JP6383365B2 - (22E)−2−メチレン−22−デヒドロ−1α,24,25−トリヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3類似体 - Google Patents
(22E)−2−メチレン−22−デヒドロ−1α,24,25−トリヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6383365B2 JP6383365B2 JP2015555167A JP2015555167A JP6383365B2 JP 6383365 B2 JP6383365 B2 JP 6383365B2 JP 2015555167 A JP2015555167 A JP 2015555167A JP 2015555167 A JP2015555167 A JP 2015555167A JP 6383365 B2 JP6383365 B2 JP 6383365B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- patient
- vitamin
- methylene
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 21
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 21
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 21
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 21
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 21
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 20
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 10
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 10
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 8
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 8
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-1-yl]-1,3-thiazol-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=NC(C=2SC(=NC=2)N2CCC(CC2)OC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- KWTXLNSXIDMTLL-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyl-3-triethylsilyloxybutan-2-one Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC KWTXLNSXIDMTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 3
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- KNOLHJHDVFIKFX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methyl-3-triethylsilyloxybutan-2-one Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)C(=O)CBr KNOLHJHDVFIKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)O BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVGQHUDPNLLRBN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-triethylsilyloxybutan-2-one Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)C(C)=O PVGQHUDPNLLRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000037393 skin firmness Effects 0.000 description 2
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229910004161 SiNa Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-UHFFFAOYSA-N chaps detergent Chemical compound OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 UMCMPZBLKLEWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012903 everted gut sac method Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylphosphane Chemical compound PCC=C QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本出願は2013年1月23日出願の米国特許仮出願第61/755,702号の米国特許法119条(e)項に基づく恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
(22E)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD3化合物、それらの生物活性、およびこれらの化合物の様々な薬学的使用が開示される。これらの新規ビタミンD化合物は、炭素2位(C-2)にメチレン基を有し、炭素22位(C-22)に脱飽和炭素を有することで炭素22と炭素23(C-23)との間に二重結合を生じさせ、かつ炭素1(C-1)、炭素24(C-24)および炭素25(C-25)にヒドロキシル基を有する、19-ノル-ビタミンD類似体である。また、これらの化合物は(22E)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD3類似体と命名されることがあり、本明細書において、特に本明細書におけるそれらの合成の説明、およびスキームにおいてそう呼ばれることがある。好ましいビタミンD3類似体は、本明細書において「WT-51」とも呼ばれる(22E)-(24R)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD3、および本明細書において「WT-52」とも呼ばれる(22E)-(24S)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD3である。
を特徴とし、
式中、X1、X2、X3、およびX4は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
を有する、本明細書において「WT-51」とも呼ばれる(22E)-(24R)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD3である。
を有する、本明細書において「WT-52」とも呼ばれる(22E)-(24S)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD3である。
[本発明1001]
式:
を有する化合物であって、
式中、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される、化合物。
[本発明1002]
X 1 およびX 2 がt-ブチルジメチルシリルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
X 1 およびX 2 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
X 3 およびX 4 がトリエチルシリルである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
X 3 およびX 4 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
式:
を有し、かつ(22E)-(24R)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD 3 と命名された、化合物。
[本発明1008]
式:
を有し、かつ(22E)-(24S)-2-メチレン-22-デヒドロ-1α,24,25-トリヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD 3 と命名された、化合物。
[本発明1009]
本発明1001の化合物の有効量と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1010]
本発明1007の化合物の有効量と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1011]
本発明1008の化合物の有効量と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、本発明1001の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1013]
それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、本発明1007の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1014]
それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、本発明1008の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1015]
それを必要とする患者において骨強度を増大するための方法であって、本発明1001の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1016]
それを必要とする患者において骨強度を増大するための方法であって、本発明1007の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1017]
それを必要とする患者において骨強度を増大するための方法であって、本発明1008の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1018]
それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、本発明1001の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1019]
それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、本発明1007の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1020]
それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、本発明1008の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1021]
それを必要とする患者において細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害を処置または予防する方法であって、本発明1001の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1022]
それを必要とする患者において細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害を処置または予防する方法であって、本発明1007の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1023]
それを必要とする患者において細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害を処置または予防する方法であって、本発明1008の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1024]
それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防し、脂肪細胞分化を阻害し、SCD-1遺伝子転写を阻害し、かつ/または体脂肪を減少させる方法であって、本発明1001の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1025]
それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防し、脂肪細胞分化を阻害し、SCD-1遺伝子転写を阻害し、かつ/または体脂肪を減少させる方法であって、本発明1007の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1026]
それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防し、脂肪細胞分化を阻害し、SCD-1遺伝子転写を阻害し、かつ/または体脂肪を減少させる方法であって、本発明1008の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1027]
それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、本発明1001の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1028]
それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、本発明1007の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1029]
それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、本発明1008の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
開示される主題は、以下に定義の用語を用いてさらに記述することができる。
(22E)-デス-A,B-8β-ベンゾイルオキシ-24-オキソ-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-22-デヒドロコレスタン(3)
2(スキーム1; 250mg; 0.64mmol)のテトラヒドロフラン(1.5ml)中攪拌溶液にリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中1M溶液(700μl; 0.70mmol)を滴下した。1時間後、11(200mg; 0.64mmol)のテトラヒドロフラン(1.5ml)溶液をカニューレ経由で添加した。反応混合物を3日間攪拌した。次に飽和NH4Cl水溶液(2ml)、ブライン(2ml)および水(5ml)を0℃で添加し、得られた混合物を二塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(2〜5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して200mg(0.39mmol; 収率61%)の3を得た。
3(200mg; 0.39mmol)のテトラヒドロフラン(1.5ml)およびエタノール(4.5ml)中攪拌溶液にCeCl3×7H2O(298mg; 0.80mmol)およびNaBH4(46mg; 1.20mmol)を0℃で添加した。30分後、飽和NH4Cl水溶液(2ml)および水(5ml)を添加し、混合物を二塩化メチレン(3×40ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5〜15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して180mg(0.35mmol; 収率90%)の4を24-ジアステレオ異性体の混合物として得た。C31H50O4SiNaの精密質量(ESI)計算値([M+Na]+)537.3371、実測値537.3380。
4(150mg; 0.29mmol)および2,6-ルチジン(67μl; 62mg; 0.58mmol)の二塩化メチレン(1ml)中攪拌溶液にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(79μl; 92mg; 0.35mmol)を-50℃で滴下した。20分後、湿潤二塩化メチレン(1ml)および水(5ml)を添加し、混合物を二塩化メチレン(3×25ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して165mg(0.26mmol; 収率90%)の5を得た。C37H64O4Si2Naの精密質量(ESI)計算値([M+Na]+)651.4236、実測値651.4234。
5(160mg; 0.25mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を0℃にてメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中3M溶液(750μl; 2.25mmol)で5時間処理した。飽和NH4Cl水溶液(2ml)、ブライン(2ml)および水(5ml)を慎重に添加し、混合物を二塩化メチレン(3×25ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルSep-Packカートリッジ(5〜15%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して106mg(0.20mmol; 収率81%)の6を得た。C30H60O3Si2Naの精密質量(ESI)計算値([M+Na]+)547.3974、実測値547.3957。
6(65mg; 120μmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(2結晶)の二塩化メチレン(6ml)溶液を二クロム酸ピリジニウム(150mg; 400μmol)で3時間処理した。混合物をシリカゲルSep-Packカートリッジ(3〜7%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して54mg(103μmol; 86%)の7を得た。C30H58O3Si2Naの精密質量(ESI)計算値([M+Na]+)545.3817、実測値545.3817。
8(87mg; 150μmol)のテトラヒドロフラン(1.5ml)中攪拌溶液にフェニルリチウムのジ-n-ブチルエーテル中1.8M溶液2滴を-25℃で添加したところ、溶液は濃橙色になった。次に化学量論的量のフェニルリチウム溶液(78μl; 140μmol)を滴下した。20分後、混合物を-78℃に冷却し、7(53mg; 101μmol)のテトラヒドロフラン(0.75ml)溶液をカニューレ経由で移した。混合物を2時間攪拌し、0℃に昇温させ、次の2時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(1ml)、ブライン(1ml)および水(5ml)を慎重に添加し、混合物をヘキサン(3×25ml)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルSep-Packカートリッジ(ヘキサン〜2%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して90mgの粗製物9を得た。粗製物9をアセトニトリル(2ml)に溶解させ、(±)-カンファー-10-スルホン酸(40mg; 172μmol)で2日間処理した。混合物を、トリエチルアミン10滴で既に処理したシリカゲルSep-Packカートリッジ(10〜30% 2-プロパノール/ヘキサン)上で精製して、28mg(65μmol; 7からの収率64%)の10および11をジアステレオ異性体の混合物として得た。混合物をHPLC(15%水/メタノール; Zorbax-Eclipse XDB C18 5μm; 3.5ml/分; 10のRt = 5.30分および11のRt = 5.80分)上で分離して9.5mg(22μmol; 7からの収率22%)の10および13.5mg(31μmol; 7からの収率31%)の11を得た。11のX線解析(図7)では24S配置が示された。
(i) LiHMDS、THF、61%; (ii) NaBH4、CeCl3×7H2O、EtOH、THF、90%; (iii) TESOTf、2,6-ルチジン、CH2Cl2、90%; (iv) MeMgBr、Et2O、THF、81%; (v) PDC、PPTS、CH2Cl2、86%; (vi) PhLi、(n-Bu)2O、THF; (vii) CSA、MeCN、7由来の10が22%および7由来の11が31%。
3-メチル-3-[(トリエチルシリル)オキシ]-2-ブタノン(13)
3-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタノン(スキーム2; 1.20ml; 1.16g; 11.4mmol)および2,6-ルチジン(1.86ml; 1.71g; 16.0mmol)の二塩化メチレン(30ml)中攪拌溶液にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(3.11ml; 3.61g; 13.7mmol)を-50℃で滴下した。20分後、湿潤二塩化メチレン(5ml)および水(50ml)を添加し、混合物を二塩化メチレン(3×100ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して2.40g(10.4mmol; 収率91%)の13を得た。
13(2.40g; 10.4mmol)およびトリエチルアミン(2.92ml; 2.12g; 21.0mmol)の二塩化メチレン(50ml)中攪拌溶液にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.37ml; 2.75g; 10.4mmol)を0℃で滴下した。15分後、N-ブロモスクシンイミド(2.05g; 11.5mmol)を添加し、冷却浴を取り外した。30分後、飽和NH4Cl水溶液(10ml)および水(50ml)を添加し、混合物を二塩化メチレン(3×100ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して1.55g(5.25mmol; 収率50%)の14を得た。
14(1.55g; 5.25mmol)および亜リン酸トリメチル(514μl; 782mg; 6.31mmol)のトルエン(20ml)溶液を3日間還流させた。混合物をカラムクロマトグラフィー(5〜15% 2-プロパノール/ヘキサン)で精製して1.54g(4.75mmol; 収率90%)の2を得た。
実験方法
ビタミンD受容体結合
タンパク質源
全長組換えラット受容体を大腸菌(E. coli)BL21(DE3)コドン + RIL細胞中で発現させ、2つの異なるカラムクロマトグラフィーシステムを使用して均一になるまで精製した。第1のシステムは、このタンパク質上でC-末端ヒスチジンタグを用いるニッケルアフィニティー樹脂とした。この樹脂から溶離したタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィー(S-セファロース高速流)を使用してさらに精製した。精製タンパク質のアリコートを液体窒素中で急速凍結させ、使用まで-80℃で保管した。結合アッセイ法での使用のために、タンパク質を0.1% Chaps界面活性剤を伴うTEDK50(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4、5mM DTT、150mM KCl)中で希釈した。受容体タンパク質およびリガンドの濃度を、添加された放射標識リガンドの20%以下が受容体に結合するように最適化した。
非標識リガンドをエタノールに溶解させ、濃度を紫外分光光度法(1,25(OH)2D3: モル吸光係数 = 18,200およびlmax = 265nm; 類似体: モル吸光係数 = 42,000およびlmax = 252nm)を使用して測定した。放射標識リガンド(3H-1,25(OH)2D3、約159Ci/ミリモル)をエタノール中に最終濃度1nMで添加した。
放射標識リガンドおよび非標識リガンドを希釈タンパク質100mclに最終エタノール濃度10%以下で添加し、混合し、結合平衡に到達するように氷上で終夜インキュベートした。翌日、ヒドロキシルアパタイトスラリー(50%)100mclを各管に添加し、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシアパタイトを遠心分離で収集した後、0.5% Titron X-100を含有するTris-EDTA緩衝液(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4)で3回洗浄した。最終洗浄後、ペレットをBiosafe IIシンチレーションカクテル4mlを収容するシンチレーションバイアルに移し、混合し、シンチレーションカウンターに入れた。全結合を放射標識リガンドのみを収容する管から測定した。
試験薬
試験薬をエタノールに溶解させ、紫外分光光度法を使用して濃度を測定した。細胞培養液中に存在するエタノールの最終濃度(0.2%以下)を変化させずにある範囲の薬物濃度を試験することができるように、系列希釈液を調製した。
ヒト前骨髄球性白血病(HL-60)細胞を、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI-1640培地中で増殖させた。細胞を5% CO2の存在下、37℃でインキュベートした。
HL-60細胞を1.2×105細胞/mlでプレーティングした。プレーティングの18時間後、二つ組の細胞を薬物で処理した。4日後、細胞を収集し、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイ法を行った(Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974)。分化細胞の割合を、合計200個の細胞を計数して細胞内黒青色ホルマザン沈着物を含む数を記録することで決定した。単球細胞への分化の検証は、食細胞活性を測定することによって明らかにされた(データは示さず)。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に24-ヒドロキシラーゼ(24OHアーゼ)遺伝子プロモーターを安定的に形質移入させたROS 17/2.8(骨)細胞中で転写活性を測定した(Arbour et al., 1998)。ある範囲の用量を細胞に与えた。投薬の16時間後に、細胞を収集し、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターを使用して測定した。RLU = 相対ルシフェラーゼ単位。
雄の離乳Sprague-Dawleyラットに食餌11(0.47% Ca)食 + AEK油を1週間、続いて食餌11(0.02% Ca) + AEK油を3週間与えた。次にラットを1週間の0.47% Caを含有する食餌、続いて2週間の0.02% Caを含有する食餌に切り換えた。投薬を0.02%カルシウム食餌の最終週の間に始めた。4回の連続した腹腔内用量をおよそ24時間の間隔で与えた。最終投薬の24時間後、切断した頸部から血液を採取し、血清カルシウム濃度を骨カルシウム動員の尺度として決定した。腸管の最初の10cmも、反転腸嚢法を使用する腸管カルシウム輸送分析のために採取した。
ヒト骨芽細胞系をATCCから購入した(CRL-11372)。これらの細胞を34℃においてDMEM-F12、10% FBS中5% CO2で増殖させた。12ウェルプレート中に細胞(細胞2〜4×104個/ウェル)をプレーティングした4〜5日後に薬物投与を開始した。2つのビタミンD類似体WT-51および2MDを試験した(DeLuca et al., 米国特許第5,843,928号を参照)。試験用量は濃度10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、10-12M、または10-13Mを含んだ。3つの別々の用量の投与を、投薬間の間隔を約48時間空けて行った。ビヒクル(1% v/v未満のエタノール)またはビタミンD類似体の最後の用量を投与した2日後に、細胞をアスコルビン酸中およびb-グリセリンリン酸中で6日間インキュベートした。次に細胞を硝酸銀で染色することで、ミネラル化した骨小結節を明らかにした。
4ヶ月齢の未交尾Sprague-Dawley雌ラットをベンダー(Harlan)が偽手術または卵巣切除(OVX)した。術後16週から動物にビヒクルまたは試験類似体(WTもしくは2MD)を1日1回17週間与えた。試験を通じて周期的に骨塩量(BMD)ならびに血清および尿カルシウムレベルを評価した。最後に、大腿骨を骨強度試験(3点屈曲、Numira Biosciences)用に収集した。
図1に示す通り、ビタミンD受容体(VDR)に結合する際には化合物WT-51およびWT-52は天然ホルモンに比べておよそ10倍活性が低かった。しかし、図2に示す通り、HL-60細胞の細胞分化を促進する際には化合物WT-51は天然ホルモンよりもおよそ10倍有効であった。さらに、図3に示す通り、24OHアーゼ遺伝子プロモーターからの遺伝子転写を刺激する際には化合物WT-51は天然ホルモンよりもおよそ10倍有効であった。これらの結果は、本明細書に開示される類似体、特にWT-51が分化を引き起こしかつ増殖を抑制する際に直接的な細胞活性を示すことから、本類似体が乾癬などの疾患を処置するために有効であるということを示唆している。これらの結果はまた、本明細書に開示される類似体、特にWT-51が特に白血病、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、結腸がん、乳がん、および前立腺がんに対する抗がん剤として有効であることを示唆している。
22-炭素の脱飽和および24-ヒドロキシルの導入によって、24-ヒドロキシル基の向きにかかわらず天然ホルモンよりも1log小さい親和性でビタミンD受容体(VDR)に結合する化合物が得られる。他方で、細胞分化およびインビトロ転写は24-ヒドロキシル基の向きに著しく影響され、R配置の類似体(WT-51)はS配置の類似体(WT-52)または天然ホルモンよりも1log大きい有効性を示す。WT-51の増強された有効性は、WT-51が2MDと同様の有効性を示すインビトロ骨形成モデルにおいても観察される。ラット骨減少症モデルにおけるWT-51のさらなる試験は、それが2MDと同様に骨強度を増大させることができることを示す。インビボでWT-51およびWT-52はいずれも天然ホルモンに比べて同様の腸管カルシウム輸送および骨吸収活性を示す。骨形成を刺激しかつ骨強度を増大させる際にWT-51の有効性が強力であり、かつ対応する腸管カルシウム輸送または骨カルシウム動員の増大がないことから、WT-51は様々な骨障害および骨疾患の予防および処置のための重要な治療として役立ちうる。
Claims (14)
- X1およびX2がt−ブチルジメチルシリルである、請求項1に記載の化合物。
- X1およびX2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- X3およびX4がトリエチルシリルである、請求項1に記載の化合物。
- X3およびX4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2、X3、およびX4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、患者において骨疾患または骨障害を処置または予防するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、患者において骨強度を増大するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、患者において細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害を処置または予防するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置するための薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361755702P | 2013-01-23 | 2013-01-23 | |
US61/755,702 | 2013-01-23 | ||
US14/084,281 | 2013-11-19 | ||
US14/084,281 US9416102B2 (en) | 2013-01-23 | 2013-11-19 | (22E)-2-methylene-22-dehydro-1α,24,25-trihydroxy-19-nor-vitamin D3 analogs |
PCT/US2013/077486 WO2014116386A1 (en) | 2013-01-23 | 2013-12-23 | (22E)-2-METHYLENE-22-DEHYDRO-1α,24,25-TRIHYDROXY-19-NOR-VITAMIN D3 ANALOGS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016509601A JP2016509601A (ja) | 2016-03-31 |
JP2016509601A5 JP2016509601A5 (ja) | 2017-01-05 |
JP6383365B2 true JP6383365B2 (ja) | 2018-08-29 |
Family
ID=51208161
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015555167A Expired - Fee Related JP6383365B2 (ja) | 2013-01-23 | 2013-12-23 | (22E)−2−メチレン−22−デヒドロ−1α,24,25−トリヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3類似体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9416102B2 (ja) |
EP (1) | EP2951152B1 (ja) |
JP (1) | JP6383365B2 (ja) |
AU (1) | AU2013375208B2 (ja) |
CA (1) | CA2897527C (ja) |
WO (1) | WO2014116386A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7392588B2 (ja) | 2020-06-24 | 2023-12-06 | スズキ株式会社 | 車両用ドア構造 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008131267A2 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Johns Hopkins University | Low calcemic, highly antiproliferative, analogs of calcitriol |
CN117777121A (zh) | 2016-10-24 | 2024-03-29 | 詹森药业有限公司 | 化合物及其用途 |
MA47212A (fr) | 2017-01-06 | 2019-11-13 | Yumanity Therapeutics Inc | Méthodes de traitement de troubles neurologiques |
US11697635B2 (en) | 2017-10-17 | 2023-07-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Procedure for crystallization of (22E)-(24R)-2-methylene-22-dehydro-1α,24-25-trihydroxy-19-nor-vitamin D3 |
EP3700934A4 (en) | 2017-10-24 | 2021-10-27 | Yumanity Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS |
CN116103348A (zh) | 2018-03-16 | 2023-05-12 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5086191A (en) | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
CA2116238C (en) * | 1992-06-22 | 2007-09-04 | Joyce C. Knutson | Oral 1 .alpha.-hydroxyprevitamin d |
GB9214202D0 (en) | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
JP2898882B2 (ja) | 1993-04-05 | 1999-06-02 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | 2−位に置換基を有する19−ノル−ビタミンd3 化合物 |
ATE178596T1 (de) | 1994-12-14 | 1999-04-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
US5945410A (en) | 1997-03-17 | 1999-08-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
US5843928A (en) * | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
CA2289209C (en) * | 1997-05-16 | 2006-07-25 | Women & Infants Hospital | Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1.alpha. (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof |
GB9721156D0 (en) | 1997-10-06 | 1997-12-03 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel vitamin d analogues |
US6440953B1 (en) | 2000-09-08 | 2002-08-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol and its uses |
US6627622B2 (en) | 2002-02-18 | 2003-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses |
US6566352B1 (en) | 2002-02-18 | 2003-05-20 | Wisconsin Alumni Research Foudation | 1 α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol and its uses |
CA2535185C (en) | 2003-08-20 | 2013-04-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
JP2007512376A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | 肥満症の予防及び治療用ビタミンd類似体 |
US8404667B2 (en) | 2006-12-29 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog |
WO2005074389A2 (ja) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ビタミンd化合物及びそれらの合成中間体の合成方法 |
-
2013
- 2013-11-19 US US14/084,281 patent/US9416102B2/en active Active
- 2013-12-23 JP JP2015555167A patent/JP6383365B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-23 CA CA2897527A patent/CA2897527C/en active Active
- 2013-12-23 EP EP13824060.1A patent/EP2951152B1/en active Active
- 2013-12-23 AU AU2013375208A patent/AU2013375208B2/en active Active
- 2013-12-23 WO PCT/US2013/077486 patent/WO2014116386A1/en active Application Filing
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7392588B2 (ja) | 2020-06-24 | 2023-12-06 | スズキ株式会社 | 車両用ドア構造 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2897527A1 (en) | 2014-07-31 |
WO2014116386A1 (en) | 2014-07-31 |
CA2897527C (en) | 2020-09-22 |
US9416102B2 (en) | 2016-08-16 |
EP2951152A1 (en) | 2015-12-09 |
AU2013375208A1 (en) | 2015-07-23 |
US20140206655A1 (en) | 2014-07-24 |
AU2013375208B2 (en) | 2017-01-12 |
EP2951152B1 (en) | 2018-08-22 |
JP2016509601A (ja) | 2016-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6383365B2 (ja) | (22E)−2−メチレン−22−デヒドロ−1α,24,25−トリヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3類似体 | |
JP5043673B2 (ja) | 17,20(e)−デヒドロビタミンd類似体およびそれらの使用 | |
JP2008520703A (ja) | 2α−メチル−19−ノル−(20S)−1α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロールおよびその使用 | |
JP2008520689A (ja) | 19,26,27−トリノル−(20S)−1α−ヒドロキシビタミンD3の2α−メチルおよび2β−メチル類似体およびそれらの使用 | |
JP2008520691A (ja) | 2−メチレン−19,26,27−トリノル−(20S)−1α−ヒドロキシビタミンD3およびその使用 | |
US20060122157A1 (en) | 2-Methylene-18,19-dinor-1alpha-hydroxy-homopregnacalciferol and its uses | |
JP2010504995A (ja) | 2−メチレン−(20r,25s)−19,27−ジノル−(22e)−ビタミンd類縁体 | |
JP2008538214A (ja) | 2−メチレン−19−ノル−(23S)−25−デヒドロ−1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトンおよび2−メチレン−19−ノル−(23R)−25−デヒドロ−1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトン | |
US8609643B2 (en) | 2-methylene-(20S,25R)-19,26-dinor-vitamin D analogs | |
US7943601B2 (en) | 2-methylene-20-methyl-19,24,25,26,27-pentanor-vitamin D analogs | |
JP2013506685A (ja) | (20S,22E)−2−メチレン−19−ノル−22−エン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3類似体 | |
JP2011527699A (ja) | 2−メチレン−19,26−ジノル−(20s,22e,25r)−ビタミンd類似物質 | |
JP2011527695A (ja) | 2−メチレン−19,26−ジノル−(20r,22e,25r)−ビタミンd類似物質 | |
JP5629682B2 (ja) | 2−メチレン−(17z)−17(20)−デヒドロ−19,21−ジノル−ビタミンd類似物質 | |
JP2010504994A (ja) | 2−メチレン−(20s,25s)−19,27−ジノル−(22e)−ビタミンd類縁体 | |
JP2011527700A (ja) | 2−メチレン−20(21)−デヒドロ−19−ノル−ビタミンd類似物質 | |
JP2011527698A (ja) | 2−メチレン−(20e)−20(22)−デヒドロ−19−ノル−ビタミンd類似物質 | |
US7947666B2 (en) | 2-methylene-(20S,25S)-19,26-dinor-vitamin D analogs | |
CA2588063C (en) | 2-methylene-19,21-dinor-1.alpha.-hydroxy-bishomopregnacalciferol | |
US20140011778A1 (en) | 2-methylene-19,23,24-trinor-1alpha-hydroxyvitamin d3 | |
US20130178449A1 (en) | 2-Methylene-20(21)-Dehydro-19,24,25,26,27-Pentanor-Vitamin D Analogs | |
US7763598B2 (en) | 1α-hydroxy-2-(3′-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin D compounds with a 1,1-dimethylpropyl side chain | |
US8754067B2 (en) | 22-haloacetoxy-homopregnacalciferol analogs and their uses | |
US9290447B2 (en) | (20R) and (20S)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin D3 analogs and their uses | |
US10479764B2 (en) | 2-methylene-(22E)-25-hexanoyl-24-oxo-26,27-cyclo-22-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170914 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180213 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180709 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180803 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6383365 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |