ES2683398T3

ES2683398T3 - Método y aparato para la producción de plomo 212 para un uso médico

Info

Publication number: ES2683398T3
Application number: ES13725620.2T
Authority: ES
Inventors: Julien Torgue; Patrick Maquaire; John Young; Gilbert Andreoletti; Patrick Bourdet
Original assignee: Orano Med SAS
Current assignee: Orano Med SAS
Priority date: 2012-05-24
Filing date: 2013-05-23
Publication date: 2018-09-26
Anticipated expiration: 2033-05-23
Also published as: US10020086B2; EP2854870A1; AU2013265268B2; JP6392210B2; JP2015523555A; AU2013265268A1; US20150170776A1; PL2854870T3; AU2013265268A2; DK2854870T3; US20180308600A1; SI2854870T1; EP2854870B1; TR201811310T4; WO2013174949A1; FR2990956B1; US11037690B2; PT2854870T; FR2990956A1

Abstract

Metodo de produccion de plomo 212 de calidad medica, que comprende: - la produccion de plomo 212 por desintegracion de radio 224 en un generador que contiene un medio solido al que se une el radio 224, posteriormente - la extraccion del plomo 212 del generador en forma de una solucion acuosa A1, y que se caracteriza por que comprende ademas: - la purificacion del plomo 212 contenido en la solucion acuosa A1 a partir de las impurezas radiologicas y quimicas tambien contenidas en esta solucion por medio de una cromatografia liquida en una columna que contiene una fase estacionaria que es capaz de retener selectivamente el plomo 212 presente en la solucion acuosa A1 cuando se pone la solucion acuosa A1 en contacto con la fase estacionaria, purificacion que comprende las siguientes etapas: a) carga de la fase estacionaria con la solucion acuosa A1, para permitir que el plomo 212 presente en esta solucion sea retenido por la fase estacionaria; b) lavado de la fase estacionaria de la etapa a) con una solucion acuosa A2, para eliminar las impurezas radiologicas y quimicas que contiene de la fase estacionaria pero sin eliminar el plomo 212; posteriormente c) elucion del plomo 212 de la fase estacionaria lavada de la etapa b) con una solucion acuosa A3, para recuperar este plomo en forma de una solucion acuosa.

Description

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DESCRIPCION

Metodo y aparato para la produccion de plomo 212 para un uso medico Campo tecnico

La presente invencion se refiere al campo de la produccion de radionuclidos para uso medico.

Mas espedficamente, se refiere a un metodo de produccion de plomo 212 que tiene un grado muy alto de pureza radiologica, qmmica e incluso bacteriologica, por lo que es perfectamente adecuado para un uso medico, asf como a un aparato especialmente disenado para una implementacion automatizada en un sistema cerrado de este metodo.

Tambien se refiere al plomo 212 producido por medio de este metodo y este aparato.

Por lo tanto, es especialmente probable que la invencion encuentre aplicaciones en la fabricacion de productos radiofarmaceuticos (o radiotrazadores) a base de plomo 212, utiles en medicina nuclear, ya sea para el tratamiento de canceres, particularmente por radioinmunoterapia a, o por imagenes medicas, en ambos seres humanos y animales.

Estado de la tecnica anterior

El plomo 212 es un isotopo radiactivo de plomo raro. Desde hace varios anos, ha sido objeto de investigaciones prometedoras, especialmente en el tratamiento por radioinmunoterapia alfa de canceres y, en particular, cancer de pancreas, ovarios, colon, mama y prostata (vease, por ejemplo, Milenic et al., Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals 2005, 20 (5), 557-568, referencia [1]).

El plomo 212 tambien es un radioelemento que se ha demostrado que es beneficioso en las imagenes medicas, en particular para la tomograffa por emision monofotonica acoplada a un escaner (Azure et al., World Molecular Imaging Congress, 8-11 septiembre de 2010, Kyoto, referencia [2]).

En ambos casos, el uso de plomo 212 implica su inyeccion en el paciente en forma de un radiofarmaco, en otras palabras, de un producto en el que se une, normalmente por medio de un agente quelante, a una molecula capaz de ser altamente espedfica dirigida a las celulas que se van a destruir (en el caso de radioinmunoterapia) o que se van a observar (en el caso de imagenes medicas), tal como un anticuerpo.

Con este fin, el plomo 212 ha de cumplir con requisitos extremadamente rigurosos en cuanto a la calidad y, especialmente, a la pureza radiologica (lo que idealmente debena ser al menos igual a 99,95 %), qmmica y bacteriologica.

Como se ilustra en la figura 1 adjunta en el apendice, que representa la cadena de desintegracion radiactiva del torio 232, el plomo 212 pertenece a la familia radiactiva de torio 232 de la cual es un producto hijo. Tambien es un producto hijo del radio 224 que, en esta cadena, cae entre el torio 232 y el plomo 212.

El plomo 212, que esta siendo experimentando actualmente para fines medicos, se obtiene usando un generador de radio 224, en otras palabras, un dispositivo que contiene un medio solido, normalmente una resina de intercambio cationico, al que se une el radio 224, y mediante un metodo que consiste en permitir que este radio produzca plomo 212 por desintegracion radiactiva, en recuperar el plomo 212 por elucion y en someter el eluato que contiene este plomo a una serie de digestiones acidas con el fin de reducir la cantidad de impurezas qmmicas que contiene y, en particular, impurezas resultantes de la radiolisis del medio solido presente en el generador (vease, por ejemplo, Horak et al., Journal of Nuclear Medicine 1997, 38, 1944-1950, referencia [3], patente de Estados Unidos n.° 4.663.129, referencia [4]).

Sin embargo, este metodo no garantiza sistematicamente la produccion de plomo 212 con una pureza radiologica consistentemente superior al 99,50 %.

Tampoco permite realizar una verdadera purificacion qmmica del plomo 212.

Ademas, las digestiones acidas aplicadas, que consisten en poner plomo 212 en una solucion acuosa altamente concentrada de un acido fuerte, por ejemplo acido clortndrico o mtrico, y luego evaporar este acido, se llevan a cabo manualmente bajo una campana y requieren aproximadamente una hora y media de manipulacion. Sin embargo, la semivida (tambien llamada periodo) de plomo 212 es solo de 10,6 horas.

Otro metodo de produccion de plomo 212 y bismuto 212 para fines medicos a partir de torio natural ha sido descrito por Narbutt et al., Appl. Radiat. Isot. 1998, 49(1-2), 89-91, referencia [5]). Sin embargo, este metodo no comprende ninguna etapa de purificacion de plomo 212 a partir de impurezas radiologicas y qmmicas.

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Asimismo, es conocido que el plomo 212 puede producirse al seleccionar torio 228 como un material de partida (documento WO 2005/079867 A2, referencia [6]).

Por lo tanto, sena deseable, dentro del alcance para producir plomo 212 para un uso medico a escala industrial u hospitalaria (es decir, en departamentos de medicina nuclear), tener un metodo de produccion de plomo 212 que:

(1) garantiza que el plomo 212 producido tenga una pureza radiologica al menos igual al 99,95 %;

(2) tambien garantiza que el plomo 212 tenga una pureza qmmica mayor que la del plomo 212 producido por los metodos del estado actual de la tecnica;

(3) hace posible producir plomo 212 mas rapidamente que el metodo del estado actual de la tecnica, dada su semivida relativamente corta; y

(4) puede automatizarse, o al menos permitir que el numero de operaciones manuales que se deben llevar a cabo se reduzca a un mmimo, y puede implementarse en un sistema cerrado con el fin de limitar el riesgo de contaminar al personal a cargo de esta produccion, asf como los productos que se administraran a los pacientes.

Tambien sena deseable disponer de un aparato que permita implementar este metodo de manera automatizada y en un sistema cerrado.

Finalmente, sena deseable tener un metodo y un aparato que puedan industrializarse.

La invencion propone espedficamente un metodo de produccion de plomo 212 para un uso medico que cumple con todos estos requisitos, asf como un aparato especialmente disenado para una implementacion automatizada en un sistema cerrado de este metodo.

Descripcion de la invencion

Una primera materia objeto de la invencion es un metodo de produccion de plomo 212 para un uso medico que comprende:

- la produccion de plomo 212 por la desintegracion del radio 224 en un generador que contiene un medio solido al que se une el radio 224, posteriormente

- la extraccion de este plomo del generador en forma de una solucion acuosa A1, y que se caracteriza por que comprende ademas:

- la purificacion del plomo 212 contenido en dicha solucion acuosa A1 a partir de las impurezas radiologicas y qmmicas tambien contenidas en esta solucion por medio de una cromatograffa lfquida en una columna que contiene una fase estacionaria que es capaz de retener de manera selectiva el plomo 212 presente en la solucion acuosa A1 cuando la solucion acuosa A1 se pone en contacto con la fase estacionaria, cuya purificacion comprende las siguientes etapas:

a) carga de la fase estacionaria con la solucion acuosa A1, para permitir que el plomo 212 presente en esta solucion sea retenido por la fase estacionaria;

b) lavado de la fase estacionaria de la etapa a) con una solucion acuosa A2, para eliminar de la fase estacionaria las impurezas radiologicas y qmmicas pero sin eliminar el plomo 212; posteriormente

c) elucion del plomo 212 de la fase estacionaria lavada de la etapa b) con una solucion acuosa A3, para recuperar el plomo 212 en forma de una solucion acuosa. Por consiguiente, de acuerdo con la invencion, una vez extrafdo del generador de radio 224, el plomo 212 se somete a una cromatograffa ffquida en una columna. Esto permite eliminar muy eficazmente las impurezas tanto radiologicas como qmmicas, que se extraen del generador conjuntamente con el plomo 212 y, por lo tanto, obtener plomo 212 que presenta una pureza radiologica y una pureza qmmica que nunca se han alcanzado hasta la fecha, o al menos eso nunca ha sido descrito en la literatura.

Las impurezas radiologicas son los radioelementos que probablemente estan presentes en el generador de radio 224, comenzando por este ultimo, mientras que las impurezas qmmicas son los productos organicos de degradacion resultantes de la radiolisis del medio solido sobre el cual se une el radio 224 en el generador, si este medio solido es organico, asf como los contaminantes organicos y minerales es probablemente que se introduzcan en este generador, por ejemplo, mediante las soluciones que se usan para preparar y extraer el plomo 212.

Ademas de producir plomo 212 que es tanto radiologica como qmmicamente extremadamente puro, el uso de una cromatograffa ffquida en una columna para purificar el plomo 212 despues de su extraccion del generador de radio 224 tambien permite producir plomo 212 mas rapidamente que el metodo del estado actual de la tecnica.

Ademas, como la cromatograffa ffquida en una columna es una tecnica que puede ser automatizada y acoplada a la produccion de plomo 212 por un generador de radio 224, que es en sf una tecnica que puede automatizarse, esto significa que ofrece un metodo de produccion de plomo 212 que puede implementarse en un modo automatizado.

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Ademas, como la cromatograffa ffquida en una columna y la produccion de plomo 212 por un generador de radio 224 son tecnicas basadas en la circulacion de medios ffquidos a traves de medios solidos, ambas pueden implementarse en un sistema cerrado.

En los parrafos anterior y posterior, la expresion "cromatograffa ffquida en una columna" se refiere a cualquier cromatograffa en la que la fase movil es una fase ffquida y la fase estacionaria, o fase inmovilizada, esta contenida en una columna, en otras palabras, un tubo en el que la fase movil se mueve bajo el efecto de la gravedad o bajo el efecto de la presion.

Ademas, la expresion "pureza radiologica" se refiere, para un radioelemento tal como radio 224 o plomo 212, a la pureza que presenta este radioelemento con respecto a los radioelementos de los que se origina por desintegracion radiactiva, asf como con respecto a los otros radioelementos que no forman parte de su cadena de desintegracion radiactiva, y no a la pureza que presenta con respecto a los radioelementos que genera en sf a traves de su propia desintegracion radiactiva.

De acuerdo con la invencion, la cromatograffa ffquida en una columna se lleva a cabo preferentemente usando una fase estacionaria que retiene selectivamente el plomo 212 presente en la solucion acuosa A1 cuando se pone en contacto con la fase estacionaria, en otras palabras, que retiene el plomo 212 presente en la solucion acuosa A1 pero no retiene, o practicamente no retiene, las impurezas radiologicas y qmmicas tambien presentes en esta solucion.

Ademas, la cromatograffa ffquida en una columna es, preferentemente, una cromatograffa de extraccion o una cromatograffa de particion, en otras palabras, una cromatograffa que se basa en la distribucion de los elementos que se van a separar entre una fase organica, o extractante y una fase acuosa, el extractante se une a un soporte inerte y forma con este la fase estacionaria, mientras que la fase acuosa representa la fase movil. De hecho, este tipo de cromatograffa tiene la ventaja de combinar la selectividad de la extraccion ffquido-ffquido con la rapidez de la cromatograffa.

Dentro del alcance de la invencion, esta cromatograffa de extraccion se lleva a cabo ventajosamente usando una fase estacionaria que incluye un eter en corona como extractante y, en particular, un diciclohexano-18-corona-6 o un dibenzo-18-corona-6 cuyos grupos ciclohexilo o bencilo estan sustituidos con uno o mas grupos alquilo C1 a C12, con una cadena lineal o ramificada, en solucion en un diluyente organico no miscible en agua, normalmente un alcohol de cadena hidrocarbonada larga, en otras palabras, una cadena Ca y superior.

En particular, se usa una fase estacionaria que comprende 4,4'(5')-di-ferc-butilciclohexano-18-corona-6 como extractante, preferentemente diluida en octan-1-ol, dicha fase estacionaria presenta la ventaja de retener selectivamente mas del 99 % del plomo 212 presente en una solucion acuosa que contiene de 1,5 a 2,5 moles/l de un acido fuerte, que normalmente corresponde a los tipos de soluciones acuosas que se usan para extraer el plomo 212 de un generador de radio 224.

Este tipo de fase estacionaria esta particularmente disponible, en botellas pero tambien envasados en columnas o cartuchos listos para usar para cromatograffa, de la empresa TRISKEM International bajo el nombre comercial "Resina Pb".

Por supuesto, tambien es posible purificar el plomo 212 extrafdo del generador mediante cromatograffa ffquida en una columna distinta a la cromatograffa de extraccion, por ejemplo, cromatograffa de intercambio cationico.

Cualquiera que sea el tipo de cromatograffa ffquida elegida y el tipo de fase estacionaria usada, la cromatograffa ffquida en una columna comprende:

- carga de la fase estacionaria con la solucion acuosa A1, para permitir que el plomo 212 presente en esta solucion sea retenido por la fase estacionaria;

- lavado de la fase estacionaria con una solucion acuosa A2, para eliminar de la fase estacionaria las impurezas radiologicas y qmmicas que contiene, pero sin eliminar el plomo 212; posteriormente

- elucion del plomo 212 de la fase estacionaria con una solucion acuosa A3, para recuperar este plomo en forma de una solucion acuosa.

Evidentemente, las condiciones bajo las cuales se llevan a cabo estas tres etapas y, particularmente, los valores de pH de las fases acuosas A1, A2 y A3, se eligen adecuadamente en funcion de la fase estacionaria usada.

De este modo, por ejemplo, en el caso en el que se lleve a cabo la cromatograffa ffquida en una columna usando la "resina Pb" mencionada anteriormente como fase estacionaria:

- la solucion acuosa A1 tiene ventajosamente una acidez que corresponde a la de una solucion acuosa de un acido fuerte que tiene una concentracion molar que oscila de 1,5 a 2,5 y, preferentemente, igual a 2, y corresponde, por ejemplo, a una solucion acuosa que contiene de 1,5 a 2,5 moles/l y, aun mejor, 2 moles/l de

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acido clorhffdrico o nftrico;

- la solucion acuosa A2 tiene ventajosamente una acidez que corresponde a la de una solucion acuosa de un acido fuerte de concentracion molar que oscila de 0,1 a 0,5 y, preferentemente, igual a 0,5, y corresponde, por ejemplo, a una solucion acuosa que contiene de 0,1 a 0,5 mol/l y, aun mejor, 0,5 mol/l de acido clorhffdrico o mtrico; mientras que

- la solucion acuosa A3 tiene ventajosamente un pH que oscila de 5 a 9 y corresponde, por ejemplo, a una solucion acuosa de acetato de amonio que contiene preferentemente de 0,l5 a 1 mol/l y, aun mejor, 0,4 mol/l de acetato de amonio.

De acuerdo con la invencion, la carga de la fase estacionaria con la solucion acuosa A 1 se lleva a cabo preferentemente sin alterar el pH que tiene esta solucion cuando se extrae del generador de radio 224.

Sin embargo, tambien es posible disminuir (mediante la adicion de un acido fuerte) o aumentar (por dilucion con agua y/o adicion de una base fuerte) el pH de la solucion acuosa A1 antes de que se cargue en la fase estacionaria presente en la columna de cromatograffa de tal manera que la retencion del plomo 212 por esta fase estacionaria sea optima.

Ventajosamente, el metodo tambien comprende una purificacion bacteriologica del plomo 212, que se lleva a cabo preferentemente despues de la cromatograffa ffquida en una columna, por ejemplo haciendo circular la solucion acuosa que se ha usado para eluir el plomo 212 a traves de un filtro de poro de 0,2 pm.

La produccion del plomo 212 en el generador de radio 224 y su extraccion de este generador se puede llevar a cabo, de manera conocida per se, usando como medio solido una resina de intercambio cationico que puede retener el radio 224 pero que no retiene el plomo 212, por ejemplo, la resina vendida por la empresa BIO-RAD con la referencia Ag™ MP50 y que consiste en una matriz macroporosa de poliestireno/divinilbenceno sobre la cual se injertan grupos sulfonicos -SO3H, y por:

- carga de esta resina con un acido solucion acuosa que contiene radio 224, preferentemente de pureza radiologica superior o igual a 99,5 % tal como, por ejemplo, una solucion acuosa que contiene de 1 a 3 moles/l y, aun mejor, 2 moles/l de acido clortffdrico o nftrico;

- lavado de la resina con una solucion acida acuosa, por ejemplo, una solucion acuosa que contiene de 0,01 a 2 moles/l y, aun mejor, 0,01 moles/l de acido clortffdrico o nftrico;

- dejar el radio 224 para producir plomo 212 por desintegracion radioactiva; posteriormente

- elucion de la resina con una solucion acida acuosa, por ejemplo, una solucion acuosa que contiene de 1,5 a 2,5 moles/l y, aun mejor, 2 moles/l de acido clorhffdrico o nftrico.

Preferentemente, el procedimiento completo se implementa dentro de un circuito o sistema cerrado, es decir, en la practica en un aparato que permite que todas las soluciones acuosas sean usadas o producidas, a partir de la solucion acuosa usada para extraer el plomo 212 del generador de radio 224 a la solucion acuosa que contiene el plomo 212 eluido de la columna de cromatograffa, para circular en un circuito que esta totalmente aislado del ambiente circundante y, en particular, del aire ambiente y los contaminantes contenidos en el mismo, lo que contribuye a obtener plomo 212 de muy alta pureza qmmica.

Una materia objeto de la invencion es tambien un aparato disenado especialmente para la implementacion automatizada en un sistema cerrado del metodo como se ha definido anteriormente, caracterizado por que comprende al menos:

- un generador que comprende un medio solido sobre el cual esta fijado el radio 224 para producir plomo 212 por desintegracion de este radio;

- medios para extraer el plomo 212 del generador en forma de una solucion acuosa A1;

- medios para purificar el plomo 212 contenido en la solucion acuosa A1 a partir de las impurezas radiologicas y qmmicas que esta solucion tambien contiene mediante una cromatograffa ffquida en una columna que contiene una fase estacionaria que es capaz de retener de manera selectiva el plomo 212 presente en la solucion acuosa A1 cuando la solucion acuosa A1 se pone en contacto con la fase estacionaria;

- medios para recoger el plomo 212 purificado;

- medios para una conexion selectiva entre el generador, los medios para extraer el plomo 212 del generador, los medios para purificar el plomo 212 y los medios para recoger el plomo 212 purificado; y

- un procesador electronico para controlar los medios para extraer plomo 212 del generador, los medios para purificar el plomo 212 y los medios para la conexion selectiva.

De acuerdo con la invencion, los medios para extraer el plomo 212 del generador comprenden ventajosamente medios para hacer circular una solucion acuosa en el aparato con el fin de hacer circular dicha solucion acuosa en el generador, cuyos medios comprenden preferentemente una primera bomba para aspirar la solucion acuosa de la fuente de solucion y para inyectar la solucion acuosa aspirada en el generador.

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Ademas, los medios para purificar el plomo 212, se comprenden preferentemente medios para eluir el plomo 212 de la fase estacionaria en forma de una solucion acuosa.

De acuerdo con la invencion, los medios para eluir el plomo 212 de la fase estacionaria comprenden ventajosamente medios para hacer circular una solucion acuosa A3 en el aparato con el fin de hacer circular dicha solucion acuosa A3 en la columna de cromatograffa, cuyos medios comprenden preferentemente una segunda bomba para aspirar la solucion acuosa A3 de la fuente de la solucion y para inyectar la solucion acuosa aspirada A3 en la columna de cromatograffa.

Ventajosamente, la primera bomba es capaz de aspirar una solucion acuosa A2 de la fuente de solucion acuosa y de inyectar la solucion acuosa A2 en la columna de cromatograffa para lavar la fase estacionaria.

Los medios para recoger el plomo 212 purificado comprenden preferentemente un matraz en el que se recoge la solucion que contiene el plomo 212 eluido de la fase estacionaria.

Ventajosamente, el aparato de acuerdo con la invencion comprende ademas un filtro de purificacion bacteriologica que se coloca entre el matraz y la columna de cromatograffa.

En una realizacion particularmente preferente del aparato de acuerdo con la invencion, este comprende una camara dentro de la cual se colocan los medios para extraer el plomo 212 del generador, los medios para purificar el plomo 212 de las impurezas radiologicas y qmmicas, los medios para la conexion selectiva y el procesador de control electronico.

Preferentemente, esta camara comprende medios para conectar el aparato a fuentes de solucion acuosa.

Tambien preferentemente, esta camara comprende una pluralidad de puertos de entrada, cada uno de los cuales puede conectarse a una fuente de solucion acuosa asociada, y el aparato incluye medios de seguridad para evitar conectar una fuente de solucion acuosa a un puerto con el que no esta asociado.

El metodo y el aparato que se acaban de describir garantizan la produccion de plomo 212 con una pureza radiologica al menos igual a 99,95 % y que puede alcanzar e incluso superar el 99,99 %, e incluso el 99,995 %. De acuerdo con el mejor conocimiento de los inventores, el plomo 212 con un grado tan alto de pureza radiologica nunca se ha obtenido hasta la fecha o, en cualquier caso, nunca se ha descrito en la literatura.

Otra materia objeto de la invencion es, por lo tanto, el plomo 212 que tiene una pureza radiologica al menos igual a 99,95 %, preferentemente, al menos igual a 99,99 % y, aun mejor, al menos igual a 99,995 %.

Otras caractensticas y ventajas de la invencion resultaran evidentes a partir de la descripcion adicional dada a continuacion con referencia a los dibujos adjuntos.

Esta descripcion adicional es, por supuesto, dada con el fin de ilustrar solamente la materia objeto de la invencion y en ningun caso constituye una limitacion a esta materia sujeto.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 representa la cadena de desintegracion radiactiva del torio 232.

La Figura 2 es una representacion diagramatica de un ejemplo de una realizacion del aparato de acuerdo con la invencion.

Descripcion detallada de una realizacion espeafica

Esto se refiere a la figura 2 que representa diagramaticalmente un aparato 20 de acuerdo con la invencion.

Como se puede ver a partir de esta figura, este aparato comprende en primer lugar un generador 22 de radio 224 para la produccion de plomo 212 por desintegracion radiactiva de este radio.

Este generador consiste en un dispositivo que contiene un medio solido, tal como una resina de intercambio cationico previamente cargada con radio 224, teniendo este radio preferentemente una pureza radiologica superior o igual a 99,5 %.

El generador 22 tiene dos puertos 24, 26, lo que permite su conexion a los otros componentes del aparato 20 mediante conductos (no representados).

Esta conexion permite que el plomo 212 producido en el generador 22 se extraiga en forma de una solucion acuosa.

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El aparato 20 tambien comprende una columna de cromatograffa 28 para purificar, mediante cromatograffa ffquida, el plomo 212 extrafdo del generador 22, a partir de las impurezas radiologicas y qmmicas que se extraen de este generador conjuntamente con el plomo.

Esta columna de cromatograffa puede ser una columna que ha sido previamente preparada, acondicionada y calibrada, o una columna lista para usar disponible comercialmente.

En todos los casos, contiene una fase estacionaria, tal como una fase estacionaria de cromatograffa de extraccion, que es capaz de retener el plomo 212 bajo ciertas condiciones y tambien es capaz de liberar el plomo 212 por elucion en otras condiciones.

La columna de cromatograffa 28 comprende un primer puerto 30 y un segundo puerto 32 para conectarla a los otros componentes del aparato 20.

El aparato 20 tambien comprende puertos de entrada 34 que lo conectan a las fuentes 36 de soluciones acuosas.

De acuerdo con una realizacion preferente particularmente adecuada para el uso del aparato 20 en un departamento de medicina nuclear, cada fuente de solucion acuosa 36 consiste en una jeringa llena con una cantidad predeterminada de una solucion acuosa apropiada que se va a usar durante el metodo. Cada jeringa 36 es adecuada para su uso en medicina nuclear: no tiene grasa de caucho o silicona.

El aparato 20 tambien comprende medios para bombear 38 las diversas soluciones acuosas contenidas en las jeringas 36, con el fin de hacer circular las soluciones acuosas en el generador 22 y en la columna de cromatograffa 28.

En la realizacion representada en la figura 2, estos medios de bombeo 38 comprenden dos bombas 40 y 42, empleandose una primera bomba para bombear las soluciones acuosas usadas respectivamente para extraer el plomo 212 del generador 22 y para lavar la fase estacionaria contenida en la columna de cromatograffa 28 despues de cargarla con la solucion acuosa usada para extraer el plomo 212 del generador 22, mientras que la segunda bomba 42 se emplea para bombear la solucion acuosa usada para eluir el plomo 212 de la columna de cromatograffa 28.

Preferentemente, cada una de las bombas 40 y 42 es del tipo de bomba de jeringa con el fin de bombear una cantidad exacta de solucion acuosa.

Los medios de bombeo 38 tambien comprenden dos activadores 52, cada uno de los cuales esta asociado con una de las dos bombas 40 y 42 para accionar esta bomba. Estos activadores 52 pueden controlarse electronicamente para activar las bombas 40 y 42 de una manera relativamente precisa con el fin de gestionar la cantidad y el flujo de las soluciones acuosas bombeadas.

El aparato 20 tambien comprende puertos de salida 44 para recoger las soluciones acuosas producidas por el metodo de acuerdo con la invencion.

Un primer puerto 44 esta conectado a un matraz 46 en el que se recoge la solucion acuosa que contiene el plomo 212 purificado. Un segundo puerto 44 se abre en un receptaculo 48 en el que las otras soluciones acuosas se recogen para su eliminacion.

Un filtro 56 que tiene, por ejemplo, un tamano de poro de 0,2 pm se coloca a la entrada del matraz 46 para completar la purificacion qmmica del plomo 212 mediante una purificacion bacteriologica.

El aparato 20 tambien comprende una pluralidad de valvulas multicanal 50 asf como una pluralidad de conductos (no representados) que hacen posible conectar de manera selectiva los componentes del aparato 20 entre sf para la implementacion del metodo de acuerdo con la invencion.

Las valvulas 50 pueden controlarse electronicamente para optimizar la circulacion de las soluciones acuosas en el aparato 20.

El aparato 20 tambien incluye un procesador electronico (no representado) para el orden y control de las valvulas 50 y activadores 52.

Este procesador hace posible automatizar el funcionamiento del aparato 20, de modo que las operaciones manuales consisten entonces principalmente en conectar ciertos componentes del aparato 20 antes de implementar el metodo de la invencion y desconectar estos componentes al final de la implementacion.

El aparato 20 todavfa comprende una camara 54 dentro de la cual se colocan la columna de cromatograffa 28, las bombas 40 y 42, los activadores 52, las valvulas 50 y, si es necesario, el procesador electronico. Esta camara se

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presenta aqu en forma de un paralelepfpedo en el que se encuentran los puertos correspondientes a los puertos de entrada 34 y los puertos de salida 44 del aparato 20.

La camara 54 forma preferentemente una caja sellada que impide el acceso a los elementos que contiene. La camara tambien comprende medios de acceso a su volumen interior que pueden bloquearse. Esto hace posible evitar que cualquier persona no cualificada acceda a los componentes del aparato 20, particularmente los componentes que tienen alguna actividad radiologica, o los componentes cuyo funcionamiento puede danarse.

En la realizacion representada en la figura 2, el generador 22 de radio 224 esta situado fuera de la camara 54. Por lo tanto, esta ultima tiene dos puertos 60 que estan atravesados por tubenas que permiten que el generador 22 se conecte a los otros componentes del aparato 20.

Las dimensiones generales de diversos componentes del aparato 20 son relativamente pequenas, lo que hace posible disponerlos en una camara 54 que tambien es de pequeno tamano.

El aparato 20 puede por lo tanto ser un aparato portatil que puede usarse cerca del area de uso de radiofarmacos a base de plomo 212, por ejemplo en un departamento de medicina nuclear.

Como se ha mencionado anteriormente, la camara 54 tiene varios puertos de entrada 34 a los que se conectan las diferentes fuentes 36 de solucion acuosa al aparato. Las fuentes 36 de las soluciones acuosas son de naturaleza similar y consisten aqrn en jeringas pre-dosificadas.

Con el fin de garantizar la eficacia del metodo de acuerdo con la invencion, cada fuente de solucion acuosa 36 esta asociada a un puerto de entrada unico 34 a traves del cual la solucion acuosa contenida en esta fuente de solucion acuosa suministra el aparato.

Con el fin de evitar cualquier inversion entre las fuentes de solucion acuosa, como resultado de conectar una jeringa a un puerto de entrada 34 distinto del puerto de entrada 34 al que esta asociado, el aparato 20 comprende los llamados medios de seguridad que permiten a un operador conectar correctamente cada fuente de solucion acuosa 36 al puerto de entrada 34 con el que esta asociado.

De acuerdo con una primera realizacion, los medios de seguridad son de tipo visual y consisten en la codificacion del color, en otras palabras etiquetado con un cierto color asociado con cada puerto de entrada, y cada fuente de solucion acuosa 36 tiene el mismo codigo de color que el usado para etiquetar el puerto de entrada asociado 34.

De acuerdo con otra realizacion, los medios de seguridad son de naturaleza mecanica, en otras palabras, cada puerto de entrada 34 y la fuente de solucion acuosa asociada tienen formas y tamanos complementarios y el tamano y/o forma de un puerto de entrada 34 y de la fuente de solucion asociada 36 son diferentes del tamano y/o la forma del otro puerto de entrada 34 y la fuente de solucion asociada 36.

De este modo, resulta imposible conectar una fuente de solucion 36 a un puerto de entrada 34 con el que no esta asociado, evitando asf cualquier error humano.

De acuerdo con una realizacion preferente del aparato 20, el generador 22 puede desconectarse del resto del aparato 20 para ser reemplazado por otro generador similar.

De hecho, dado que el radio 224 tiene una semivida de 3,66 dfas, el generador 22 solo puede usarse durante un periodo de tiempo limitado, generalmente durante dos semanas, despues de lo cual el generador ya no contiene una cantidad suficiente de radio 224. Por lo tanto, debe ser reemplazado por un nuevo generador.

De manera similar, la columna de cromatograffa 28 se puede desconectar del resto del aparato 20 para su reemplazo por otra columna similar.

El generador 22 de radio 224 y la columna de cromatograffa 28 estan disenados para permitir el flujo de soluciones acuosas sin intervencion manual.

Por consiguiente, simplemente haciendo funcionar las valvulas 50 y los activadores 52 por medio del procesador electronico, es posible hacer circular las diferentes soluciones acuosas de las jeringas 36, en las que se almacenan las soluciones, a traves del generador y/o la columna de cromatograffa 28, y para dirigir estas soluciones acuosas hacia los puertos de salida del aparato 20, de acuerdo con caudales controlados.

El aparato 20 permite asf implementar el metodo de la invencion de manera automatizada.

Ademas, las conexiones son todas impermeables, lo que permite que circulen todas las soluciones acuosas, de las jeringas 36 al matraz 46 y al receptaculo 48, en un circuito que esta totalmente aislado del ambiente circundante y, en particular, del aire ambiente y los contaminantes contenidos en el mismo.

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La siguiente descripcion se refiere a un ejemplo de implementacion del metodo de acuerdo con la invencion que usa el aparato 20 que se acaba de describir.

En este ejemplo, se considera que las jeringas 36 se llenan con una cantidad apropiada de una solucion acuosa y estan conectadas al aparato 20, asf como tambien al matraz 46 y al receptaculo 48.

Produccion del plomo 212

El plomo 212 se produce inicialmente en el generador 22.

Esta produccion consiste en dejar el radio 224 retenido en el medio solido contenido en el generador 22 para producir el plomo 212 por desintegracion radiactiva, por ejemplo durante un periodo de un dfa.

Extraccion del plomo 212

El plomo 212 producido en el generador 22 se extrae a continuacion de este generador por elucion, en otras palabras por circulacion en el generador 22 de una primera solucion acuosa que aspira fuera el plomo 212 con este.

Esta extraccion consiste en tomar la primera solucion acuosa, que esta inicialmente contenida en una primera jeringa 36, por la primera bomba 40 y luego inyectarla en el generador 22, tambien a traves de esta bomba.

Para hacerlo, las valvulas 50 son dirigidas por el procesador electronico para conectar la primera bomba 40 al primer puerto 24 del generador 22.

Carga de la fase estacionaria de la columna de cromatograffa

La solucion acuosa que sale del generador 22 por el segundo puerto 26 de este generador contiene el plomo 212, junto con las impurezas radiologicas y qmmicas que se originan del medio solido presente en el generador 22.

Esta solucion acuosa se toma directamente en la columna de cromatograffa 28.

Para hacerlo, las valvulas 50 se ajustan para conectar el segundo puerto 26 del generador 22 al primer puerto 30 de la columna de cromatograffa 28.

La solucion acuosa pasa a traves de la columna de cromatograffa 28. El plomo 212 es retenido por la fase estacionaria contenida en esta columna mientras que algunas de las impurezas radiologicas y qmmicas permanecen en la solucion acuosa y, por lo tanto, abandonan la columna 28 junto con la solucion acuosa.

Una vez que ha salido de esta columna, la solucion acuosa se dirige hacia el receptaculo 48.

Para hacerlo, las valvulas son dirigidas por el procesador electronico para conectar el segundo puerto 32 de la columna de cromatograffa 28 al receptaculo 48.

Lavado de la fase estacionaria de la columna de cromatograffa

Despues de cargarse, la fase estacionaria contenida en la columna de cromatograffa 28 se lava con una segunda solucion acuosa para extraer las impurezas radiologicas y qmmicas que contiene de esta fase pero sin extraer el plomo 212.

Este lavado consiste en tomar la segunda solucion acuosa, que esta contenida en una segunda jeringa 36, por medio de la primera bomba 40 y luego inyectarla en la columna de cromatograffa 28, tambien a traves de esta bomba.

La segunda solucion acuosa pasa entonces a traves de la columna de cromatograffa 28, aspirando consigo las impurezas radiologicas y qmmicas contenidas en la fase estacionaria, y luego se dirige hacia el receptaculo 48 en el que se recoge.

Para hacer esto, las valvulas 50 son dirigidas por el procesador electronico para conectar la primera bomba 40 al primer puerto 30 de la columna de cromatograffa 28 y para conectar el segundo puerto 32 de la columna de cromatograffa 28 al receptaculo 48.

Elucion del plomo 212

El plomo 212 retenido por la fase estacionaria de la columna de cromatograffa 28 se extrae a continuacion de esta columna por elucion, en otras palabras, por circulacion en la columna de cromatograffa 28 de una tercera solucion acuosa que aspira fuera el plomo 212 con esta.

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Esta elucion consiste en tomar la tercera solucion acuosa, que esta contenida en una tercera jeringa 36, por la segunda bomba 42 y luego inyectarla en la columna de cromatograffa 28, tambien a traves de esta bomba.

Para hacer esto, las valvulas 50 son dirigidas por el procesador electronico para conectar la segunda bomba 42 al primer puerto 30 de la columna de cromatograffa 28.

La tercera solucion acuosa pasa, por lo tanto, a traves de la columna de cromatograffa 28 aspirando fuera el plomo 212 con ella.

Un volumen de solucion acuosa que sale de la columna de cromatograffa 28, que corresponde al volumen muerto de la columna, se dirige inicialmente hacia el receptaculo 48 en el que se recoge.

Para hacer esto, las valvulas 50 son dirigidas por el procesador electronico para conectar el segundo puerto 32 de la columna de cromatograffa 28 al receptaculo 48.

A continuacion, la solucion acuosa restante que sale de la columna de cromatograffa 28 se dirige hacia el matraz 46 en el que se recoge despues de haber pasado a traves del filtro 56.

Para hacer esto, las valvulas 50 son dirigidas por el procesador electronico para conectar el segundo puerto 32 de la columna de cromatograffa 28 al matraz 46.

Purga del aparato

De acuerdo con una etapa final, el aparato 20 se purga haciendo circular aire esteril a traves de el.

Este aire esteril se obtiene tomando aire ambiente a traves de la primera bomba 40 y luego pasando este aire ambiente a traves de un filtro 58, que tiene, por ejemplo, un tamano de poro de 0,2 pm, que se coloca en la entrada de aire.

Luego se lleva aire esteril al receptaculo 48 para purgar el circuito que conduce a este receptaculo y luego hasta el

matraz 46 para purgar el circuito que conduce a este matraz.

Para hacer esto, las valvulas 50 son dirigidas por el procesador electronico para conectar la primera bomba 40 al

receptaculo 48 y luego al matraz 46.

El plomo 212 se produjo con un aparato similar al que se acaba de describir y que usa:

- un generador de radio 224 que contiene 400 mg de una resina de intercambio cationico (empresa BIO-RAD- referencia AG™ MP50) como el medio solido, esta resina ha sido previamente cargada con 10 ml de una solucion que contiene 19 MBq de radio 224 de pureza radiologica superior a 99,5 % (como la determinada por espectrometna y) asf como 2 moles/l de acido clorhffdrico (tasa de carga: 1 ml/min), acto seguido se lavo con 5 ml de una solucion acuosa que contema 0,01 moles/l de acido clorhffdrico (velocidad de lavado: 1 ml/min);

- una columna de cromatograffa lista para usar que contiene 80 mg de "resina Pb" (empresa TRISKEM International) como fase estacionaria;

- 4 ml de una solucion acuosa que contiene 2 mol/l de acido clorhffdrico para extraer el plomo 212 del generador y para cargar la fase estacionaria de la columna de cromatograffa (tasa de elucion y carga: 1 ml/min);

- 2 ml de una solucion acuosa que contiene 0,5 moles/l de acido clorhffdrico para lavar la fase estacionaria de la columna de cromatograffa (velocidad de lavado: 1 ml/min); y

- 1 ml de una solucion acuosa que contiene 0,4 mol/l de acetato de amonio (pH 6,5) para eluir el plomo 212 de la fase estacionaria de la columna de cromatograffa (velocidad de elucion: 0,5 ml/min).

Al dejar el radio 224 presente en el generador 22 para producir plomo 212 durante 24 horas, se obtuvieron 13 MBq de plomo 212, presentando:

(1) una pureza radiologica superior al 99,995 %, como se establece a partir de la medicion de la pureza radiologica presentada por este plomo 212 despues de 10 periodos de desintegracion, esta medicion se lleva a cabo por medio de un detector de germanio;

(2) una pureza qmmica caracterizada por la presencia en la solucion de elucion de plomo 212, de:

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menos de 11 ppb (partes por billon) de plomo (que no sea plomo 212);

menos de 2 ppb de vanadio, manganeso, cobalto, cobre, molibdeno, cadmio, tungsteno y mercurio; menos de 20 ppb de hierro; y menos de 50 ppb de cinc;

(3) pureza bacteriologica caracterizada por su esterilidad y menos de 0,5 unidad de endotoxina/ml;

y esto en menos de 20 minutos entre el comienzo de la extraccion del plomo 212 del generador de radio 224 y el final del llenado del matraz 46 con el plomo 212 purificado.

Para fines de comparacion, la pureza radiologica (establecida en las mismas condiciones) del plomo 212 producida 5 por un metodo del estado actual de la tecnica oscila entre 98 y 99,80 %.

Referencias citadas

[1] Milanec et al., Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals 2005, 20 (5), 557-568.

10 [2] Azure et al., World Molecular Imaging Congress, 8-11 de septiembre de 2010, Kyoto.

[3] Horak et al., Journal of Nuclear Medicine 1997, 38, 1944-1950.

[4] Documento US n.° 4.663.129.

[5] Narbutt et al., Appl. Radiat. Isot. 1998, 49(1-2), 89-91.

[6] Documento WO 2005/079867 A2 15

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REIVINDICACIONES

1. Metodo de produccion de plomo 212 de calidad medica, que comprende:

- la produccion de plomo 212 por desintegracion de radio 224 en un generador que contiene un medio solido al que se une el radio 224, posteriormente

- la extraccion del plomo 212 del generador en forma de una solucion acuosa A1, y que se caracteriza por que comprende ademas:

- la purificacion del plomo 212 contenido en la solucion acuosa A1 a partir de las impurezas radiologicas y qmmicas tambien contenidas en esta solucion por medio de una cromatograffa ffquida en una columna que contiene una fase estacionaria que es capaz de retener selectivamente el plomo 212 presente en la solucion acuosa A1 cuando se pone la solucion acuosa A1 en contacto con la fase estacionaria, purificacion que comprende las siguientes etapas:

a) carga de la fase estacionaria con la solucion acuosa A1, para permitir que el plomo 212 presente en esta solucion sea retenido por la fase estacionaria;

b) lavado de la fase estacionaria de la etapa a) con una solucion acuosa A2, para eliminar las impurezas radiologicas y qmmicas que contiene de la fase estacionaria pero sin eliminar el plomo 212; posteriormente

c) elucion del plomo 212 de la fase estacionaria lavada de la etapa b) con una solucion acuosa A3, para recuperar este plomo en forma de una solucion acuosa.
2. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la cromatograffa ffquida en una columna es una cromatograffa de extraccion, en la que la fase estacionaria comprende un eter en corona como extractante.
3. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado por que el eter en corona es un diciclohexano-18- corona-6 o un dibenzo-18-corona-6 cuyos grupos ciclohexilo o bencilo estan sustituidos con uno o mas grupos alquilo C1 a C12, con una cadena lineal o ramificada, en solucion en un diluyente organico no miscible en agua, preferentemente 4,4'(5') -di-ferc-butilciclohexano-18-corona-6.
4. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que:

- la solucion acuosa A1 tiene una acidez correspondiente a la de una solucion acuosa de un acido fuerte de concentracion que oscila de 1,5 a 2,5 moles/l y, preferentemente, igual a 2 moles/l;

- la solucion acuosa A2 tiene una acidez correspondiente a la de una solucion acuosa de un acido fuerte de concentracion que oscila de 0,1 a 0,5 moles/l y, preferentemente, igual a 0,5 moles/l; mientras que

- la solucion acuosa A3 tiene un pH que oscila de 5 a 9.
5. Metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que comprende ademas una purificacion bacteriologica del plomo 212.
6. Aparato disenado especialmente para la implementacion automatizada en un sistema cerrado del metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que comprende al menos:

- un generador que comprende un medio solido sobre el cual esta fijado el radio 224 para producir plomo 212 por desintegracion de este radio;

- medios para extraer el plomo 212 del generador en forma de una solucion acuosa A1;

- medios para purificar el plomo 212 contenido en la solucion acuosa A1 a partir de las impurezas radiologicas y qmmicas que esta solucion tambien contiene, mediante cromatograffa ffquida en una columna que contiene una fase estacionaria que es capaz de retener de forma selectiva el plomo 212 presente en la solucion acuosa A1 cuando se pone la solucion acuosa A1 en contacto con la fase estacionaria;

- medios para recoger el plomo 212 purificado;

- medios para una conexion selectiva entre el generador, los medios para extraer el plomo 212 del generador, los medios para purificar el plomo 212 y los medios para recoger el plomo 212 purificado; y

- un procesador electronico para controlar los medios para extraer el plomo 212 del generador, los medios para purificar el plomo 212 y los medios para la conexion selectiva.
7. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que los medios para extraer el plomo 212 del generador comprenden medios para hacer circular una solucion acuosa en el aparato con el fin de hacer circular dicha solucion acuosa en el generador.
8. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que los medios de circulacion consisten en una primera bomba para aspirar la solucion acuosa desde una fuente de solucion y para inyectar la solucion acuosa aspirada en el generador.

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9. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que los medios para purificar el plomo 212 comprenden ademas medios para eluir el plomo 212 de la fase estacionaria en forma de una solucion acuosa, comprendiendo los medios para eluir el plomo 212 de la fase estacionaria medios para hacer circular una solucion acuosa A3 en el aparato con el fin de hacer circular dicha solucion acuosa A3 en la columna de cromatograffa.
10. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que los medios de circulacion comprenden una segunda bomba para aspirar la solucion acuosa A3 de la fuente de solucion y para inyectar la solucion acuosa A3 en la columna de cromatograffa.
11. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado por que la primera bomba es capaz de aspirar una solucion acuosa A2 desde una fuente de solucion acuosa y de inyectar la solucion acuosa aspirada A2 en la columna de cromatograffa para lavar la fase estacionaria.
12. Aparato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 9 a 11, caracterizado por que los medios para recoger el plomo 212 purificado comprenden un matraz en el que se recoge la solucion que contiene el plomo 212 eluido de la fase estacionaria, y el aparato comprende un filtro de purificacion bacteriologica que esta colocado entre el matraz y la columna de cromatograffa.
13. Aparato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado por que comprende una camara en el interior de la cual estan colocados los medios para extraer el plomo 212 del generador, los medios para purificar el plomo 212 de las impurezas radiologicas y qmmicas, los medios para la conexion selectiva y el procesador de control electronico.
14. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 13, caracterizado por que la camara comprende medios para conectar este aparato a las fuentes de solucion acuosa, el aparato comprende una pluralidad de puertos de entrada, cada uno de los cuales puede conectarse a una fuente de solucion acuosa asociada, y el aparato incluye medios de seguridad para evitar conectar una fuente de solucion acuosa a un puerto al que no esta asociado.
15. Plomo 212, caracterizado por que presenta una pureza radiologica al menos igual al 99,95 %, preferentemente, al menos igual al 99,99 % y, aun mejor, al menos igual al 99,995 %.