JP6389530B2 - 抗体の糖含量の調節を通じた抗体の製造方法 - Google Patents
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Description
1−1.非フコシル化誘導添加物の選別のためのフラスコ培養実験
ガラクトシル化を誘導するために糖前駆体(glucosamine、N-acetylglucosamine、N-acetylmannosamine、galactose、uridine Manganese(Mn2+)、glycerol)を添加した条件で実験を行った。その結果、図35の実験データの分析結果から確認できるようにガラクトシル化効果は大きくなかったが、非フコシル化含量が高く示された。上記結果に基づいて、以降の研究でガラクトシル化関連の効果が知られたガラクトース+マンガン(Mn2+)の条件に添加物を併用投与する実験を通じて変化を確認しようとした。また、単独で効果のある因子の発見のためにガラクトース+マンガン(Mn2+)を取り除いた条件を並行して行った。
非フコシル化誘導添加物の選別のためのフラスコ培養で細胞成長プロファイル、細胞生存率プロファイル、最終発現量プロファイル(titer profile)を測定した。
抗体の糖鎖含量を分析するために抗体N−グリカン(N-glycan)の分析を行った。具体的には、N−グリカンの分析は、HD201 N−グリカン試験法SOP[HD201のN−グリカンNP−UPLC試験法]により抗体のPNGaseを処理してN−グリカン構造体のみを分離して分析を行った。ガラクトシル化と非フコシル化グリコフォームを分析し、それぞれの計算された相対含量をグラフで示した(図6及び図7)。また、さらに、未添加条件である対照群(control)に比べたガラクトシル化及び非フコシル化増減の程度を比較分析した結果もグラフで示した(図8)
既存の抗体の糖鎖含量調節のための方法(例えば、Abbott社の特許文献1、特許文献2)としてマンガンとガラクトースを利用する方法が開示されている。本実験では、マンガンとガラクトース以外に、他の物質で両原料に対して代替可能な材料を見出すために実験を行った。
上記表2の条件、すなわち、マンガン、ガラクトース及びウリジンをそれぞれ濃度別のフラスコに添加して培養した産物の糖鎖含量(glycosylation quality)を確認した。具体的には、ガラクトシル化と非フコシル化グリコフォームを分析し、それぞれの計算された相対含量をグラフで示した(図12及び図13)。また、さらに、未添加条件である対照群(control)に比べてガラクトシル化及び非フコシル化の増減の程度を比較分析した結果もグラフで示した(図14)
本実験では、マンガンとガラクトース以外に、さらに非フコシル化誘導添加物選別の実験を通じて選択されたグリセロール(glycerol、Gcr)を濃度別に添加し、その効果を確認した。
上記表3の条件でグリセロール添加条件の濃度に応じたガラクトシル化及び非フコシル化糖鎖含量を測定した。
上記実施例で行われた添加物条件実験の結果を組み合わせて最終的に製造された抗体集団が対照薬(Herceptin)と最も類似した糖鎖含量、即ち、ガラクトシル化と非フコシル化含量を有するように調節する条件を確認するために行われた。
上記表4の条件で添加物の混合条件に応じたガラクトシル化及び非フコシル化糖鎖含量を測定した。具体的には、N−グリカン分析ピークプロファイルの広さ(area)の値をガラクトシル化と非フコシル化含量で数値化した。
前記実施例1で実施したフラスコ培養実験の結果をもとに、バイオリアクター(bioreactor)を用いた抗体糖鎖調節が可能かどうかを確認しようとした。
本実験は、上記実施例1−6のフラスコ培養実験結果のように、グリセロールを添加した培養条件で非フコシル化を増加させる効果を確認したため、バイオリアクターのレベルで再現性を確認した。
上記表5の条件で添加物の混合条件に応じたガラクトシル化及び非フコシル化糖鎖含量を測定した。具体的には、2unit(グリセロール1%または2%添加)のバイオリアクターで8日間培養した回収液からのN−グリカン分析の結果をガラクトシル化含量(A)及び非フコシル化含量(B)で数値化した。
前記実施例2−2で確認した結果、グリセロール2%を添加したとき、N−グリカンプロファイル上で未添加条件に比べて非フコシル化改善効果があり、上記実施例1で確認した結果、マンガンとウリジンを添加した時、ガラクトシル化改善効果があった。対照薬(Herceptin)との同等性の側面を考慮し、グリセロールは、本培養の培地と流加培地にそれぞれ添加し、ウリジンを培養5日目に8mMの濃度で添加する条件を設定し、3つのバッチ(3 batches)繰り返し培養を行った。
上記表6の40μMのマンガンと2%のグリセロールをもとに、8mMウリジンを培養5日目に添加する条件で、新工程条件で同様に3つのバッチ(3 batches)バイオリアクター培養して生産したHD201抗体のガラクトシル化及び非フコシル化糖鎖含量を測定した。具体的には、各バッチ別に本培養8日目の試料のN−グリカンプロファイルを未添加対照群と比較した結果、対照群のガラクトシル化(Sum of all oligosaccharide with galactose)(%)は、31.8%であり、新工程3つのバッチ(3 batches)のガラクトシル化(%)は41.8から42.2%に10%程度増加した数値を示した。また、非フコシル化(Sum of all oligosaccharide without fucose)(%)の場合、未添加対照群試料が6.1%であり、新工程3つのバッチ(3 batches)は9.1〜9.5%で3%程度に改善された数値を示した。
前記実施形態により新工程で開発した添加物組成(マンガン、グリセロール、ウリジン)に対して小規模のバイオリアクターで旧工程に適用し、目的とするグリコシル化プロファイル(ガラクトシル化/非フコシル化)が調節されることを確認し、旧工程でも添加物の効果が新工程と同様に示されることを確認した。
上記表7の条件で培養して生産した抗体のガラクトシル化及び非フコシル化糖鎖含量を測定した。本実験は、新工程と旧工程にそれぞれ糖鎖含量調節用(quality improvement)添加物(マンガン、グリセロール、ウリジン)を添加した条件と未添加条件の比較を目的として行われた。
HD201抗体のADCC活性の分析は、抗体依存細胞毒性分析試験法SOP [HD201抗体依存細胞毒性分析assay]により分析を行った。
Claims (15)
- (a)0.1〜5%(v/v)の濃度のグリセロール及びマンガンを含む培地で抗体発現細胞を培養する段階、及び
(b)上記(a)段階を通じて培養した細胞を、ウリジンをさらに含む培地で培養する段階を含む、糖鎖含量が調節された抗体の製造方法であって、
前記調節された糖鎖含量が、グリセロール、マンガン、および、ウリジンを含まない培地で製造された抗体の糖鎖含量と比較して、非フコシル化およびガラクトシル化が向上された糖鎖含量である、
製造方法。 - 前記抗体は、トラスツズマブ(Trastzumab)である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記培養は、本培養段階及び流加培養段階からなる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記(a)段階は、3日〜8日間行われる、請求項1に記載の製造方法。
- (c)前記(b)段階で培養された細胞をグリセロール及びマンガンを含む流加培地を添加して培養する段階をさらに含む、請求項1に記載の製造方法。
- 前記(c)培養する段階は、流加培養である、請求項5に記載の製造方法。
- 前記培地は、マンガンを10〜200μMの濃度で含むか、またはウリジンを1〜10mMの濃度で含む、請求項1に記載の製造方法。
- 前記マンガンは塩化マンガン(manganese chloride)である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記製造方法で製造された抗体の糖鎖含量は、ガラクトシル含量が35〜50%の範囲内であり、非フコシル含量が8〜20%の範囲内である、請求項1に記載の製造方法。
- (a)0.1〜5%(v/v)の濃度のグリセロール及びマンガンを含む培地で抗体発現細胞を培養する段階、
(b)上記(a)段階を通じて培養した細胞をウリジンを含む培地で培養する段階、及び
(c)グリセロール及びマンガンを含む培地で流加培養する段階を含む、糖鎖含量が調節された抗体の製造方法であって、
前記調節された糖鎖含量が、グリセロール、マンガン、および、ウリジンを含まない培地で製造された抗体の糖鎖含量と比較して、非フコシル化およびガラクトシル化が向上された糖鎖含量である、
製造方法。 - 前記培地は、マンガンを20〜120μMの濃度範囲内で含み、ウリジンを3〜10mMの濃度範囲内で含む、請求項10に記載の製造方法。
- 0.1〜5%(v/v)の濃度のグリセロールを抗体の糖鎖含量調節用添加物として含む培地で抗体発現細胞を培養する段階を含む、抗体の糖鎖含量を調節する方法であって、
前記調節される糖鎖含量が、グリセロール非添加培地で製造された抗体の糖鎖含量と比較して、非フコシル化が向上された糖鎖含量である、
方法。 - 前記培地は、抗体の糖鎖含量調節用添加物として、マンガン及びウリジンからなる群から選択された一つ以上をさらに含む、請求項12に記載の抗体の糖鎖含量を調節する方法。
- 0.1〜5%(v/v)の濃度のグリセロールを抗体の糖鎖含量調節用添加物として含む、抗体の糖鎖含量調節用培地組成物であって、
前記調節される糖鎖含量が、前記添加物を含まない培地で製造される抗体の糖鎖含量と比較して、非フコシル化またはガラクトシル化が向上される糖鎖含量である、
組成物。 - 前記抗体の糖鎖含量調節用添加物は、マンガン及びウリジンからなる群から選択された一つ以上をさらに含む、請求項14に記載の抗体の糖鎖含量調節用培地組成物。
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