以上の直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基で置換されており、水非混和性有機希釈剤の溶液中で使用されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 前記クラウンエーテルが４，４’（５’）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノ−１８−クラウン−６であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記水溶液Ａ１を前記固定相に投入して、前記水溶液Ａ１中の前記鉛２１２を前記固定相上に保持する工程；
   水溶液Ａ２を用いて前記固定相を洗浄し、前記鉛２１２を除去することなく、前記放射線学的及び化学的不純物を前記固定相から除去する工程；及び
   水溶液Ａ３を用いて前記鉛２１２を前記固定相から溶出させ、前記鉛２１２を水溶液の状態で回収する工程
   を含むことを特徴とする請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記水溶液Ａ１が濃度１．５〜２．５ｍｏｌ／Ｌの強酸水溶液に相当する酸性度を有し；
   前記水溶液Ａ２が濃度０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌの強酸水溶液に相当する酸性度を有し；一方、
   前記水溶液Ａ３が５〜９のｐＨを有する
   ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記水溶液Ａ１及びＡ２が塩酸又は硝酸溶液であることを特徴とする請求項７又は８に記載の方法。
10. 前記水溶液Ａ３が酢酸アンモニウム溶液であることを特徴とする請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記水溶液Ａ３が０．１５〜１ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 更に前記鉛２１２を細菌学的に精製する工程を含むことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法を閉鎖系中で自動実行するための装置であって、少なくとも、
    ラジウム２２４が固定された固体媒質を含み、前記ラジウム２２４を崩壊させて鉛２１２を生成する発生器；
    前記鉛２１２を前記発生器から水溶液Ａ１の状態で採取する手段；
    カラム上で液体クロマトグラフィーを行うことによって、前記水溶液Ａ１に含まれる前記鉛２１２を前記水溶液Ａ１中の放射線学的及び化学的不純物から精製する手段；
    精製した前記鉛２１２を集める手段；
    前記発生器、前記鉛２１２を発生器から採取する手段、前記鉛２１２を精製する手段、及び前記精製した鉛２１２を集める手段を選択的に連結する手段；並びに
    前記鉛２１２を発生器から採取する手段、前記鉛２１２を精製する手段、及び前記選択的に連結する手段を制御するための電子プロセッサ
    を有することを特徴とする装置。
14. 前記鉛２１２を発生器から採取する手段が、前記装置内に水溶液を流通させ、前記発生器中に前記水溶液を循環させる手段を含むことを特徴とする請求項１３に記載の装置。
15. 前記循環させる手段が、溶液源から前記水溶液を引き込み、引き込まれた前記水溶液を前記発生器中に注入するための第１ポンプからなることを特徴とする請求項１４に記載の装置。
16. 前記鉛２１２を精製する手段が固定相を含む液体クロマトグラフィーカラムを有し、前記固定相が前記水溶液Ａ１に接触すると、前記固定相が前記水溶液Ａ１中の前記鉛２１２を選択的に保持できることを特徴とする請求項１５に記載の装置。
17. 前記鉛２１２を精製する手段が、更に前記鉛２１２を水溶液の状態で前記固定相から溶出させる手段を含むことを特徴とする請求項１６に記載の装置。
18. 前記鉛２１２を固定相から溶出させる手段が、前記装置内に水溶液Ａ３を流通させ、前記液体クロマトグラフィーカラム中に前記水溶液Ａ３を循環させる手段を含むことを特徴とする請求項１７に記載の装置。
19. 前記循環させる手段が、溶液源から前記水溶液Ａ３を引き込み、前記水溶液Ａ３を前記液体クロマトグラフィーカラム中に注入するための第２ポンプを有することを特徴とする請求項１８に記載の装置。
20. 前記第１ポンプが、水溶液源から水溶液Ａ２を引き込み、引き込まれた前記水溶液Ａ２を前記液体クロマトグラフィーカラム中に注入し、前記固定相を洗浄しうることを特徴とする請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の装置。
21. 前記精製した鉛２１２を集める手段が、前記固定相から溶出した前記鉛２１２を含む溶液を回収するためのフラスコを有することを特徴とする請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の装置。
22. 前記フラスコと前記液体クロマトグラフィーカラムとの間に配置される細菌学的精製フィルターを有することを特徴とする請求項２１に記載の装置。
23. 前記鉛２１２を発生器から採取する手段、前記鉛２１２を放射線学的及び化学的不純物から精製する手段、前記選択的に連結する手段、及び前記電子プロセッサを収容するためのチャンバーを有することを特徴とする請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の装置。
24. 前記チャンバーが、前記装置を水溶液源に連結する手段を有することを特徴とする請求項２３に記載の装置。
25. 前記装置が複数の入口ポートを有し、前記入口ポートがそれぞれ関連する水溶液源に連結可能であり、且つ前記装置がフェイルセーフ手段を有し、前記フェイルセーフ手段は水溶液源が関連しないポートに連結されるのを防ぐことを特徴とする請求項２４に記載の装置。
26. 放射線学的純度が９９．９５％以上であることを特徴とする鉛２１２。
27. 放射線学的純度が９９．９９％以上であることを特徴とする請求項２６に記載の鉛２１２。

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