JP6389003B2 - 体液中の物質を検出するシステム及び方法 - Google Patents

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本出願は、２０１４年１２月３０日出願の米国特許出願第１４／５８６，８０２号の継続出願であり、当該出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明のシステム及び方法は、一般に、体液中の化学物質又は生物学的物質の様々なパラメータを検出するデバイス、システム及び方法に関する。

バイオセンサを例えば在宅での試験に小規模に組み込むことは、医療提供者にますます好まれるようになってきているが、このことは、何年もの間の課題となっている。光学ベースのバイオセンサは、かさばる検出機器及び電源へのアクセスを必要とする。振動に敏感なバイオセンサ（ＡＦＭ、水晶振動子バランス等）は、暗振動が信号を干渉することになるため、手持ち式又は可搬式デバイスに構築することはできない。電気構成要素から作製したバイオセンサは、良好な解決策として考えられてきたが、既存のバイオセンサは、複合媒体内の静電遮蔽によって生じる制限を含めたいくつかの問題に直面している。サンプルの希釈及び電気特性のパルス化を含めたこの問題を回避するいくつかの方法が探求されてきたが、更なるサンプル処理ステップ及び分析物の希釈をもたらすか、又はデバイスの設計に複雑さを加えることになる。更に、バイオセンサ使用前の基準及び較正工程が、バイオセンサに対する使用を複雑にしている。

体液中の物質を検出するために使用する既存のバイオセンサは、いくつかの他の制限も受ける。例えば、既存のバイオセンサは、分析物検出に利用できるが、体液サンプル及びバイオセンサを取り巻く様々な環境要因を制御できないために、この検出に関連する信号は、正確でも再現可能でもないことが多く、確実又は安定した読出しをもたらさない。既存のバイオセンサの例は、Ｐｅｄｒｏ Ｅｓｔｒｅｌａ等、Ｌａｂｅｌ−Ｆｒｅｅ Ｓｕｂ−ｐｉｃｏｍｏｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｆｉｅｌｄ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒｓ、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ、２０１０年、８２、３５３１〜３５３６、及びＥｒｉｃ Ｓａｌｍ等、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ａｎ Ｏｎ−ＣｈｉｐＱｕａｓｉ−Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｎｄａＰＶＣ ＲＥＦＥＴ、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ、２０１４年、８６、６９６８〜６９７５に見出すことができ、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。

Ｐｅｄｒｏ Ｅｓｔｒｅｌａ等、Ｌａｂｅｌ−Ｆｒｅｅ Ｓｕｂ−ｐｉｃｏｍｏｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｆｉｅｌｄ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒｓ、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ、２０１０年、８２、３５３１〜３５３６ Ｅｒｉｃ Ｓａｌｍ等、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ａｎ Ｏｎ−ＣｈｉｐＱｕａｓｉ−Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｎｄａＰＶＣ ＲＥＦＥＴ、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４年、８６、６９６８〜６９７５

上記の制限及び制約のために、そのような制限及び制約を最小にする又はなくす、体液中の化学物質及び生物学的物質を検出するための、改良されたデバイス、システム及び方法に対するニーズがある。

体液中の化学物質及び生物学的物質のパラメータを決定する及び／又は化学物質及び生物学的物質を検出する様々な電気デバイス、システム及び方法を本明細書に記載する。

一例では、そのようなデバイスは、活性センサを有する基体；複数の結合受容体を備える官能化構造体を含み、活性センサは、電気的特徴を有する第１の電気構成要素を備え、結合受容体のそれぞれは、結合受容体と関連付けた少なくとも１つの官能基を有し、結合受容体のそれぞれの上の官能基が、結合受容体のそれぞれのセンサの第１の層に均一に固着することを可能にするようにし、結合受容体は、物質と相互作用するように構成し、物質と官能化構造体との相互作用が、第１の電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらすようにし、第１の電気構成要素は、電気刺激を加えると第１の信号を発生するように構成され、第１の信号は、第１の電気構成要素の変化した電気的特徴を示し、変化した電気的特徴により、物質のパラメータの決定を可能にする。

デバイスの一変形形態は、官能化構造体の結合部位と活性センサとの間の距離は、接着層がないことにより最小化されている構成を含むことができる。

そのようなデバイスでは、電気刺激は、周波数、電流、電圧、抵抗、インピーダンス、静電容量、導電率、誘導、閾値電圧、相互コンダクタンス、閾値以下の振幅、圧電抵抗、磁界及び電気的ノイズを含む群から選択される電気的パラメータを改変することを含むことができる。

本明細書に記載するデバイスの結合受容体は、操作タンパク質及び操作足場タンパク質からなる群から選択されるタンパク質を含むことができる。

更なる変形形態では、本開示に基づくデバイスは、電気的特徴を有する第２の電気構成要素を更に含むことができ、物質と活性センサ又は制御センサとの相互作用は、第２の電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらさない。

本明細書に記載の改良された結合受容体は、結合受容体上で直接操作される官能基を含むことができる。

デバイスの変形形態は、官能化構造体を含み、官能化構造体は、基体若しくは活性センサ上、又は基体とは別の位置に配置され、官能化構造体は、物質を結合するように構成され、物質と官能化構造体との結合は、第１の電気構成要素によって検出される１つ又は複数のイオンを生成若しくは放出するか、又は第１の電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

更なる変形形態では、官能化構造体は、基体若しくは活性センサ上、又は基体とは別の位置に配置することができ、官能化構造体は、物質を結合するように構成され、物質と官能化構造体との結合は、第１の電気構成要素の電気的特徴を変化させる。

基体は、第１の位置で配置することができ、官能化構造体は、基体とは別の第２の位置で配置することができ、官能化構造体は、物質に結合するように構成され、物質は、結合後、活性センサの第１の電気構成要素の電気的特徴を変化させる反応を受ける。

本発明のデバイスでスクリーニングする物質は、治療薬、薬剤、生物学的成分、化学的成分、タンパク質、毒素、イオン、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、病原菌（例えば細菌、ウイルス、真菌）、細胞（腫瘍細胞、血液細胞、他の体細胞）、又はリガンドを含むことができる。

本明細書に記載の高ｋ誘電体層には、限定はしないが、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化イットリウム、酸化シリコン、酸化タンタル、酸化ハフニウム及び窒化シリコンを含むことができる。固定構造体は、ナノ粒子及び／又は金属層を更に含み、層に接着させることができる。

更に、本明細書に記載のデバイスは、配設可能構造体であり、複数の活性センサ及び制御センサは、配設可能構造体上に配置されている。

更なる変形形態では、試験物質中の物質のパラメータを決定するデバイスは、基体；電気的特徴を有する第１の電気構成要素；内在性官能基がなく、標的官能基を有する結合受容体を備える官能化構造体を含むことができ、第１の電気構成要素は、被覆層を有する活性センサを備え、標的官能基は、結合受容体を被覆層に固定し、結合受容体が、官能化構造体のスクリーニング長を最小にするために被覆層から５ｎｍ以下で延在するようにし、結合受容体は、試験物質と相互作用するように構成され、試験物質と官能化構造体との相互作用が第１の電気構成要素の電気的特徴を改変するようにし、第１の電気構成要素に電気刺激を加えると、第１の電気構成要素から第１の信号を発生し、第１の信号は、第１の電気構成要素の変化した電気的特徴を示す。デバイスの更なる変形形態では、結合受容体は、所望の用途のための許容可能なスクリーニング長を実現しながら、必要に応じて５ｎｍを超えて延在することができる。

本開示は、試験サンプル中の物質のパラメータを決定する方法も含む。一変形形態では、そのような方法は、第１の層で被覆された、第１の電気構成要素を有する活性センサを有する基体を準備することであって、活性センサは、活性センサと電気的に通じている少なくとも１つの官能化構造体を備え、制御センサは、電気的特徴を有する第２の電気構成要素を備え、官能化構造体は、官能化構造体に結合している官能基を有する結合受容体を含み、官能基が、接着層を必要とせずに官能化構造体に結合受容体を固着し、官能化構造体の表面と活性センサとの間の距離を最小にするようにする、準備すること；物質を官能化構造体に結合することであって、官能化構造体は、結合後、変化した電気的特徴を生成するように第１の電気構成要素に影響を与え、変化した電気的特徴は、電気的特徴とは異なる、結合すること；電気的特徴と変化した電気的特徴との間の比較を決定すること；試験サンプル中の物質の少なくとも１つのパラメータを決定するために、比較を使用すること；及び少なくとも１つのパラメータの出力を生成することを含む。

更なる変形形態では、方法は、官能化構造体を含むことができ、官能化構造体は、基体若しくは活性センサ上、又は基体とは別の位置に配置され、官能化構造体は、物質を結合し、物質と官能化構造体との結合は、第１の電気構成要素によって検出される１つ又は複数のイオンを生成若しくは放出するか、又は第１の電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するシステムの一変形形態の図であり、システムは、活性センサ及び制御センサ及び分析器を有する基体、並びに読取り器を含む。 図１によるシステムの信号検出及び読出しの概略図である。 活性センサ及び制御センサを有する基体の図であり、官能化構造体は活性センサの上に配設されている。 図３Ａの基体の側面図であり、標的の化学物質又は生物学的物質は、官能化構造体に結合し、イオンを生成する反応を受け、イオンは活性センサの表面に拡散する。 活性センサ及び制御センサを有する基体の図であり、官能化構造体は、活性センサに隣接する基体の上に配設されている。 図４Ａの基体の側面図であり、標的の化学物質又は生物学的物質は、官能化構造体に結合し、イオンを生成する反応を受け、イオンは活性センサの表面に拡散する。 官能化構造体を上に配設した活性センサの側面図であり、化学物質又は生物学的物質の第１の成分及び第２の成分は、活性センサの表面に拡散するイオンを生成する競合反応を受ける。 様々な官能化方式、及び結合した化学物質又は生物学的物質が受け得る二次反応の図である。 結合した化学物質又は生物学的物質が受け得る様々な反応の図である。 従来の受容体分子の結合部位と、最小の結合部位長さを有する結合受容体との間の差の例示的な例の図であり、最小の結合部位長さは、スクリーニング長の範囲外ではなく、範囲内又は極めて近接した範囲にある。 従来の受容体分子上の内在性官能基、及び結合受容体をセンサに固定する操作官能基を有する結合受容体の一例の図である。 試験サンプル中の物質のパラメータの決定に使用するＦＥＴセンサの一例の図である。 ２つのセンサ間の信号比較を使用して、試験サンプル中の物質を測定する信頼性を増大させる一例の図である。 官能化センサ及び基準センサの更なる変形形態の図である。 様々な結合受容体、及びセンサが測定することができる二次反応の図である。 様々な結合受容体、及びセンサが測定することができる二次反応の図である。 様々な結合受容体、及びセンサが測定することができる二次反応の図である。

デバイスの変形形態は、添付の図面と共に読めば、詳細な説明から最良に理解される。慣例に従って、図面の様々な特徴は縮尺通りではない可能性があることを強調する。反対に、様々な特徴の寸法は、明確にするため、任意に拡張又は縮小していることがあり、全ての特徴を全ての図面で見ることができない又は表示していないことがある。図面は、説明の目的にすぎないと解釈され、示される特許請求の範囲を定義又は制限することを意図するものではない。

特定の変形形態では、デバイス、例えば、体液中の化学物質又は生物学的物質のパラメータを決定する及び／又はこれらを検出する電気デバイス又はバイオセンサを提供する。デバイスは、基体を含む。１つ又は複数の活性センサ及び１つ又は複数の制御センサは、基体上に配設することができる。

活性センサは、電気的特徴又は特性を有する１つ又は複数の第１の電気構成要素を含む。１つ又は複数の官能化構造体は、基体若しくは活性センサの上又はこれらの付近若しくは近傍に配設される。官能化構造体は、化学物質又は生物学的物質、例えば化学物質又は生物学的物質の１つ又は複数の成分と相互作用する、例えば、これらと連結又は結合するように構成される。化学物質又は生物学的物質と官能化構造体との相互作用は、活性センサの電気構成要素の電気的特徴又は特性に変化をもたらす。

制御センサは、電気的特徴を有する１つ又は複数の第２の電気構成要素を備える。しかし、制御センサは、化学物質又は生物学的物質と活性センサ及び／又は制御センサとの相互作用が制御センサの第２の電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらさないように構成される。

活性センサの第１の電気構成要素は、信号を生成し、信号は、官能基と体液中の化学物質又は生物学的物質との相互作用により生じた第１の電気構成要素の電気的特徴の変化を示す。例えば、信号は、電流、電圧、静電容量又は他の電気的特徴の変化を示すことができる。官能基と化学物質又は生物学的物質との間の相互作用は、活性センサ上で実行することができるか、又は活性センサ若しくは基体から外れた個別の場所で実行することができる。同時に、制御センサの第２の電気構成要素は、制御信号を生成する。活性センサの第１の電気構成要素からの信号と、制御センサの第２の電気構成要素からの信号との間の差を使用して、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメータを決定する。実際、デバイスは、制御センサの同時の使用及び検出により、自己較正を実現する。

信号差を使用して化学物質若しくは生物学的物質の様々なパラメータ又は特徴を決定するか、又は化学物質若しくは生物学的物質の存在を検出することができる。いくつかの変形形態では、信号差を使用して標的化学物質又は生物学的物質の濃度を決定することができる。信号差は、体液サンプル中の標的化学物質又は生物学的物質に存在する様々なイオンの濃度を決定するために使用することができる。例えば、信号差を使用して標的化学物質又は生物学的物質のｐＨを決定することができる。

いくつかの変形形態では、活性センサが生成した信号と制御センサが生成した信号との間の差は、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質の濃度を示すか、その濃度に対応するか、又はその濃度の決定に使用される。実際、制御センサは、制御信号と活性センサからの信号との間の差を使用して、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質の濃度を推測又は決定することができるように、既知の濃度に対応させることができる。

活性センサの信号と制御センサの信号との間の比較は、活性センサ（Ｓ１）対制御センサ（Ｓ２）の電気的特徴、例えば電流、電圧、静電容量、抵抗又は閾値電圧の変化の差（ΔＳ）とすることができ、比較によりもたらされる信号差は（ΔＳ＝Ｓ１−Ｓ２）である。

他の変形形態では、活性センサが生成した信号は、第１の電気構成要素の変化した電気的特徴又は電気的特徴の変化を示し、この変化は、官能基と化学物質若しくは生物学的物質との相互作用により生じるものであり、電流、電圧、静電容量又は他の電気的特徴の変化を示し得る。例えば、信号若しくは検出した電流は、濃度を検出した電流若しくは電流変化から推測できるように、既知の濃度に対応させることができるか、又は濃度は、既知の濃度に対応する別の電気的特徴若しくは特性の検出した変化から推測することができる。

官能化構造体は、体液サンプルの化学物質又は生物学的物質と相互作用するように構成する。上記で説明したように、化学物質又は生物学的物質と官能化構造体との相互作用は、活性センサの電気構成要素の電気的特徴又は電気特性に変化をもたらすことができる。

本明細書に記載の変形形態のいずれかでは、電気構成要素は、トランジスタ、コンデンサ、抵抗器又はインバータ、又は当業者に公知のあらゆる他の適切な電気構成要素を含むことができる。

化学物質若しくは生物学的物質と官能化構造体及び／又は関連する反応との間の様々な相互作用が企図され、そのような相互作用及び／又は反応は、活性センサの電気構成要素の電気的特徴若しくは特性に変化をもたらすか若しくは変化を生じさせる。

一変形形態では、１つ又は複数の官能化構造体は、活性センサ上に配設され、化学物質又は生物学的物質に結合するように構成される。官能化構造体による化学物質又は生物学的物質の結合は、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらす。例えば、官能化構造体による化学物質若しくは生物学的物質の電荷部分又はイオンの結合は、活性センサの上、又はその近傍で電荷密度の増大若しくは低減をもたらし得るか、又は電流の変化をもたらし得る。

別の変形形態では、１つ又は複数の官能化構造体は、基体又は活性センサ上に配設され、化学物質又は生物学的物質に結合するように構成される。官能化構造体による化学物質又は生物学的物質の結合は、活性センサの表面に拡散する１つ又は複数のイオンを生成し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。例えば、生成されたイオンは、活性センサと接触、結合又はその他の方法で相互作用し、例えば、活性センサの電荷密度の増大若しくは低減、又は電流の変化を生じさせる。任意選択で、官能化構造体は、基体とは個別の別の位置に配設することができる。次に、生成されたイオンは、活性センサの表面にわたって流動し、活性センサと相互作用し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

別の変形形態では、１つ又は複数の官能化構造体は、基体又は活性センサ上に配設され、化学物質又は生物学的物質に結合するように構成される。結合した化学物質又は生物学的物質は、１つ又は複数の試薬による反応を受け、これにより、活性センサの表面に拡散する１つ又は複数のイオンを生成し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。例えば、生成されたイオンは、活性センサと接触、結合又はその他の方法で相互作用し、例えば、活性センサの電荷密度の増大若しくは低減、又は電流の変化を生じさせる。任意選択で、官能化構造体は、基体とは個別の別の位置に配設することができる。反応が基体とは個別の位置で生じる場合、生成されたイオンは、活性センサの表面にわたって流動し、活性センサと相互作用し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

別の変形形態では、１つ又は複数の官能化構造体は、活性センサの表面上に配設される透過性膜又は他のフィルタの形態であり得る。膜又はフィルタは、標的化学物質若しくは生物学的物質、又は生成されたイオンの通過を可能にするように構成され、物質又はイオンが活性センサと相互作用できるようにする一方で、膜又はフィルタは、例えばサイズ若しくは他の特性に基づき、他の成分又はイオンの通過を遮断又は制限する。イオンは、官能化構造体による化学物質若しくは生物学的物質の結合により生成することができるか、又は結合した物質と試薬との間の反応により生成することができる。イオンは、フィルタの膜を通過後、１つの局所又は離れた位置から活性センサの表面にわたり拡散又は流動することができ、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。例えば、生成されたイオンは、活性センサと接触、結合又はその他の方法で相互作用し、例えば、活性センサの電荷密度の増大若しくは低減、又は電流の変化を生じさせる。任意選択で、膜、フィルタ又は他の官能化構造体は、標的物質又はイオンを捕捉することができるが、他の非標的イオンの通過を可能にする。任意選択で、膜、フィルタ又は他の官能化構造体は、暗電荷を遮断することができ、粒子が膜を通って流動し、センサを過ぎる際に電荷又は電荷の不存在を検出することができる。

特定の変形形態では、デバイス、例えば、体液中の化学物質又は生物学的物質のパラメータを決定する及び／又は化学物質又は生物学的物質を検出する電気デバイス又はバイオセンサを提供する。デバイスは、基体を含む。１つ又は複数の活性センサは、基体上に配設することができる。

活性センサは、電気的特徴又は特性を有する１つ又は複数の第１の電気構成要素を含む。１つ又は複数の官能化構造体は、基体若しくは活性センサ上又はこれらの付近若しくは近傍に配設される。官能化構造体は、化学物質又は生物学的物質、例えば化学物質又は生物学的物質の１つ又は複数の成分と相互作用、例えば連結又は結合するように構成される。結合した化学物質又は生物学的物質は、生成物を生成する反応を受ける。生成物は、第１の電気構成要素と相互作用し、これにより、第１の電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらす。変化した電気的特徴又は電気的特徴の変化を示す、第１の電気構成要素からの信号は、体液サンプル中の化学物質若しくは生物学的物質のパラメータを決定するために使用することができる。

活性センサの第１の電気構成要素の信号を使用して、化学物質若しくは生物学的物質の様々なパラメータ又は特徴を決定するか、又は化学物質若しくは生物学的物質の存在を検出することができる。いくつかの変形形態では、信号を使用して化学物質又は活性物質の濃度を決定することができる。信号は、化学物質又は生物学的物質中に存在する様々なイオンの濃度を決定するために使用することができる。例えば、信号を使用して標的化学物質又は生物学的物質のｐＨを決定することができる。

いくつかの変形形態では、活性センサが生成した信号は、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質の濃度を示すか、その濃度に対応するか、又はその濃度の決定に使用される。実際、信号は、活性センサからの信号を使用して体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質の濃度を推測することができるように、既知の濃度に対応させることができる。

他の変形形態では、活性センサが生成した信号は、第１の電気構成要素の変化した電気的特徴又は電気的特徴の変化を示し、この変化は、電流、電圧、静電容量又は他の電気的特徴の変化を示し得る。例えば、信号又は検出した電流は、検出した電流から濃度を推測できるように、既知の濃度に対応させることができる。

本明細書に記載の変形形態のいずれかでは、電気構成要素は、トランジスタ、コンデンサ、抵抗器又はインバータ、又は当業者に公知のあらゆる他の適切な電気構成要素を含むことができる。

化学物質若しくは生物学的物質と官能化構造体及び／又は関連する反応との間の様々な相互作用が企図され、そのような相互作用及び／又は反応は、活性センサの電気構成要素の電気的特徴若しくは特性に変化をもたらすか又は変化を生じさせる。

一変形形態では、１つ又は複数の官能化構造体は、基体又は活性センサ上に配設され、化学物質又は生物学的物質に結合するように構成される。官能化構造体による化学物質又は生物学的物質の結合は、活性センサの表面に拡散する１つ又は複数のイオンを生成し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。例えば、生成されたイオンは、活性センサと接触、結合又はその他の方法で相互作用し、例えば、活性センサの電荷密度の増大若しくは低減、又は電流の変化を生じさせる。任意選択で、官能化構造体は、基体とは個別の別の位置に配設することができる。次に、生成されたイオンは、活性センサの表面にわたって流動し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

別の変形形態では、１つ又は複数の官能化構造体は、基体又は活性センサ上に配設され、化学物質又は生物学的物質に結合するように構成される。結合した化学物質又は生物学的物質は、１つ又は複数の試薬による反応を受け、これにより、活性センサの表面に拡散する１つ又は複数のイオンを生成し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。例えば、生成されたイオンは、活性センサと接触、結合又はその他の方法で相互作用し、例えば、活性センサの電荷密度の増大若しくは低減、又は電流の変化を生じさせる。任意選択で、官能化構造体は、基体とは個別の別の位置に配設することができる。反応が基体とは個別の位置で生じるが、生成されたイオンは、活性センサの表面にわたって流動し、活性センサと相互作用し、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

一変形形態では、（基体上又は離れた位置で）結合した化学物質若しくは生物学的物質は、１つ又は複数のイオンを生成若しくはイオンの放出をもたらす反応を受けることができ、これらのイオンは、活性センサにわたって流動し、ｐＨ又は他のイオン濃度の変化を生じさせる。例えば、ｐＨの変化は、活性センサの第１の電気構成要素によって検出することができ、第１の電気構成要素は、活性センサの上に配設したプロトン反応層を有することができる。ｐＨ又は他のイオン濃度の変化は、第１の電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせることができる。

別の変形形態では、１つ又は複数の官能化構造体は、活性センサの表面上に配設される透過性膜又は他のフィルタの形態であり得る。膜又はフィルタは、標的化学物質若しくは生物学的物質、又は生成されたイオンの通過を可能にするように構成され、物質又はイオンが活性センサと相互作用できるようにする一方で、膜若しくはフィルタは、例えばサイズ若しくは他の特性に基づき、他の成分若しくはイオンの通過を遮断又は制限する。イオンは、官能化構造体による化学物質若しくは生物学的物質の結合により生成することができるか、又は結合した物質と試薬との間の反応により生成することができる。イオンは、フィルタの膜を通過後、１つの局所又は離れた位置から活性センサの表面にわたり拡散又は流動することができ、活性センサの電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。例えば、生成されたイオンは、活性センサと接触、結合又はその他の方法で相互作用し、例えば、活性センサの電荷密度の増大若しくは低減、又は電流の変化を生じさせる。任意選択で、膜、フィルタ又は他の官能化構造体は、標的物質又はイオンを捕捉することができるが、他の非標的イオン通過を可能にする。任意選択で、膜、フィルタ又は他の官能化構造体は、暗電荷を遮断することができ、粒子が膜を通って流動し、センサを過ぎる際に電荷又は電荷の不存在を検出することができる。

本明細書に記載の様々な反応は、間接的な検出を可能にし、反応の生成物は、イオンがセンサと相互作用するセンサの表面に拡散することができる。このことは、その他の場合では生じるおそれがある静電遮蔽の問題を回避するのに役立つ。

いくつかの変形形態では、基体は、（上記で説明したように）制御センサも含むことができる。制御センサは、電気的特徴を有する第２の電気構成要素を含む。化学物質又は生物学的物質と活性センサ又は制御センサとの結合は、制御センサの第２の電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらさない。

活性センサ及び制御センサは、両方が基体上に配設されている場合、同時に使用される。変化した電気的特徴又は電気的特徴の変化を示す、活性センサの第１の電気構成要素からの信号と、制御センサの第２の電気構成要素からの信号との間の差は、体液サンプル中の化学物質若しくは生物学的物質のパラメータを決定するために使用することができる。

いくつかの変形形態では、本明細書に記載のデバイスは、センサ又は検出システムの一部であってもよい。例えば、デバイスは、分析器に連結又は分析器と通信させることができる。分析器は、デバイス又はバイオセンサの第１の電気構成要素及び／又は第２の電気構成要素から受信した信号を分析し、信号間の差を決定するように構成することができる。システムは、読取り器も含むことができ、読取り器を含む場合、読取り器は、分析器に連結又は分析器と通信する。読取り器は、信号差に基づき、分析した信号及び／又は決定したパラメータを読み出すように構成される。

分析器を使用して、活性センサ及び制御センサからの信号を受信又は読み取り、測定値を、両センサのための正確な信号読出し及び結果に変換するスマートな作業を実施することができる。分析器は、アナログ／デジタル変換器及び／又はマルチプレクサを含むことができる。分析器は、信号又は他の読取り（図２を参照）の差の比較等、比較をもたらし、これらの信号を増幅するために使用することができる。分析器は、１つ又は複数の供給源計量器又は他の電子機器を含み、電圧若しくは電流を印加する、パルス信号を加える、電圧を読み出す、電流を読み出す、並びに／又は抵抗及び／若しくは静電容量の変化、又は他の電気的特徴の変化を読み出すことができる。

読取り器は、デバイス、分析器、及び／又は分析器を中に導入したデバイスに接続又は連結することができる。デバイスは、上記した複数のセンサを有する条片の形態とすることができる。読取り器は、分析器からの入力を受信することができ、デバイスのセンサから検出、分析した信号又は結果を単純でユーザフレンドリな様式で視覚化するために使用することができる。読取り器は、１つ又は複数の供給源計量器又は他の電子機器を含み、電圧若しくは電流を印加する、パルス信号を加える、電圧を読み出す、電流を読み出す、並びに／又は抵抗及び／若しくは静電容量の変化、又は他の電気的特徴の変化を読み出すことができる。

一変形形態では、１つ又は複数のセンサ及び分析器を有するデバイス、例えば本明細書に記載の複数のセンサを有するデバイス条片は、読取り器に挿入し、センサが検出した化学物質若しくは生物学的物質のパラメータ（例えば濃度）に関するユーザフレンドリな読出しを実現することができる。読取り器は、異なる電圧又は電流又は他の電気的特性をデバイス条片又は分析器に加えることができ、ユーザが単純で効果的に視覚化できる出力を受信又は提供することができる。任意選択で、読取り器は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）又はＷｉ−Ｆｉ又は他の有線若しくは無線通信機構又はモードを介して、１つ又は複数の他のデバイスに通信する機能を有する、又はそのように構成することができる。任意選択で、制御器を設けることができ、制御器は、デバイス、例えばセンサ、分析器及び／又は読取り器に連結又はデバイスと通信することができ、制御器を、センサ及び／又は分析器を含めたデバイスの機能を制御又はプログラムするために使用することができる。制御器は、分析器に結合するか又は読取り器内に統合することができる。特定の変形形態では、制御器は、基体（チップ）、分析器又は読取り器に位置することができる。

いくつかの変形形態では、体液サンプル中の化学物質若しくは生物学的物質のパラメータを決定する方法は、１つ又は複数の以下のステップを含む。活性センサ及び制御センサを有する基体を準備するステップであって、活性センサは、電気的特徴を有する第１の電気構成要素を備え、少なくとも１つの官能化構造体は、基体若しくは活性センサ上に配設するか、又は基体及び活性センサから離れて又はこれらとは個別に配設し、制御センサは、電気的特徴を有する第２の電気構成要素を備える。化学物質若しくは生物学的物質を官能化構造体に連結又は結合するステップであって、結合した化学物質又は生物学的物質は、生成物を生成する反応を受ける。生成物と第１の電気構成要素とを相互作用させるステップであって、これにより、第１の電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらす一方で、第２の電気構成要素の電気的特徴には変化をもたらさない。第１の信号と第２の信号とを比較するステップであって、第１の信号は、活性センサの第１の電気構成要素に由来し、第１の信号は、変化した電気的特徴又は電気的特徴の変化を示し、第２の信号は、制御センサの第２の電気構成要素に由来する。体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメータを決定するために、差を使用するステップ。差に基づき決定したパラメータの電気的読出しを提供するステップ。

官能化構造体は、基体若しくは活性センサ上、又は基体とは個別の位置に配置することができ、官能化構造体は、化学物質若しくは生物学的物質を連結又は結合する。化学物質若しくは生物学的物質と官能化構造体との結合又は連結により、１つ若しくは複数のイオンの生成又は１つ若しくは複数のイオンの放出をもたらし、イオンは、第１の電気構成要素によって検出されるか、又は第１の電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

結合又は連結した化学物質若しくは生物学的物質は、１つ又は複数の試薬との反応を受けることができ、これにより、１つ若しくは複数のイオンの生成又は１つ若しくは複数のイオンの放出をもたらし、イオンは、第１の電気構成要素によって検出されるか、又は第１の電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

結合又は連結した化学物質若しくは生物学的物質は、反応を受けることができ、これにより、１つ又は複数のイオンを生成する若しくは放出するか、第１の電気構成要素によって検出されるか、又は第１の電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

結合した化学物質若しくは生物学的物質は、第１の場所で反応を受けることができ、これにより、１つ又は複数の生成物若しくはイオンの生成又はイオンの放出をもたらし、イオンは、第２の個別の位置に配置した基体上の活性センサに流動し、生成物又はイオンは、活性センサの第１の電気構成要素によって検出されるか、又は活性センサの第１の電気構成要素の電気的特徴に変化を生じさせる。

以下の文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｈａｍｍｏｃｋ，Ｍ．Ｌ等、Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｒｅａｄｏｕｔ ＥＬＩＳＡ ｗｉｔｈ ｏｒｇａｎｉｃ ｆｉｅｌｄ−ｅｆｆｅｃｔ ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒｓ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ、米国仮出願第６１／９０７，３６３号、及びＭａｔｈｉａｓ，Ｗ等、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｅｎｓｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｇｏｌｄ−Ｃｏａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｎａｎｏｗｉｒｅ Ｆｉｅｌｄ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒｓ ｉｎ ａ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｅｔｕｐ． ＡＣＳ Ｎａｎｏ ７、５９７８〜５９８３（２０１３年）。

本明細書に記載する、体液中の化学物質若しくは生物学的物質のパラメータを決定する及び／又は化学物質若しくは生物学的物質を検出するデバイス、システム又は方法は、様々な体液中で利用され、様々な物質の様々なパラメータを検出することができる。

体液は、例えば、尿、血液、唾液、涙、精液、匂い又は他の体液を含むことができる。検出する物質には、例えば、ホルモン、様々な病原菌、タンパク質、抗体、様々な薬剤若しくは治療薬又は他の化学物質若しくは生物学的物質を含むことができる。検出、決定したパラメータは、例えば、ｐＨ変化、ラクトースの変化、濃度変化、粒子、例えば散在する粒子を検出するために流体が一定時間期間の間デバイス上を流動する場合の単位時間当たりの粒子、及び他のパラメータを含むことができる。

本明細書に記載の様々なデバイス、システム又は方法は、以下に記載する１つ又は複数の以下の特徴を含むことができる。

いくつかの変形形態では、複数の導体を活性センサに連結する、及び／又は複数の導体を制御センサに連結することができる。導体は、読取り器に電気的に連結するように適合させ、活性センサ及び制御センサの電気構成要素から電気的読取りを得るようにすることができる。

化学物質若しくは生物学的物質は、限定はしないが、様々な物質、例えば、検出若しくは監視に適切なあらゆる物質、治療薬、薬剤、生物学的成分、化学成分、タンパク質、イオン又は抗体等を含むことができる。

様々な官能化構造体、例えばタンパク質、ペプチド、抗体又は化学成分を利用することができる。こうした官能化構造体のいずれも、体液サンプル中の治療薬、薬剤、生物学的成分、化学成分、タンパク質、抗体、イオンに結合するように構成するか、又はこれらに結合するのに適していることができる。他の変形形態では、官能化構造体の種類には、限定はしないが、透過性膜、ハイドロゲル又は他のフィルタ、例えばＰＶＣを含む。

一変形形態では、官能化構造体は、活性センサの表面上に固定した結合受容体を含むことができ、結合受容体（例えば抗体、タンパク質、ペプチド）は、本明細書に記載の化学物質若しくは生物学的物質のいずれかに結合することができる。

いくつかの変形形態では、固定構造体は、デバイスの基体若しくは活性センサ上又はこれらの近傍に配設することができ、官能化構造体は、固定構造体に結合させることができる。例えば、固定構造体は、原子層堆積（「ＡＬＤ」）等の高κ誘電体層を含むことができるか、又はあらゆる他の技法を使用して、層（例えば酸化物層若しくは窒化物等をセンサの上部に成長させる等）を堆積させることができる。高κ誘電体層には、限定はしないが、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化イットリウム、酸化シリコン、酸化タンタル、酸化ハフニウム及び窒化シリコンを含むことができる。任意選択で、固定構造体は、層に接着するナノ粒子及び／又は金属層から構成した少なくとも一部分を含むことができる。

いくつかの変形形態では、制御センサは、不活性であってもよい。例えば、制御センサは、自己集合単分子層（ＳＡＭ）、金属又はポリマー層等の不活性構造を含むことができる。ＳＡＭは、アルカン若しくは芳香族チオール、芳香族シラン、或いは表面に共有結合により付着している末端基、炭化水素を有するスペーサ基、又は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、任意の長さの長鎖アルキル若しくは芳香族からなる群から選択されるヘッド基を有する任意の化学的実体を含むことができる。ＳＡＭ層は、あらゆる長さの疎水性長鎖、例えばあらゆる長さのアルキル長鎖を担持するシラン、例えばオクタデシルジメチルメトキシシラン、を含むことができる。

本明細書に記載の変形形態のいずれかにおいて、デバイス又は基体は、配設可能な構造体の形態とすることができる。配設可能構造体は、上に配置した複数の活性センサ及び／又は制御若しくは不活性センサを含むことができる。いくつかの変形形態では、デバイス又は条片は、中に組み込んだ分析器及び／又は読取り器を含むことができる。

デバイス又は条片は、複数の活性センサ及び／又は制御センサを含むことができる。各センサが生成する信号、例えば活性センサの電気的特徴の変化から生じる信号を読み出すことができる。次に、各センサに基づく全ての決定したパラメータ値、例えば物質の濃度の平均を計算又は推測することができる。

本明細書に記載の様々なデバイス、システム又は方法のいずれかでは、様々な電気構成要素又はセンサを利用することができる。電気構成要素又はセンサは、あらゆる適切なトランジスタ、例えばＯＦＥＴ（有機電界効果トランジスタ）又はＦＥＴ（電界効果トランジスタ）とすることができる。例えば、ＦＥＴは、あらゆる適切な種類のものとすることができ、ｎ−型又はｐ−型材料でドープした半導電層を含むことができる。ソース又はソース電極及びドレイン又はドレイン電極は、半導電層の２つの側で、離間した位置に形成することができる。半導電層に対向する極性を有するソース電極及びドレイン電極はそれぞれ、ドープすることができる。酸化物層等の適切な誘電体層は、半導電層並びにソース及びドレインの基礎をなすことができる。ゲート電極は、誘電体層の基礎をなす。他の変形形態では、ゲート電極は、ＦＥＴの上部又はその近傍にあってもよい。プラスチック又はガラス等、あらゆる適切な材料から作製される基体層は、支持層として働き、ゲート電極の基礎をなすことができる。いくつかの変形形態では、半導電層は、誘電体層を接着させる表面の反対側の表面を有することができる。

本明細書に記載の読取り器のいずれかは、センサから受信したアナログ電気信号を受信、デジタル化、分析する電気構成要素、又はセンサを制御する電気構成要素を含むことができる。そのような電気構成要素は、適切なコンピュータ・プロセッサ、又は中央処理ユニットを含むことができ、これらは、読取り器が電気的に集めたものを、そのような特徴を提供する場所で電気的に結合することができる。読取り器は、プロセッサに電気的に連結した適切な記憶装置又はメモリを更に含み、コンピュータ・データを記憶させることができる。適切な表示装置は、所望の情報を表示する読取り器内に含むことができる。表示装置は、更に入力デバイス又は端子として働くタッチ・スクリーンとすることができる。送信器又は送受信器を読取り器内に含めることができ、プロセッサと電気的に連結し、読取り器と適切な遠隔デバイスとの間で情報をワイヤレスに送信又は受信する。

読取り器を較正して、単独又は別の適切なコンピューティング・デバイスと共に、電気構成要素の電気的特徴の変化を標的薬剤又は他の物質の濃度レベルに変換することができる。一変形形態では、適切なアルゴリズムをソフトウェアに与え、読取り器又は、読取り器と通信する遠隔デバイスのメモリ上に記憶させる、又は読取り器上に設けたチップ上にプログラミングすることができ、読取り器のプロセッサが、デバイス又は条片上のセンサが提供した複数の測定値を操作又は処理し、標的物質の即時の数値濃度に到達可能にするようにする。

体液中の生物学的物質又は化学物質を検出するシステムの例示的変形形態

図１は、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメータを決定及び／又は検出するシステム１の一変形形態を示す。システムは、基体２を含む。１つ又は複数の活性センサ３及び１つ又は複数の制御センサ４は、基体２の表面上に配設される。例えば、図１は、３つの活性センサ３及び３つの制御センサ４を示すが、あらゆる適切な数のセンサ又はセンサの組合せを利用できることが企図される。

システム１は、分析器１０も含む。分析器１０は、活性センサ３の第１の電気構成要素及び制御センサ４の第２の電気構成要素から受信した信号を分析するように構成される。システム１は、読取り器２０も含む。読取り器２０は、センサ３、４及び／又は分析器１０に結合しているか又はこれらと通信している。読取り器２０は、分析器１０から分析した信号を受信し、分析した信号を、例えば、目に見えるユーザフレンドリな様式で電気的に読み出すように構成される。任意選択で、制御器を分析器に結合するか又は読取り器内に統合し、制御及び／又はプログラミングを実現することができる。

活性センサ３は、電気的特徴又は特性を有する１つ又は複数の第１の電気構成要素を含む。１つ又は複数の官能化構造体（図示せず）は、基体２又は活性センサ３上若しくはこれらの付近若しくは近傍に配設することができる。官能化構造体及び官能化構造体構成は、本明細書に記載の官能化構造体のうちいずれかを含むことができ、例えば図３Ａ〜図６に示す官能化構造体を含む（後述する）。官能化構造体は、化学物質又は生物学的物質と相互作用（例えば連結又は結合）することができる。化学物質若しくは生物学的物質と官能化構造体との相互作用、又は結合した化学物質若しくは生物学的物質が関与する反応によって放出若しくは生成されたイオン又は生成物は、活性センサ３の電気構成要素の電気的特徴又は特性に変化をもたらすことができる。

制御センサ４は、電気的特徴を有する１つ又は複数の第２の電気構成要素を含む。制御センサ４は、化学物質又は生物学的物質と活性センサ３及び／又は制御センサ４との相互作用が制御センサ４の第２の電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらさないように構成される。例えば、制御センサ４は、標的化学物質又は生物学的物質が制御センサ４と結合又は相互作用しないように、不活性状態にすることができる。

図２の概略図を参照して示すように、活性センサ３の第１の電気構成要素は、活性信号３０を生成する。活性信号３０は、官能基若しくは第１の電気構成要素と、体液中の化学物質若しくは生物学的物質、又は化学物質又は生物学的物質に関与する反応により放出された生成物（例えばイオン）との相互作用により生じた第１の電気構成要素の変化した電気的特徴又は電気的特徴の変化を示す。例えば、活性信号３０は、電流、電圧、静電容量又は他の電気的特徴の変化を示すことができる。同時に、制御センサ４の第２の電気構成要素は、制御信号４０を生成する。分析器１０は、入力として、活性信号３０を活性センサ３から受信し、制御信号４０を制御センサ４から受信する。分析器は、活性センサ及び制御センサからの信号を比較する（又は比較信号を生成する）。例えば、そのような比較には、活性信号３０と制御信号４０との間の差である信号差５０を含むことができる。分析器は、活性信号及び制御信号をアナログからデジタルに変換することができる。次に、信号差５０を読取り器２０に送信し、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメータ、例えば濃度を推定するために使用する。次に、読取り器２０は、信号差に基づき、物質のパラメータ、例えば物質の濃度の値５１の形態で読み出すか、又は物質が体液サンプル中に存在するか若しくは存在しないか否かを表示することによって読み出す。

信号差５０を使用して化学物質若しくは生物学的物質の様々なパラメータ又は特徴を決定するか、又は化学物質若しくは生物学的物質の存在を検出することができる。いくつかの変形形態では、信号差５０は、体液サンプルの標的化学物質又は生物学的物質中に存在する様々なイオンの濃度を決定するために使用することができる。例えば、信号差を使用して標的化学物質又は生物学的物質のｐＨを決定することができる。

図３Ａ〜図３Ｂは、１つ又は複数の官能化構造体６５を上に配設したデバイス又は基体６１の一変形形態を示す。基体６１は、活性センサ６２及び制御センサ６３を含む。官能化構造体６５は、活性センサ６２の表面上に配設されている。図３Ｂに示すように、標的化学物質又は生物学的物質は、官能化構造体６５の１つ又は複数に結合し、１つ又は複数のイオンを生成する反応を受け、１つ又は複数のイオンは、活性センサ６２の表面に拡散し、この表面でイオンは活性センサ６２と相互作用し、活性センサ６２の電気的特徴に変化を生じさせる、及び／又は活性センサ６２によって検出される。

図４Ａ〜図４Ｂは、１つ若しくは複数の官能化構造体７５を上に配設したデバイス又は基体７１の別の変形形態を示す。基体７１は、活性センサ７２及び制御センサ７３を含む。官能化構造体７５は、活性センサ７２に隣接して、基体７１の表面上に配設されている。

図４Ｂに示すように、標的化学物質又は生物学的物質７７は、官能化構造体７５の１つ又は複数に結合し、１つ又は複数のイオンを生成する反応を受け、１つ又は複数のイオンは、活性センサ７２の表面に拡散若しくはその上に流動し、この表面でイオン７８は活性センサ７２と相互作用し、活性センサ７２の電気的特徴に変化を生じさせる、及び／又は活性センサ７２によって検出される。

本明細書で説明する様々なデバイスは、様々な官能化構造体及び官能化構造体構成、並びに標的化学物質若しくは生物学的物質と官能化構造体及び／又は他の試薬との間の反応と共に利用又は動作することができ、化学物質若しくは生物学的物質の様々なパラメータを決定及び／又は検出することができる。

図５は、活性センサ８２の一変形形態を示す。官能化構造体８５は、活性センサ８２の表面上に配設されている。この変形形態では、標的化学物質又は生物学的物質の第１の成分８７及び第２の成分８８は競合反応を受け、２つの成分が結合位置を官能化構造体８５上で交換する際、イオン８９を生成する。次に、イオン８９は、活性センサ８２の表面に拡散し、この表面でイオン８９は活性センサ８２と相互作用し、活性センサ８２の電気的特徴に変化を生じさせる、及び／又は活性センサ８２によって検出される。

図６は、本明細書に記載のセンサ・デバイス及びシステムと共に利用することができる様々な反応を示し、これらには、化学物質又は生物学的物質が官能化構造体に結合することを伴い、官能化構造体は、基体、活性センサ上に配設するか、又はセンサ・デバイス若しくは基体から離れた若しくは個別の場所に配設される。反応には、以下でより詳細に説明する様々な機能方式を伴う。

反応Ａでは、標的成分９１は、官能化構造体９５を結合し、結合により二次生成物９２をもたらし、活性センサの電気的特徴に変化をもたらす。

反応Ｂでは、標的成分１０１は、官能化構造体１０５を結合する。結合した標的成分１０１は、試薬１０３との反応を受け、二次生成物１０２をもたらし、活性センサの電気的特徴に変化をもたらす。

反応Ｃでは、標的成分１１１は、官能化構造体１１５を結合する。結合した標的成分１１１は、二次官能化構造体１１４を結合する。二次官能化構造体１１４の結合は、二次生成物１１２の生成をもたらし、活性センサの電気的特徴に変化をもたらす。

反応Ｄでは、第１の標的成分１２１は、官能化構造体１２５を結合する。結合した第１の標的成分１２１は、二次官能化構造体１２４を結合する。第２の官能化構造体１２４は、第２の標的成分１２６を結合する。結合した第２の標的成分１２６は、試薬１２３との反応を受け、二次生成物１２２をもたらし、活性センサの電気的特徴に変化をもたらす。

反応の別の例では、反応は、種に特異的な抗体（例えば抗マウス、抗ウサギ、抗ヤギ、抗モルモット、抗ラット、抗ラマ）を含むことができ、この抗体をセンサ表面上に固定するか、又はセンサとは個別の他の場所に固定する。例えばマウス、ラビット、ヤギ、モルモット、ラット又はラマ内で産生した抗原に特異的なポリクローナル及びモノクローナル一次抗体を添加し、センサ表面又は他の表面に固定した二次抗体によって認識させることができる。相互作用を安定させるためには、化学二官能性架橋剤を使用して両方の抗体を不可逆的に接続する。

他の変形形態では、ペプチド、オリゴ、リガンド又は他の構造体若しくは分子を利用して、センサ又は他の表面に官能化をもたらすことができる。官能化構造体は、様々な反応に関与又は加わることができ、これらの反応は、検出されるか、又はセンサが検出できる生成物を生成することができる。

いくつかの変形形態では、本明細書に記載のデバイス、システム及び方法は、ポイントオブケア、可搬式及びリアルタイムの診断ツールを実現することができる。本明細書に記載のデバイス、システム及び方法は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）又は他の検定法の電子的な読出しを実現し、様々な化学物質又は生物学的物質を検出することができる。電子構成要素は、生化学的な結合事象又は反応を電気信号に変換又は転換するように構成することができ、この電気信号を読み出すことができる。自由に拡散する、電子的に活性な種は、結合した化学物質又は生物学的物質の部位で生成され、この種の間接的な検出は、記載のバイオセンサ・デバイスを利用して実施することができる。酵素が電気的に活性な種を生成できるＥＬＩＳＡの電気的な読出し方式を利用することができる。

一変形形態では、間接的な検出は、表面を捕捉抗体又は操作タンパク質等の結合受容体で官能化した本明細書に記載のデバイス又はシステムにおいて利用することができ、特定の結合部位をもたらすようにする。一例では、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ｓＦｌｔｌ）を検出することができる。ｓＦｌｔｌをデバイスに導入した後、ｓＦｌｔｌは、既に固定してある捕捉Ａｂに結合する。次に、二次ビオチン標識検出Ａｂを導入し、ｓＦｌｔｌの異なるエピトープに結合させる。ストレプトアビジン（ＳＡ）共役ＧＯｘ（ＳＡ−ＧＯｘ）標識酵素を導入し、検出Ａｂに特異的に結合させる。最後に、グルコースを導入し、グルコースの酵素を介したグルコン酸への変換により、センサが測定することができるｐＨ変化を誘発させる。

図７は、本明細書に記載のデバイスで利用することができる二次カスケード反応を生じさせる反応例を示す。他の反応も二次カスケード反応を生じさせることができるので、図７に挙げた反応は、例にすぎず、限定を意味するものではない。

特定の変形形態では、官能化及び反応が起こる官能化領域を、センサ・システムに近い場所又はセンサ表面上に設ける。官能化領域には、酸化物表面、ナノ粒子、金属、ポリマー又はあらゆる他の種類の材料を含むことができる。官能化は、タンパク質、抗体、又は架橋剤を使用して固定する化学成分とすることができ、これらは、化学表面修飾、
固定架橋剤（ＰｒｏＬｉｎｋｅｒＴＭ等）、又は官能化成分を所望の表面に結合可能にする他の全てものから構成することができる。

いくつかの変形形態では、官能化は、検定法の形態、例えばサンドイッチ法であってもよい。試薬は、センサに導入することができ、センサは、カスケード反応を開始し、成分、例えばイオンの放出をもたらすものである。二次試薬は、センサ表面に自由に拡散させることができる、又は力（例えばポンプ、毛管力等）を使用して表面に押し付けることができる。

いくつかの変形形態では、既に捕捉した成分を別のものと交換して、競合反応を起こすことができ、成分の交換により二次イオンが放出される。

他の変形形態では、結合受容体固定分析物の部位で自由拡散する電子的に活性な種の間接的な検出を実施することができる。反応は、放出された二次イオンの濃度の変化をもたらすことができる。反応は、ｐＨの変化（酸又は塩基）を生じさせることができる。放出され得るイオンは、限定はしないが、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃ１−、ＣＯＯＨとすることができる。

操作タンパク質を使用する官能化センサ

静電気及び電荷への感度が高いデバイスが、生化学センサとして液体中で使用されることが多い。これらのセンサは、生物学的な結合事象又は生物学的反応を無標識で電子信号に直接変換することができ、デジタル読出しを必要とするセンサ技術には有利である。溶液中の生物検出は、典型的には高イオン強度を伴う緩衝液の操作が必要であるため、本質的に困難なものである。より一般的にデバイ長として公知である電荷スクリーニング距離との逆二乗根関係の結果、緩衝液のイオン強度は、センサの感度に何倍もの強い影響を与える。即ち、イオン濃度が高いほど、標的を検出するのに利用可能なスクリーニング長は小さくなる。

操作タンパク質は、生体分子の検出で現在使用する他の受容体分子に対して様々に有利な特徴を与えることができる。例えば、Ａｆｆｉｍｅｒｓ（登録商標）は、ａ）サイズが小さい（約３ｎｍ）、ｂ）高度に安定している（温度、ｐＨ、タンパク質分解）、ｃ）高度に選択的である、ｄ）小分子を含むほとんどの標的分子に対して試験管内で操作することができる、及びｄ）標的とする表面固定で使用できる操作したもの以外の内在性システイン又は官能基を含有しない。

静電気及び電荷への感度が高いデバイスを使用する場合、いくつかの要素を考慮する必要がある：ｉ）特異性、ｉｉ）選択性、ｉｉｉ）結合する受容体のセンサ表面（又は標的表面）までの距離、及びｉｖ）均一な表面固定−結合する受容体を均一に置くことを意味する。いくつかの結合基及び／又は官能基、例えば抗体、アプタマー、ＤＮＡ等は、特異性及び選択性に十分に対処することができる。しかし、結合受容体の距離、標的表面及び均一な表面固定は、多くの結合基によっては十分に対処されない。そのような考慮事項により、従来の結合受容体分子を使用する多くのＦＥＴベース・センサを、高イオン強度緩衝液における検出事象を測定できない状態にしている。

例えば、結合受容体の結合部位の標的表面への距離は、結合受容体の実際のサイズによって制限される。抗体は、例えば約１５ｎｍのサイズであり、適切な性能のためには約１５０ｍＭの高イオン濃度の緩衝液を必要とする。しかし、センサをこれらのパラメータで動作すると、電荷スクリーニング長は数ｎｍまで縮小し、そのため、センサは結合反応及び信号のほとんどを検知しないことになる。更に、抗体を含むほとんどの結合受容体では、表面に固定するには接着層を必要とし、これにより、標的への距離をより一層増大させる。

操作タンパク質等の小さな受容体（例えば３ｎｍサイズ）の使用により、高イオン強度緩衝液中で検出事象を測定できないことを克服できる。このことは、性能の向上を可能にする。というのは、生体分子及びこれらの生化学反応が、生理的環境を模倣するイオン強度で生じ得るためである。センサ界面により近い結合受容体の使用は、多くの従来のスクリーニング制限の克服を劇的に助ける。更に、より安定な結合受容体は、温度、より低いイオン溶液又は可変ｐＨ溶液等の異なる周囲条件でのＦＥＴセンサの使用を可能にし、これにより、サンプル調製を容易にし、官能化センサの保存能力及び保存期間を増大させる。

図８Ａは、生体分子の検出で現在使用している、従来の受容体分子１３０の一例を示す。図示のように、従来の受容体分子１３０のスクリーニング距離又は標的結合部位１３２は、センサ１５０の固定表面から１５ｎｍであることがあり、したがってスクリーニング距離の範囲外である。例えば操作タンパク質１３４を使用して、結合部位の距離を縮小すると、標的結合部位１３６の結合距離は、約３ｎｍ以下に低減する。典型的には、スクリーニング長は、バックグラウンドイオン濃度に依存し、イオン濃度を低下させるとスクリーニング長を増大させ得る。いずれの場合も、表面からの結合部位の距離が大きいほど、結合事象の検出確率は低くなる。したがって、結合部位の距離を縮小させると、結合事象がセンサによって検知／検出される確率が一層上昇し、高イオン濃度溶液が望ましい場合には特に有用である。上記のように、多くの従来の受容体分子は、受容体分子をセンサ表面上に固定するために接着層も必要とする。そのような更なる層は、結合部位とセンサ表面１５０との間の結合距離を更に増大させる。対照的に、操作タンパク質１３４を使用すると、そのような接着層に対する必要性がなくなる。

更に、内在性官能基がない結合受容体を使用すると、均一な表面固定を向上させる−このことは、結合受容体を均一に置くことができることを意味する。多くの場合、結合受容体上で直接操作した１つ又は複数の標的表面官能基を有する結合受容体の使用は、センサ界面への距離を更に増大させ、高度に均一な表面を可能にする。

例えば、図８Ｂは、受容体分子１３０全体にわたって１つ又は複数の内在性官能基１３８（例えばシステイン）を有するものとして、従来の受容体分子１３０を示す。こうした内在性官能基１３８の存在は、センサ表面に対して、接着部位の場所に変動をもたらす。特定のケースでは、更なる接着層が均一性を向上させるために必要である。対照的に、図８Ｂに示す操作タンパク質１３４は、所望のセンサ表面上で操作タンパク質１３４を一貫した又は所望の様式で官能化（又は固定）する標的官能基１３５を含むことができる。操作タンパク質１３４の標的官能基１３５は、構造体１３４の端部に位置するように描いているが、１つ又は複数の官能基は、所望したように、タンパク質構造体１３４のあらゆるそれぞれの部分に配置することができる。

一例では、生化学センサとして液体中で使用する、静電気及び電荷への感度が高いデバイスは、湿気のある空気中で腐食及び酸化に耐性のある金又は他の金属等の金属薄層（例えば貴金属）で覆うことができる。別の変形形態では、上記センサは、ナノ粒子で覆うことができ、これらには、限定はしないが、金属ナノ粒子、半導体層、絶縁材又は磁性材料を含む。材料の更なるあらゆる他の形状を、センサを覆うために使用することができる。次に、あらゆる従来の方法（例えば金又は他の金属に結合するチオールの化学的性質）を使用して、改良された結合受容体（例えば操作タンパク質）を金属層又はナノ粒子に直接取り付ける。更なる変形形態では、センサは金属層を一切必要としない。そうではなく、センサは、センサ上又はセンサの隣で、任意の数の表面（例えば酸化物表面又はあらゆる他の種類の表面）上で官能化することができる。

図９は、試験サンプル１４０（典型的には液体）中の物質のパラメータの決定に使用するＦＥＴセンサ１５０の一例を示す。電荷又は静電気への感度が高いデバイス１５２は、上記したように、ナノ粒子等の層又は金属で覆い、拡張ゲート１５４を形成することができる。次に、拡張ゲート（例えば金属又はナノ粒子層）１５４を、拡張ゲート１５４の一部分をさらす封入層１５６で覆う。封入層１５６は、センサに損傷を与える又はセンサを劣化させる環境要素（例えば過剰な流体又は漏れ電流等）にさらされることからデバイスを保護するように働く。いくつかの変形形態では、封入層１５６は、センサ・チップ／条片全体を拡張ゲート領域の唯一の開口で覆うか、又は他の形状の開口でセンサ領域上を覆う。

封入層は、試験サンプル環境、又はＦＥＴセンサ１５０の使用前の一般条件により影響を受けない又はあまり影響を受けない任意の材料とすることができる。次に、あらゆる公知の技法（例えば金ゲート層の場合、チオールの化学的性質が結合受容体１６０を拡張ゲート１５４に結合させることができる）を使用して、改良された結合受容体（操作タンパク質等）１６０を拡張ゲート層１５４に取り付ける。センサは、非導電材料１５５を含むこともでき、非導電材料１５５には、限定はしないが、ポリマー、誘電体、酸化物、窒化物等を含む。図示のように、露出されたゲート１５４は、前述の操作タンパク質１６０により官能化される試験サンプル１４０と接触する。

図１０Ａは、２つのセンサ間の信号の評価及び／又は比較を使用して、試験サンプル１４０中の物質を測定する信頼性を増大させる別の例を示す。例えば、２つのセンサ１５０、１５１は両方とも、記載した金属又はナノ粒子層１５４等の封入層で覆うことができ、唯一のセンサ１５０を操作タンパク質１６０で官能化する一方で、もう一方のセンサ１５１は、（不活性層を使用して）不活性状態にするか、又は単に、任意の結合受容体１６０で官能化しないようにする。図示の例では、第２の基準センサ１５１は、任意選択で第２の不活性層１６２を含むことができ、第２の不活性層１６２は、センサ１５１を標的成分との反応を単に阻害又は防止する。図示の例では、センサ１５０は、結合受容体１６０で官能化される表面を有する拡張ゲート１５４を含み、官能化された表面はサンプル１４０と相互作用する。

上記のように、活性センサは、活性センサと関連付けた少なくとも１つの官能基を有する結合受容体（例えば操作タンパク質）で官能化され、結合受容体のそれぞれの上の官能基が結合受容体のそれぞれのセンサの第１の層（この場合拡張ゲート１５４）への所望の様式での固着を可能にするようにする（例えば、官能基は、結合受容体に均一に固着させることができる）。結合受容体は、試験サンプルと接触すると、試験サンプル中の物質と相互作用し、物質と官能化センサとの相互作用によりセンサの電気的特徴に変化をもたらす（この例では、電気的特徴は、センサ通路１５８上又はその近傍にある拡張ゲートの変化による影響を受ける）。この変化により、センサ１５２に電気的特徴の変化をもたらし、この電気的特徴は、電気刺激を加えることにより検出することができる。そのような刺激には、限定はしないが、電圧、電流、周波数又は他の信号の印加を含むことができ、センサの変化していない電気的特徴から、変化した電気的特徴の検出を可能にする。変化した電気的特徴を、変化していない電気的特徴又は制御センサに対して比較することで、試験サンプル内の物質のパラメータの決定が可能になる。

図１０Ｂは、試験物質中の物質のパラメータを決定する構造の更なる変形形態を示し、デバイスは、２つの官能化センサ１５０、１５３及び制御センサ１５１を備える。例示は、センサの様々な構成を示すことを目的とする。図示のように、センサは、基体層１８０上に置くことができ、基体層１８０は、酸化物層又はポリマー層等のあらゆる材料を備えることができる。一例では、基体１８０は、シリコン又は同様の材料を備え、液体サンプル１４０とは対照的に電圧を基体層１８０に印加可能にする。次に、誘電体層１８２（酸化物材料等）を加えて、様々なセンサの電気的な絶縁を可能にする。センサ接点１５２は、誘電体層１８２に位置し、センサ通路１５８でつなぐ。センサ通路１５８は、センサ接点１５２の間が電気的に通じていることを可能にするあらゆる導電性材料、構造、層又は被覆物を備えることができる。次に、高κ誘電材料１８４（限定はしないが、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化イットリウム、酸化シリコン、酸化タンタル、酸化ハフニウム及び窒化シリコンを含む）をゲート及び／又はセンサ接点上に堆積し、官能化層又は結合受容体の固定を可能にし、可能性のある漏れ電流を低減する（センサ１５０に示す通り）。

上記のように、デバイス（例えばセンサ１５３）の変形形態は、更なる金属による高ｋ誘電体層１８４、及び／又は高ｋ誘電体層１８４の上に配設したナノ粒子層１８６、並びに金属／ナノ粒子層１８６上に固定した官能化層１６０を含むことができる。代替的に、層１８２は、完全に除去することができる。

図９Ｂの基準センサ１５１は、高ｋ誘電体層１８４上に位置する不活性層１６２を示す。しかし、更なる変形形態では、基準センサは、不活性層１６２を伴う又は伴わずに金属／ナノ粒子層１８６を含むことができる。いずれの場合も、基準センサは官能化層を含まないことになる。

上記のように、試験サンプルは、体液、又は結合受容体に結合すると検出できる物質を含有するあらゆる他の流体を含むことができる。

例えば、操作タンパク質は、活性又は官能化センサ１５０と共に使用し、限定はしないが尿、血液、唾液、涙、精液を含むヒト又は他の動物体液から生物学的及び化学的な分子を検出することができる。

操作タンパク質は、システイン等の標的末端官能基又は内部官能基で操作し、あらゆる公知の固定方法を使用して、活性センサ（若しくは拡張ゲート等の活性センサの拡張部）の表面（例えば金若しくは他の貴金属）又は適切なナノ粒子層上に固定することができる。

別の変形形態では、操作タンパク質は、Ｎ−若しくはＣ末端システイン又は内部システインで操作し、チオールの（−ＳＨ）化学的性質を使用して、自己集合単分子層（ＳＡＭ）により修飾した活性センサ表面／ナノ粒子上に固定することができる。

操作タンパク質は、カルボン酸−ＳＡＭで被覆し、アミド結合を使用して、活性センサ表面／ナノ粒子上に固定することができる。代替的に、あらゆる他の種類のＳＡＭ層を使用することができる。

官能化センサは、操作タンパク質を使用することができ、操作タンパク質は、末端ストレプトアビジンで操作し、（中実支持体及び）自己ビオチン−ＳＡＭで被覆した活性センサ表面／ナノ粒子上に固定したものである。

操作タンパク質は、ヒスチジンタグで末端操作し、（中実支持体及び）Ｎｉ２＋−ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）キレート成分で被覆した活性センサ表面／金ナノ粒子を固定することができる。別の適用例では、タンパク質は、ビオチン融合タンパク質を操作し、ストレプトアビジン官能化表面上に固定することができる（又はこの逆の場合も同様）。あらゆる数のタグは、所望の用途に応じて操作することができる。

操作タンパク質の固定は、シランの化学的性質によってＮＨ２−官能性を介して活性センサのＳｉＯ２表面上に行うことができる。別の用途では、短い両親媒性合成ペプチドの適用によりＳｉＯ２の電荷の修飾を行うことができる。

更なる変形形態では、操作タンパク質は、細菌性内毒素及び外毒素に特異的なリガンドとして生成又は使用される。別の適用例では、操作タンパク質に対する内毒素及び外毒素の結合（分析物の結合）は、操作した捕捉タンパク質により二官能化及び活性化したセンサ表面上で直接生じる。

例えば、図１１Ａから図１１Ｃは、センサ１５２上（又は拡張ゲート上、図示せず）で官能化される、操作タンパク質等の結合受容体を例示する。

図１１Ａは、結合受容体１６０に結合する分析物１７０（例えば試験サンプル内に含有される物質）を示し、結合受容体１６０は、活性センサ１５３の表面上に固定され、センサの電気構成要素の電気的特徴に変化をもたらす。

図１１Ｂは、官能化センサ１５０の変形形態を示し、結合受容体１６０は、分析物１７０への結合を可能にするセンサ１５３の層（上記したゲート、金属層及び／又は高ｋ誘電体）上に固定されている。しかし、この変形形態では、第２の結合受容体１７２（操作タンパク質に連結したグルコースオキシダーゼ等）をセンサに導入し、異なる分析物１７０結合部位に結合させる。次に、物質を第２の結合受容体１７２に酵素的に添加し、反応を生成することができ、この反応を活性センサ１５３により測定することができる。本例では、グルコースの添加によりグルコン酸を生成し、ｐＨ変化を誘発する反応を生成することができ、この反応を活性センサにより測定することができる。

図１１Ｃは、別の変形形態又は適用例を示し、結合受容体１６０への内毒素及び外毒素の結合は、活性センサ１５３とは別個の、結合受容体で二官能化したセンサ上で間接的に発生する。図示のように、結合受容体１６０は、結合受容体１６０の標的分析物１６０を結合させるためにセンサ１５３上に固定した。次に、分析物分子１７０の異なる部位に結合する検出抗体１７４を導入する。次に、一次検出抗体１７４を認識し、これに結合するビオチン標識二次抗体１７６を添加する。次に、ストレプトアビジン（ＳＡ）−結合グルコースオキシダーゼを導入して、二次抗体１７６に連結したビオチンを結合させる。これにより、グルコースをグルコン酸に変換し、ｐＨ変化を誘発し、第２の場所で、このｐＨ変化を活性センサにより測定することができる。

別の変形形態では、実際の標的分子（即ちセンサにより検出すべき物質）をセンサ又は基体表面上に固定することができ、結合受容体（例えば操作タンパク質又は操作足場タンパク質、抗体、ペプチド等）を加えて標的分子を結合させる。試験サンプル中の実際の物質をセンサに加える際、試験サンプル中の物質は、結合する操作タンパク質のために競合し、これにより、結合受容体を解放し、上記のセンサの電気信号に変化をもたらす。

結合受容体は、いくつかの適用例のための特異的リガンドとして生成又は使用することができ、特異的リガンドには、限定はしないが、細菌、酵母、真菌、ウイルス、寄生虫を含む疾患を生じさせる微生物；酵母バイオマーカ、真菌バイオマーカ、ウイルスタンパク質のための特異的リガンド；腫瘍細胞又は他の細胞のための特異的リガンド；疾患及び薬剤に関連するバイオマーカのための特異的リガンド（タンパク質、抗体、ペプチド、多糖、脂質、ホルモン）として；小分子のための特異的リガンド（薬剤、治療薬）又は乱用しやすい薬剤として；核酸のための特異的リガンドとして；重金属イオンのための特異的リガンドとして；及び異なる抗菌薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫薬、有機体の根絶を目標とする多種多様な構造及び機能の化学物質に対する耐性を生じさせる多剤耐性タンパク質のための特異的リガンドとしての適用例を含む。

本明細書に記載する官能化方式及び反応のいずれも、第２の場所に位置するセンサ又はデバイスから離れた又はこれとは個別の第１の場所で発生させることができる。次に、反応生成物又はイオンは、検出を行うセンサ又はデバイスに対し及び／又はこれらの上に流動させることができる。

本明細書に記載し例示する個々の変形形態のそれぞれは、他の変形形態のいずれかの特徴から容易に分離するか又はこれらと組み合わせることができる個別の構成要素及び特徴を有する。修正は、本発明の目的（複数可）、趣旨又は範囲に対する特定の状況、材料、組成物、方法、方法の行為（複数可）又はステップ（複数可）に適合させるように行うことができる。

本明細書に列挙する方法は、論理的に可能である列挙した事象のあらゆる順及び事象の列挙した順で行うことができる。更に、値の範囲を提供している場合、その範囲の上限値と下限値との間に介在する全ての値、及び記載の範囲内に介在する任意の他の値は、本発明の範囲内に包含される。また、記載する本発明の変形形態のあらゆる任意選択の特徴は、個別に、又は本明細書に記載の特徴の１つ又は複数のいずれかと組み合わせて、記載し、特許請求することができる

本明細書に記載する全ての既存の主題（例えば出版物、特許、特許出願及びハードウェア）は、これらの主題が本発明の主題と矛盾する場合を除いて（この場合は本明細書に存在する主題が優先するものとする）、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。言及した項目は、本出願の出願日に先立つ開示のために提供するにすぎない。本明細書では、本発明が、従来技術によるそのような材料の先行に対する資格を与えたことの承認として解釈すべきではない。

単数の項目に対する言及は、複数の同じ項目が存在する可能性を含む。より具体的には、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する単数形「１つの（“ａ”、“ａｎ”、“ｓａｉｄ”及び“ｔｈｅ”）」は、文脈が他の場合を明確に規定しない場合、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択の要素を除外するように立案されていることを更に留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「単独」、「唯一」等の排他的用語の使用、又は「否定的な」限定の使用に先行する基準として働くことを意図する。別段の記載がない限り、本明細書で使用する全ての技術的、科学的用語は、本発明が属する当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。

本開示は、記載した特定の形態の範囲に限定することを意図するものではなく、本明細書に記載する変形形態に対する代替形態、修正形態及び同等物を包含することを意図する。更に、本開示の範囲は、本開示に鑑みて当業者に明らかとなり得る他の変形形態を完全に包含する。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (19)

1. サンプル中の物質のパラメータを決定するデバイスであって、
   活性センサを上に配設した基体；
   複数の結合受容体を備える官能化構造体；
   を備え、前記活性センサは、静電気又は静電容量の変化に応答し、前記活性センサは、金属層、及び電気的特徴を有する第１の電気構成要素を備え、複数の前記結合受容体のそれぞれは、前記結合受容体のそれぞれの上で少なくとも１つのシステイン基を有し、前記結合受容体のそれぞれの上の前記システイン基が、前記活性センサが官能化された官能化センサの前記金属層に前記結合受容体のそれぞれを直接固着し、前記結合受容体のそれぞれと前記金属層との間の結合距離が３nm以下であるようにし、前記複数の結合受容体は、前記物質と結合してイオンの放出をもたらす反応を受けるように構成し、前記イオンの放出により、溶液中の電流とは無関係の変化を前記第１の電気構成要素の電気的特徴にもたらすようにし、
   前記第１の電気構成要素は、電気刺激を加えると信号を発生するように構成され、前記信号は、前記第１の電気構成要素の変化した電気的特徴を示し、前記物質のパラメータは、前記第１の電気構成要素の前記変化した電気的特徴を示す前記信号によって決定される、デバイス。
2. 前記電気刺激は、周波数、電流、電圧、抵抗、インピーダンス、静電容量、導電率、誘導、閾値電圧、相互コンダクタンス、閾値以下の振幅、圧電抵抗、磁界及び電気的ノイズを含む群から選択される電気的パラメータを改変することを含む、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記結合受容体のそれぞれは、タンパク質を含む、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記複数の結合受容体は、前記物質を結合するように前記活性センサ上に均一に配置され、前記物質と前記官能化構造体との結合により、前記第１の電気構成要素の電気的特徴を変化させる、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記サンプル中の物質の前記決定したパラメータは、濃度である、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記物質は、治療薬、薬剤、生物学的成分、化学的成分、タンパク質、毒素、イオン、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、病原菌、細胞、または、小分子を含む、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記第１の電気構成要素は、トランジスタ、コンデンサ、抵抗器及びインバータからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記結合受容体のそれぞれの上の前記システイン基は、前記システイン基と前記金属層との間に介在する分子又は自己集合単分子層を伴わずに、前記活性センサが官能化された官能化センサの前記金属層に前記結合受容体のそれぞれを直接固着する、請求項１に記載のデバイス。
9. 前記金属層は、金層である、請求項１に記載のデバイス。
10. サンプル中の物質のパラメータを決定するデバイスであって、
    活性センサ及び制御センサを有する基体；
    複数の結合受容体を備える官能化構造体；
    を備え、前記活性センサは、前記基体の上に配設され、静電気又は静電容量の変化に応答し、前記活性センサは、金属層、及び第１の電気的特徴を有する第１の電気構成要素を備え、前記制御センサは、第２の電気的特徴を有する第２の電気構成要素を備え、複数の前記結合受容体のそれぞれは、前記結合受容体のそれぞれの上で少なくとも１つのシステイン基を有し、前記結合受容体のそれぞれの上の前記システイン基が、前記活性センサが官能化された官能化センサの前記金属層に前記結合受容体のそれぞれを直接固着し、前記結合受容体のそれぞれと前記金属層との間の結合距離が３nm以下であるようにし、前記複数の結合受容体は、前記物質と結合してイオンの放出をもたらす反応を受けるように構成し、前記イオンの放出により、溶液中の電流とは無関係の変化を前記第１の電気構成要素の前記第１の電気的特徴にもたらすようにし、
    前記第１の電気構成要素は、電気刺激を加えると第１の信号を発生するように構成され、前記第２の電気構成要素は、前記電気刺激を加えると第２の信号を発生するように構成され、
    前記物質のパラメータは、前記第１の信号と前記第２の信号との間の差によって決定される、デバイス。
11. 前記電気刺激は、周波数、電流、電圧、抵抗、インピーダンス、静電容量、導電率、誘導、閾値電圧、相互コンダクタンス、閾値以下の振幅、圧電抵抗、磁界及び電気的ノイズを含む群から選択される電気的パラメータを改変することを含む、請求項１０に記載のデバイス。
12. 前記複数の結合受容体は、前記物質を結合するように前記活性センサ上に均一に配置され、前記物質と前記官能化構造体との結合により、前記第１の電気構成要素の前記第１の電気的特徴を変化させる、請求項１０に記載のデバイス。
13. 前記物質は、治療薬、薬剤、生物学的成分、化学的成分、タンパク質、毒素、イオン、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、病原菌、細胞、または、小分子を含む、請求項１０に記載のデバイス。
14. 前記第１の電気構成要素及び前記第２の電気構成要素のうち少なくとも１つは、トランジスタ、コンデンサ、抵抗器及びインバータからなる群から選択される、請求項１０に記載のデバイス。
15. 前記制御センサは、不活性層を備える、請求項１０に記載のデバイス。
16. 前記結合受容体のそれぞれの上の前記システイン基は、前記システイン基と前記金属層との間に介在する分子又は自己集合単分子層を伴わずに、前記活性センサが官能化された官能化センサの前記金属層に前記結合受容体のそれぞれを直接固着する、請求項１０に記載のデバイス。
17. 前記金属層は、金層である、請求項１０に記載のデバイス。
18. サンプル中の物質のパラメータを決定するデバイスであって、
    活性センサを上に配設した基体；
    複数の結合受容体を備える官能化構造体；
    前記活性センサの近傍にある複数の第１の分子；
    前記活性センサの近傍にある複数の第２の分子；
    を備え、前記活性センサは、静電気又は静電容量の変化に応答し、前記活性センサは、金属層、及び第１の電気的特徴を有する第１の電気構成要素を備え、前記複数の結合受容体のそれぞれは、前記結合受容体のそれぞれの上で少なくとも１つのシステイン基を有し、前記結合受容体のそれぞれの上の前記システイン基が、前記活性センサを官能化した官能化センサの前記金属層に前記結合受容体のそれぞれを直接固着し、前記結合受容体のそれぞれと前記金属層との間の結合距離が３nm以下であるようにし、前記複数の結合受容体は、前記物質と結合するように構成され、
    前記複数の第１の分子のそれぞれは、複数の第２の結合受容体を含み、前記複数の第２の結合受容体の少なくとも１つは、前記複数の結合受容体の少なくとも１つによって結合される前記物質の異なる部位に結合し、
    前記複数の第２の分子は、酵素反応により前記複数の第１の分子と反応して前記活性センサの近傍にイオンを放出し、前記イオンの放出により、溶液中の電流とは無関係の変化を前記第１の電気構成要素の前記第１の電気的特徴にもたらすようにし、
    前記第１の電気構成要素は、電気刺激を加えると信号を発生するように構成され、前記信号は、前記第１の電気構成要素の変化した電気的特徴を示し、
    前記物質のパラメータは、前記第１の電気構成要素の前記変化した電気的特徴を示す前記信号によって決定される、デバイス。
19. サンプル中の物質のパラメータを決定するデバイスであって、
    活性センサ及び制御センサを有する基体；
    複数の結合受容体を備える官能化構造体；
    前記活性センサの近傍にある複数の第１の分子；
    前記活性センサの近傍にある複数の第２の分子；
    を備え、前記活性センサは、前記基体の上に配設され、静電気又は静電容量の変化に応答し、前記活性センサは、金属層、及び第１の電気的特徴を有する第１の電気構成要素を備え、前記制御センサは、第２の電気的特徴を有する第２の電気構成要素を備え、前記複数の結合受容体のそれぞれは、前記結合受容体のそれぞれの上で少なくとも１つのシステイン基を有し、前記結合受容体のそれぞれの上の前記システイン基が、前記活性センサが官能化された官能化センサの前記金属層に前記結合受容体のそれぞれを直接固着し、前記結合受容体のそれぞれと前記金属層との間の結合距離が３nm以下であるようにし、前記複数の結合受容体は、前記物質と結合するように構成され、
    前記複数の第１の分子のそれぞれは、複数の第２の結合受容体を含み、前記複数の第２の結合受容体の少なくとも１つは、前記複数の結合受容体の少なくとも１つによって結合した前記物質の異なる部位に結合し、
    前記複数の第２の分子は、酵素反応により前記複数の第１の分子と反応して前記活性センサの近傍にイオンを放出し、前記イオンの放出により、溶液中の電流とは無関係の変化を前記第１の電気構成要素の前記第１の電気的特徴にもたらすようにし、
    前記第１の電気構成要素は、電気刺激を加えると第１の信号を発生するように構成され、前記第２の電気構成要素は、前記電気刺激を加えると第２の信号を発生するように構成され、
    前記物質のパラメータは、前記第１の信号と前記第２の信号との間の差によって決定される、デバイス。