JP6339251B2 - シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤 - Google Patents

シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤 Download PDF

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Description

（1.分野）
シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンス
ルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドの製剤及
び剤形が本明細書に提供される。製剤及び剤形の使用方法も本明細書に提供される。
（2.背景）
原薬は、通常、種々の特殊な医薬機能を果たす１種以上の他の薬剤と組み合わせて製剤
の一部として投与される。様々な種類の剤形は、医薬賦形剤の選択的な使用により製造で
きる。医薬賦形剤は、種々の機能を有し、かつ例えば、可溶化、希釈、濃厚化、安定化、
保存、着色、香味付けなどの多くの異なる方法で医薬製剤に貢献しているので。活性薬剤
物質を製剤する際に通常考えられる性質には、バイオアベイラビリティ、製造の容易さ、
投与の容易さ、及び剤形の安定性がある。製剤すべき活性薬剤物質の種々の性質のために
、剤形は、典型的には、有利な物性及び医薬的性質を得るために活性薬剤物質に独自に調
整された医薬賦形剤を必要とする。
シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンス
ルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(「化合物
A」)は、種々の慢性炎症状態の治療のための臨床開発における抗炎症活性を有する新規な
化合物である。薬理学的には、化合物Aは、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)酵素の阻害
により環状アデノシンモノホスフェート(cAMP)の分解を妨げ、単球、T細胞、及び好中球
を含むPDE4-発現細胞におけるcAMPの増加をもたらす。U937ヒト単核球細胞由来の精製さ
れたPDE4酵素を使用する酵素アッセイデータは、化合物Aが、100nM(50ng/mL)のPDE4 IC50
を有することを示す。化合物A及びその合成方法は、例えば、引用によりその開示が全体
として本明細書に組み込まれる米国特許公開第2010/0129363号に記載されている。化合物
Aは、その開示が全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第2010/0168475号に記
載の方法によっても調製できる。
その多様な薬理学的性質のため、化合物Aは、種々の疾患又は障害を治療、予防、及び/
又は管理するのに有用である。しかし、化合物Aは難溶性であり、有利な物性及び医薬的
性質を有する化合物Aの剤形に関する必要性が存在する。
サルにおいて、カプセルを利用して非晶質固体分散体を送達すると、結晶形に比較して
およそ3.5倍の曝露を与えたことが示された。錠剤製剤は速く崩壊でき、吸収のタイムラ
イン(timeline)を増す。ポリマーは、過飽和を維持するのを助けることができ、吸収のタ
イムラインをさらに増す。破損性の低い錠剤製剤は、フィルムコーティングの間の医薬品
有効成分のチッピング及び損失を低減するのにも役立ち得る。例えば、Puri V., Dantulu
ri A.K.及びBansal A.Kの文献、「カプセル化された非晶質固体分散体の非定型な溶解挙
動の研究(Investigation of Atypical Dissolution Behavior of an Encapsulated Amorp
hous Solid Dispersion）」(Journal of Pharmaceutical Sciences (2011) 100(6):2460-
8）を参照されたい。
（3.概要）
シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンス
ルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(「化合物
A」)、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、若しくはク
ラスレートの医薬剤形が本明細書に提供される。本明細書に記載される剤形中の化合物A
、又はその医薬として許容し得る立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、若
しくはクラスレートを使用して、癌、疼痛、黄斑変性、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関
連疾患、寄生虫疾患、免疫不全疾患、CNS疾患、CNS損傷、アテローム性動脈硬化、睡眠障
害、異常ヘモグロブリン症、貧血、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝性
疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼の血管新生病、脈絡膜血管新生病、網膜血管新
生病、及びルベオーシスなどがあるが、これらに限定されない疾患又は状態を治療、管理
、又は予防する方法も本明細書に提供される。
（3.1.図面の簡単な説明）
図１は、化合物Aの経口剤形の錠剤製剤安定性硬さのプロットを示す。 図２は、AI/AI包装を利用して製造された化合物Aの経口剤形の錠剤製剤溶解プロファイルを示す。 図３は、保護包装を全く利用しないで製造された化合物Aの経口剤形の錠剤製剤溶解プロファイルを示す。 図４は、AI/AI包装を利用して製造された化合物Aの経口剤形の、初期、3ヶ月の時点、及び12ヶ月の時点での錠剤製剤溶解プロファイルを示す。
(3.2.定義）
本明細書では、用語「化合物A」は、エナンチオマー的に純粋なシクロプロパンカルボ
ン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オ
キソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを意味する。理論により拘束され
ずに、化合物Aは、以下の構造を有する(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2
-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキ
サミドであると思われる。
Figure 0006339251
本明細書では、特記されない限り、ある化合物を「実質的に含まない」組成物は、該組
成物が、該化合物を約20重量%未満、より好ましくは約10重量%未満、さらにより好ましく
は約5重量%未満、最も好ましくは約3重量%未満含むことを意味する。
本明細書では、特記されない限り、用語「立体異性体的に純粋な」は、ある化合物のあ
る立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する
。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合
物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないだろう。2つのキラル中心を有する化合物
の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まな
いだろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物のある立体異性体を約80
重量%超、その化合物の他の立体異性体を約20重量%未満、より好ましくは、その化合物の
ある立体異性体を約90重量%超、その化合物の他の立体異性体を約10重量%未満、さらによ
り好ましくは、その化合物のある立体異性体を約95重量%超、その化合物の他の立体異性
体を約5重量%未満、最も好ましくは、その化合物のある立体異性体を約97重量%超、その
化合物の他の立体異性体を約3重量%未満含む。
本明細書では、特記されない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、1つのキラ
ル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。
本明細書では、特記されない限り、用語「医薬として許容し得る塩(類)」は、本明細書
では、サリドマイドの酸性部分又は塩基性部分の塩を含むが、これに限定されない。塩基
性部分は、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成できる。そのような塩基性化合
物の医薬として許容し得る酸付加塩を調製するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、
すなわち薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩を形成するものである。好適な有機酸に
は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケ
イ皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリ
コール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronic)、糖酸、イソニコチン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、又はパモ酸(すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)酸があるが
、これらに限定されない。好適な無機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、リン酸、又は硝酸があるが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、
上述の酸に加え、種々のアミノ酸と医薬として許容し得る塩を形成できる。本質的に酸性
である化学部分は、種々の薬理学的に許容し得るカチオンと塩基性塩を形成できる。その
ような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウ
ム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、又は鉄の塩である。
本明細書では、特記されない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合分子間力により結
合している化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本明細書に提供される
化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
本明細書では、特記されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、又は生
物学的条件下で他の方法で反応して（インビトロ又はインビボ）、ある化合物を与えるこ
とができる、その化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生物加水分解性ア
ミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カーボナ
ート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスファートアナログなどの生物加
水分解性部分を含むサリドマイドの誘導体があるが、これらに限定されない。プロドラッ
グの他の例には、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含むサリドマイドの誘導体がある。
本明細書では、特記されない限り、用語「生物加水分解性カルバマート」、「生物加水
分解性カーボナート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスファート」
は、それぞれ、1)ある化合物の生物学的活性に干渉しないが、その化合物に、吸収、作用
の持続時間、若しくは作用の開始などの有利な性質をインビボで与えることができるか；
又は2)生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に転化される、ある化
合物のカルバマート、カーボナート、ウレイド、又はホスファートを意味する。生物加水
分解性カルバマートの例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、
ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンがあ
るがこれらに限定されない。
本明細書では、特記されない限り、用語「生物加水分解性エステル」は、1)ある化合物
の生物学的活性に干渉しないが、その化合物に、吸収、作用の持続時間、若しくは作用の
開始などの有利な性質をインビボで与えることができるか；又は2)生物学的に不活性だが
、インビボで生物学的に活性な化合物に転化される、ある化合物のエステルを意味する。
生物加水分解性エステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエス
テル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルがあるが、これらに
限定されない。
本明細書では、特記されない限り、用語「生物加水分解性アミド」は、1)ある化合物の
生物学的活性に干渉しないが、その化合物に、吸収、作用の持続時間、若しくは作用の開
始などの有利な性質をインビボで与えることができるか；又は2)生物学的に不活性だが、
インビボで生物学的に活性な化合物に転化される、ある化合物のアミドを意味する。生物
加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシ
ルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがあるが、これらに限定されな
い。
本明細書では、特記されない限り、用語「治療する」、「治療している」、及び「治療
」は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる行為であって、疾患若しくは障
害の重症度を低減するか、又は該疾患若しくは障害の進行を阻止若しくは遅くする行為を
意図する。
本明細書では、特記されない限り、用語「予防する」、「予防している」、及び「予防
」は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の開始、再発、又は広がりの予防を意味
する。用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、患者が特定の疾患又は障
害を患い始める前に起こる行為であって、該疾患又は障害の重症度を抑制又は低減する行
為を意図する。
本明細書では、特記されない限り、用語「管理する」、「管理している」、及び「管理
」は、特定の疾患若しくは障害をすでに患った患者の該疾患若しくは障害の再発を予防す
ること及び/又は該疾患若しくは障害をすでに患った患者が寛解したままである時間を長
くすることを包含する。該用語は、該疾患又は障害の閾値、進展、及び/若しくは期間を
修飾するか、又は患者が疾患又は障害に反応する方法を変更することを含む。
本明細書では、特記されない限り、用語「約」は、組成物又は剤形の成分の投与量、量
、又は重量%と共に使用される場合、特定の投与量、量、又は重量%から得られるものと同
等な薬理学的効果を与えると当業者に認識されている投与量、量、又は重量%が包含され
ることを意味する。具体的には、用語「約」は、特定の投与量、量、又は重量%の30%、25
%、20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、又は0.25%以内の投与量、量、又は重量%が包含される
ことを意図する。
本明細書では、特記されない限り、用語「安定な」は、製剤又は剤形と共に使用される
場合、製剤又は剤形の有効成分が、特定の時間可溶化されたままであり、著しく分解若し
くは凝集せず、又は(例えば、HPLCにより決定して)他の方法で変化されないことを意味す
る。
(4.詳細な説明)
シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンス
ルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(「化合物
A」)、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、若しくはク
ラスレートの医薬剤形が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、該剤形は
、患者への経口投与に好適である。他の実施態様において、本明細書に提供される剤形は
、有利な物性及び/又は薬理学的性質を示す。そのような性質には、速い崩壊、低い破損
性、アッセイの容易さ、内容均一性、製造のための流動性、溶解及びバイオアベイラビリ
ティ、並びに/又は安定性があるが、これらに限定されない。本明細書にて提供される医
薬組成物及び剤形を含むキットも本明細書に提供される。本明細書に提供される医薬組成
物又は剤形を、その必要のある患者に投与することを含む、疾患又は状態を治療、管理、
及び/又は予防する方法も本明細書に提供される。
いくつかの実施態様において、化合物Aが非晶質固体分散体として送達されることが企
図されるので、吸収の時間枠を増やすことは重大であり、その理由は医薬品有効成分が消
化管媒体中で過飽和することがあるからである。錠剤製剤は素早く崩壊することができ、
医薬品有効成分が溶解するのにかかる時間を減らし、吸収時間を増す。
特定の理論により限定されないが、ガラス転移温度が高いポリマー中に薬物を合わせる
と、固体分散体中の非晶質薬物を安定化するのを助け、それが結晶化の阻害に役立つ。し
かし、非晶質の薬物を安定化するには、高濃度のポリマーが必要なことが多い。したがっ
て、非晶質固体分散体を利用して製造された錠剤は一般的に弱く、破損性が高く、その高
いポリマー濃度のために水性媒体と接触するとゲル化することがある。特定の理論により
限定されないが、本明細書に提供される経口剤形は、難溶性化合物である化合物Aを、親
水性ポリマーを使用して非晶質固体分散体中で安定化することができる。一実施態様にお
いて、経口剤形は錠剤である。
特定の実施態様において、本明細書に提供される経口剤形は、非晶質固体分散体を使用
して製造された錠剤のための向上した硬さ及び溶解性を含む。特定の実施態様において、
本明細書に提供される経口剤形は、速い崩壊及び低い破損性を有する化合物Aの非晶質固
体分散体を含む錠剤を含む。特定の実施態様において、非晶質固体分散体は、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース(HMPC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、又はヒドロキシプロピ
ルセルロース(HPC)、PVP VA64、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシ
ネート、Eudragitポリマー、ポリビニルアセテート、Polyox、Soluplus、又はポリエチレ
ングリコールなどの親水性ポリマー中の化合物Aを含む。特定の実施態様において、非晶
質固体分散体は、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒キャスティング、融液急冷、又はホットメル
ト押出しなどの種々の方法により製造できる。特定の実施態様において、本明細書に提供
される経口剤形は、異なるグレードの微結晶性セルロースとマンニトールの希釈剤組み合
わせをさらに含む。
(4.1.組成物及び剤形)
本明細書に提供される医薬組成物及び製剤は、それぞれ所定量の有効成分を、粉末とし
て、又は顆粒、溶液、水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルション、又は
油中水型液体エマルション中に含むカプセル(例えば、ゲルキャップ)、カプレット、錠剤
、口内錠、ロゼンジ、分散剤、及び坐剤などの個別の剤形として呈され得る。投与の容易
さのために、錠剤、カプレット、及びカプセルは、好ましい経口用量単位形態を表す。い
くつかの実施態様において、製剤は錠剤の形態である。
特定の実施態様において、化合物Aの固体分散体が本明細書に提供される。一実施態様
において、該分散体は、1)化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、
溶媒和物、水和物、若しくはクラスレートの分散体;及び2)親水性ポリマーを含む。特定
の実施態様において、経口剤形の該分散体は、非晶質固体分散体である。特定の実施態様
において、非晶質固体分散体は、ホットメルト押出し、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶媒キャス
ティング、又は融液急冷により製造される。いくつかの実施態様において、該分散体の親
水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はヒ
ドロキシプロピルセルロースである。一実施態様において、該親水性ポリマーはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースである。
特定の実施態様において、該分散体は、重量で約5%〜約40%、約10%〜約30%、又は約15%
〜約25%の化合物A及び重量で約60%〜約95%、約70%〜約90%、又は約75%〜約85%の親水性ポ
リマーからなる。いくつかの実施態様において、前記分散体は、約15重量%の化合物A及び
約85重量%の親水性ポリマーからなる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物Aの固体分散体及び1種以上の医薬と
して許容し得る担体又は賦形剤を含む経口剤形が本明細書に提供される。いくつかの実施
態様において、経口剤形の担体又は賦形剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロ
スカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ポリビニルアル
コール、ステアリン酸マグネシウム、無水ラクトース、二酸化ケイ素、フルクトース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、及びこれらに組み合わせからなる群から選択される。
特定の実施態様において、経口剤形は、全剤形の重量で約20%〜約75%、約30%〜約70%、
又は約33%〜約67%パーセントの量で分散体を含む。特定の実施態様において、経口剤形は
、全剤形の重量で約33%の量で分散体を含む。
特定の実施態様において、化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩
、溶媒和物、若しくはクラスレートは、組成物の総重量の約5〜約10重量%を構成する。他
の実施態様において、化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒
和物、若しくはクラスレートは、組成物の総重量の約5重量%を構成する。
特定の実施態様において、担体又は賦形剤は微結晶性セルロースである。いくつかの実
施態様において、本明細書に提供される剤形は、全剤形の重量で約5%〜約40%、約10%〜30
%、約15%〜25%、又は約10%〜20%の量で微結晶性セルロースを含む。一実施態様において
、微結晶性セルロースは、全剤形の重量で約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、
又は約40%の量で存在する。一実施態様において、微結晶性セルロースは、全剤形の重量
で約25%の量で存在する。他の実施態様において、微結晶性セルロースは、全剤形の重量
で約24%の量で存在する。
特定の実施態様において、本明細書に提供される剤形と関連して使用される微結晶性セ
ルロースは、最大圧縮性(maximum-compactibility)グレード微結晶性セルロース(例えば
、長さ対直径比の大きいCeolus KG-1000)と、より球状の粒子形状及び任意により大きい
粒径を有する異なるグレードの微結晶性セルロース(例えば、Avicel PH-102)の混合物で
ある。いくつかの実施態様において、最大圧縮性グレード微結晶性セルロースは、全剤形
の重量で約1%〜10%、約5%〜約15%、約10%〜約20%、約15%〜約25%、約20%〜約30%、約25%
〜約35%、又は約30%〜約40%の量で存在し、該微結晶性セルロースの残りの部分は、より
圧縮性の低いグレードの微結晶性セルロースからなる。
特定の実施態様において、担体又は賦形剤はマンニトールである。いくつかの実施態様
において、本明細書に提供される剤形は、全剤形の重量で約20%〜約60%、約25%〜約50%、
約30%〜約40%、又は約35%〜約40%の量でマンニトールを含む。
特定の実施態様において、担体又は賦形剤は、限定はされないがクロスカルメロースナ
トリウムなどの崩壊剤である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される剤形
は、全剤形の重量で約1%〜約20%、約3%〜約15%、約3%〜約7%、又は約5%〜約10%の量でク
ロスカルメロースナトリウムを含む。
特定の実施態様において、担体又は賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸、植物油、鉱油、PEG、及びSLSなどがあるがこれらに限定さ
れない滑沢剤である。一実施態様において、滑沢剤はステアリン酸カルシウムである。い
くつかの実施態様において、本明細書に提供される剤形は、全剤形の重量で約0.1%〜約3%
、約0.3%〜約2%、約0.5%〜約1.5%、又は約0.7%〜約1%の量でステアリン酸カルシウムを含
む。
一実施態様において、化合物Aの非晶質固体分散体;微結晶性セルロース;マンニトール;
崩壊剤;及び滑沢剤を含む経口剤形が本明細書に提供される。一実施態様において、崩壊
剤はクロスカルメロースナトリウムである。他の実施態様において、滑沢剤はステアリン
酸カルシウムである。
一実施態様において、約5重量%の化合物A及び約28重量%のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(非晶質固体分散体であり得て、任意にホットメルト押出しにより製造され得る
分散体を共に構成する);約24重量%の微結晶性セルロース;約36重量%のマンニトール;約5
重量%のクロスカルメロースナトリウム;及び約1重量%のステアリン酸カルシウム又はステ
アリン酸マグネシウムからなる経口剤形が本明細書に提供される。一実施態様において、
前記経口剤形中の約24重量%の微結晶性セルロースの約10重量%は、最大圧縮性グレードの
微結晶性セルロース(例えば、長さ対直径比の大きいCeolus KG-1000)からなり、残りの約
14重量%の微結晶性セルロースは、より球状の粒子形状及び任意により大きい粒径を有す
る異なるグレード(例えば、Avicel PH-102)である。
いくつかの実施態様において、100%未満の純度で化合物A、又はその医薬として許容し
得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートを得るのが典型的であるので、
本明細書に提供される製剤及び剤形は、特定の量の純度100%の化合物Aの効力を与える量
で、化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはク
ラスレートを含む組成物、製剤、又は剤形と定義されることがある。
特定の実施態様において、水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、有効成分を
含む無水医薬組成物及び剤形が本明細書に提供される。例えば、水の添加(例えば、5パー
セント)は、貯蔵寿命又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特性を決定するために、貯
蔵寿命、すなわち長期貯蔵を模する手段として医薬分野に広く受け入れられている。例え
ば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物の安定性:原理及び実践（Drug Stability: Princ
iples & Practice）(第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80)を参照されたい
。実際に、水及び熱は分解を加速させる。このように、水分及び/又は湿度は、製剤の製
造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の間に通常遭遇されるので、製剤に対する水の
効果は重要になり得る。
無水医薬組成物は、無水の性質が維持されるように、製造及び貯蔵されるべきである。
したがって、いくつかの実施態様において、無水組成物は、それらが好適な処方キットに
含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好
適な包装の例には、密封ホイル、プラスチックなど、投薬単位容器、ブリスターパック、
及びストリップパックなどがあるが、これらに限定されない。
この点で、有効成分と賦形剤を無水又は低水分/湿度条件下で混合することによる有効
成分を含む固体医薬製剤を製造する方法であって、該成分が実質的に水を含まない方法も
本明細書に提供される。該方法は、無水又は非吸湿性固体製剤を低湿度条件下で包装する
ことをさらに含み得る。そのような条件を利用することにより、水との接触の危険性が低
減され、有効成分の分解を予防することができるか、又は実質的に低減できる。
(4.1.1.第2の活性薬)
特定の実施態様において、化合物A、又はその医薬として許容し得る立体異性体、プロ
ドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートの組成物及び剤形であって、1種以上の
第2の有効成分をさらに含み得る組成物及び剤形が本明細書に提供される。特定の組み合
わせは、特定の種類の疾患又は障害並びにそのような疾患又は障害に伴う状態及び症状の
治療に相乗作用的に機能できる。化合物A、又はその医薬として許容し得る立体異性体、
プロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートは、特定の第2の活性薬に付随する
有害作用を緩和するように機能でき、その逆も同様である
本明細書に提供される製剤及び剤形に含まれ得る具体的な第2の活性化合物は、治療、
予防、又は管理されるべき具体的な適応症により変わる。
例えば、癌の治療、予防又は管理では、第2の活性薬としては、セマキサニブ;シクロス
ポリン;エタネルセプト;ドキシシクリン;ボルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;塩酸
アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイ
シン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラ
ギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデ
パ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマ
イシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルス
テロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼ
レシン;セデフィンゴル;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;ク
ラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダ
クチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メ
シル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;
ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾ
マイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エ
ンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エ
ストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸
エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリ
ジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシ
ンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホ
スファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレ
オチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム
;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;
酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリ
ン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミ
ド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミ
トタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オル
マプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタム
スチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロ
キサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシ
ン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリ
ン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホ
サートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプ
ラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガラ
ンナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;
テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラ
パザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセ
ート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマス
タード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリス
チン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイ
ロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラ
チン;ジノスタチン;及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
他の第2の薬としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビ
ラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイ
キン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;
アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンド
ログラホリド;血管形成阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背
方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン;抗新生物薬;ア
ンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子修飾物
質;アポトーシス調節薬;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラク
リン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナス
タチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バカチンIII誘導体;バラノール;バチ
マスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベー
タラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビ
カルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼ
レシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポト
リオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-
トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害薬;カル
ゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリ
クス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;
クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB
;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリ
スナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタント
ラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サ
イトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメ
タソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデム
ニンB;ジドクス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール
、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセ
トロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカ
ルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;
エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エスト
ロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキ
セメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナス
テリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロ
ダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリ
ニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害薬;
ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセ
トアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イ
ルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド;免疫刺激ペプ
チド;インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフ
ェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;
イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロ
ン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン
;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白
血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレ
リン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性
白金化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミ
ン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィ
リン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;
マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;
メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストー
ン;ミルテホシン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;ミト
ナフィド;ミトトキシン線維芽成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モル
グラモスチム;エルビツクス;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+マイコバ
クテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;マイコバクテ
リア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン
;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネ
ダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節薬;ニ
トロキシド酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジル
グアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセ
トロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテ
ロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パ
クリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリ
オール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫
酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファ
ミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピ
シバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プ
ラスミノゲン活性体阻害薬;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィメルナ
トリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグラン
ジンJ2;プロテアソム阻害薬;タンパク質A系免疫調節薬;タンパク質キナーゼC阻害薬;タン
パク質キナーゼC阻害薬、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモ
グロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン
;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras-GAP阻害薬;脱メ
チル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミ
ド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;
サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1ミメティクス;セムス
チン;セネセン誘導阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シゾフィラ
ン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソ
マトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチ
ン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメリシン阻
害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミ
ン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテ
ン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフ
ィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリ
ン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチンミメティク;チマルファシン;チモポイエチン
受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパ
ザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリア
セチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツ
ロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由
来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレ
ソル;ベラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン
;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙
げられるが、それらに限定されない。
さらに他の第2の活性薬としては、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多
発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチン、セマ
キサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブ、オブリメ
ルセン(Genasense(登録商標))、レミカデ、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン
、デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナ、テ
モゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカル
バジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標
)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロ
ーダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ(例えば、P
EG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン
、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブ
ラスチン、IL-2、GM-CSF、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナー
ト、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンク
リスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パシリタキセル、ガンシクロビル、アド
リアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及び
エトポシドが挙げられるが、それらに限定されない。
別の実施態様において、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第2の薬の
例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すこと
ができる：米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号;米国公開第2004/0220144号、第200
4/0190609号、第2004/0087546号、第2005/0203142号、第2004/0091455号、第2005/010052
9号、第2005/0214328号、第2005/0239842号、第2006/0154880号、第2006/0122228号及び
第2005/0143344号;並びに米国仮出願第60/631,870号。
疼痛の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗痙
攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬
、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、アルファ-アドレナリン受容
体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミ
ン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書(Physician's Desk
Reference)2003に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するのに使用する従来
の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテー
ト(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、ケタ
ミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カル
バマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプ
ロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフ
ルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロ
ラク(Acular(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロニジン
(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、
アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセタミノフェン、ノルトリ
プチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(To
franil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録
商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ナプロ
キセン、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、ト
ラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチン、
ニフェジピン、プロプラノロル、トラマドール、ラモトリギン、バイオックス、ジコノチ
ド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン
及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例とし
ては、ステロイド、感光剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン
誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子(neutrotrophic factor)、血管新生調節薬、抗VEGF
抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管
形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例として
は、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロ
ン-2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス、ル
テチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16、17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プ
レグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テトラ
シクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾ
ール(米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号)、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Mal
ゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダ
イジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチ
ン(米国特許第6,001,368号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特許第
5,770,589号)、サリドマイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維芽細
胞成長因子(bFGF)、トランスフォーミング成長因子b(TGF-b)、脳由来神経栄養因子(BDNF)
、プラスミノゲン活性化因子2型(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(
Eli Lilly)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)が挙げられるが、そ
れらに限定されない。本明細書に挙げた参考文献のすべてが引用により組み込まれている
。
皮膚病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、角質溶解薬
、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフ
ェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例とし
ては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸
アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリ
ヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤
コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オ
ートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙
げられるが、それらに限定されない。
肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例とし
ては、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロス
タシクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば
、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、脂質降下薬、トロンボキサン阻害薬、及び
肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定され
ない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖体、ジゴ
キシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタシクリンなどの血管拡張薬(例えば
、プロスタグランジンI2(PGI2)、エポプロステノール(EPO、Floran(登録商標))、トレプ
ロスチニル(Remodulin(登録商標))、一酸化窒素(NO)、ボセンタン(Tracleer(登録商標))
、アムロジピン、エポプロステノール(Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin
(登録商標))、プロスタシクリン、タダラフィン(Cialis(登録商標))、シムバスタチン(Zo
cor(登録商標))、オマパトリラート(Vanlev(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商
標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロス
ト、ベータプロスト及びシルデナフィル(Viagra(登録商標))が挙げられるが、それらに限
定されない。
アスベスト関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては
、アントラシクリン、白金、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、シ
スプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリ
アデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、
カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダ
ウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2
、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン
、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキ
ソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、
ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラシ
クリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。
寄生虫病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、クロロキ
ン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマ
イシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログア
ニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニ
フルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物(例えば、ス
チボグルコン酸ナトリウム(sodium stiboglucuronate))、インターフェロンガンマ、イト
ラコナゾール、死んだプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロ
イド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメト
キサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
免疫不全障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アン
ピシリン、テトラシクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナ
マイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療又は
予防);アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、それら
に限定されない)抗ウイルス薬;免疫グロブリン;血漿;レバミソール及びイソプリノシンな
どの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬;ガンマグロブリン、トランスファーファ
クター、インターロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生
物学的製剤;胸腺などの(但し、それに限定されない)ホルモン;B細胞刺激薬(例えば、BAFF
/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、成長因子(例えば、TGF-α)、抗体
(例えば、抗CD40及びIgM)、非メチル化CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド及びワクチ
ン(例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それらに限定されない)そ
の他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、オピオイ
ド;レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン
、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミ
ペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル
酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドーパ
ミンアゴニスト又はアンタゴニスト;イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及び
イソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬;トルカポン及びエン
タカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬;サリチル酸フィソスチグミン
、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオ
スチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム
、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、
ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエステラ
ーゼ阻害薬;ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリ
ウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロ
キシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキ
セート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニ
レートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、
ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サ
ルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、ス
リンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、
ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム
、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、
オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチ
オグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキ
シン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベ
ータメタソン及び他のグルココルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬
;並びにメトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロル
プロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジ
ン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナ
ミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメン
ヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン
、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロ
カナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合
物などの(但し、それらに限定されない)抗嘔吐薬が挙げられるが、それらに限定されない
。
CNS損傷及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例とし
ては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧症薬、抗痙攣薬、線維芽細胞溶解薬、抗血小板
薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン並びにCNS傷害/
損傷及び関連症候群の患者に使用される他の公知又は従来の薬剤が挙げられるが、それら
に限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサ
メタソン及びベータメタソンなどの(但し、それらに限定されない)グルココルチコイド);
ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコ
キシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イ
ブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフ
ルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェ
チル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ
、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、
オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、
メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナ
ク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキ
シカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェン
ブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース
、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプ
リノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに
限定されない抗炎症薬;db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体;l-トレオ-メチ
ルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エ
リスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェ
ニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤;並びにマンニト
ール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が
挙げられるが、それらに限定されない。
機能障害性睡眠及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の
例としては、三環式抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬(ガバペン
チン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメ
ート)、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症伝達物質阻害薬、オピオイ
ド薬、第2の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の公知又は従来の薬
剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコ
ンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピ
ン、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン
、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミ
ペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル
酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジ
ン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、硫
酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチ
グミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩
化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリ
ドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジ
クロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、
エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキ
シブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D免疫グロブリ
ン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、
バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、
ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、イ
ンドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチ
ン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカ
ム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フ
ェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレ
ウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレ
キセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブ
ロマロン、ベータメタソン、並びに他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドムペ
リドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド
、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノー
ルアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリ
ド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ド
ラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピ
パマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、
チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定さ
れない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬
の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、IL
-12及びIL-18などのインターロイキン;インターフェロンアルファ-2a、インターフェロン
アルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インター
フェロンベータ-Ia及びインターフェロンガンマ-Ibなどのインターフェロン;及びG-CSF;
ヒドロキシ尿素;ブチレート又はブチレート誘導体;亜酸化窒素;ヒドロキシ尿素;HEMOXIN(
商標)(NIPRISAN(商標);米国特許第5,800,819号参照);クロトリマゾール及びトリアリール
メタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト;デフェロキサミン;タンパク質C;並
びに血液、又はHemospan(商標)若しくはHemospan(商標)PS(サンガルト)などの血液代用物
の輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。
(4.2.剤形を製造する方法）
本明細書に提供される剤形は、調剤の方法のいずれによっても製造することができるが
、方法は全て、有効成分を、1種以上の必要な成分を構成する賦形剤と混合させる工程を
含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体賦形剤又は若しくは微粉砕固体賦形剤又は両
者と均一に混合し(例えば、直接ブレンド)、次いで、必要ならば、生成物を所望の体裁に
付形することにより(例えば、ローラー圧縮などの圧縮)により製造される。望まれる場合
、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングできる。
本明細書に提供される剤形は、任意に1種以上の副成分と共に圧縮又は成形により調製
できる。打錠剤は、好適な機械中で、任意に上述の賦形剤及び/又は界面活性剤若しくは
分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態にある有効成分を圧縮して製造で
きる。湿製錠は、不活性な液体希釈剤により濡らされた粉末化合物の混合物を、好適な機
械中で成形して製造できる。本明細書に提供される剤形のカプセル化は、メチルセルロー
ス、アルギン酸カルシウム、又はゼラチンのカプセルを利用して実施できる。
いくつかの実施態様において、有効成分と賦形剤は直接ブレンドされて、例えばカプセ
ルに充填されるか、直接錠剤に圧縮される。直接ブレンドは圧縮プロセスを利用する製造
の間に空気で運ばれる成分の粒子により起こり得る有害な健康作用を低減又はなくすこと
ができるため、直接ブレンド剤形はいくつかの場合、圧縮(例えば、ローラー圧縮)剤形よ
り有利なことがある。
直接ブレンド製剤は、最終的な剤形、例えば、錠剤又はカプセルに加工される前に、有
効成分と賦形剤のブレンド工程を１つしか必要としないので、特定の場合に有利になり得
る。これは空気で運ばれる粒子又は塵の発生を最低限に減らせる一方で、ローラー圧縮プ
ロセスは塵を発生しやすい。ローラー圧縮プロセスにおいて、圧縮された材料は、さらに
加工するためにより小さな粒子に粉砕されることが多い。製造における粉砕工程の目的が
材料の粒子の大きさを小さくすることであるため、この粉砕操作は空気で運ばれる粒子を
大量に生み出すことがある。次いで、粉砕された材料は、最終的な剤形の製造の前に他の
成分とブレンドされる。
特定の有効成分では、特に溶解度が低い化合物では、有効成分の可溶化の率を高めるの
を助けるため、有効成分の粒径を、微細な粉末に低下させる。可溶化の率の上昇は、有効
成分が消化管中で有効に吸収されるために必要なことが多い。しかし、微細な粉末が直接
ブレンドされてカプセルに充填されるには、賦形剤は、好ましくは、該成分を直接ブレン
ドプロセスに好適にするような特定の特性を与えなければならない。そのような特性の例
には、許容し得る流動特性があるが、これに限定されない。したがって、一実施態様にお
いて、生じる混合物を直接ブレンドプロセスに好適にする特性、例えば良好な流動特性を
与え得る賦形剤の使用及び該賦形剤を含む組成物が本明細書に提供される。特定の実施態
様において、乾式ブレンド錠剤製剤が、本明細書に提供される錠剤を製造する好ましい方
法である。
(4.2.1.ふるい分け)
本発明の医薬組成物を製造するプロセスは、好ましくは、有効成分及び賦形剤(類)のふ
るい分けを含む。一実施態様において、有効成分は、約200ミクロン〜約750ミクロンの目
開きを有するふるいに通される。他の実施態様において、有効成分は、約200ミクロン〜
約400ミクロンの目開きを有するふるいに通される。一実施態様において、有効成分は、
約300〜約400ミクロンの目開きを有するふるいに通される。使用される賦形剤(類)によっ
て、ふるいの目開きは変わる。例えば、崩壊剤及び結合剤は、約430ミクロン〜約750ミク
ロン、約600ミクロン〜約720ミクロン、又は約710ミクロンの目開きを通る。滑沢剤は、
典型的にはより小さい目開き、例えば、約150ミクロン〜約250ミクロンのふるいを通る。
一実施態様において、滑沢剤は、約210ミクロンのふるいの目開きを通る。
(4.2.2.予備ブレンド）
成分がふるわれた後、賦形剤と有効成分は、拡散ミキサー中で混合される。一実施態様
において、混合時間は、約1分〜約50分、約5分〜約45分、約10分〜約40分、又は約10分〜
約25分である。他の実施態様において、混合時間は約15分である。
2種以上の賦形剤が使用される場合、賦形剤は、有効成分との混合の前に、タンブルブ
レンダー中で、約1分〜約20分、又は約5分〜約10分混合できる。
(4.2.3.ローラー圧縮）
一実施態様において、予備ブレンドは、圧縮機の吐出口に付属したハンマーミルを有す
るローラー圧縮機に、任意に通すことができる。
(4.2.4.最終ブレンド）
滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムが使用される場合、該滑沢剤は、プロ
セスの最後に予備ブレンドと混合されて、医薬組成物が完成される。この追加の混合は、
約1分〜約10分、又は約3分〜約5分である。
(4.2.5.カプセル化）
次いで、製剤混合物は、例えば、カプセル充填機又は回転打錠機を利用して、所望の大
きさのカプセルシェルに、任意にカプセル化される。
(4.2.6.打錠)
製剤混合物は、例えば、打錠機又は他の従来の打錠装置及び標準的な技術を利用して、
所望の大きさ及び形状の錠剤に、(例えば、圧縮、加圧、又は成形により）打錠できる。
(4.3.キット）
本明細書に提供される医薬組成物又は剤形を含む医薬パック又はキットも提供される。
キットの例は、医薬品又は生物製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により規
定された形態の通知書を含むが、それは、ヒトの投与のための製造、使用、又は販売の当
局による認可を反映する。
(4.4.治療、予防、及び管理の方法）
本明細書に提供される製剤、組成物、又は剤形を使用して、特定の疾患又は障害を治療
、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。
疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(「CRPS
」)、黄斑変性(「MD」)及び関連症候群を含むがそれらに限定されない疼痛、皮膚病、肺
障害、アスベスト関連障害、寄生虫病、免疫不全障害、CNS障害、CNS傷害、アテローム硬
化症及び関連障害、機能不全性睡眠及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害(例
えば、貧血)、結核及び関連障害、TNFα関連障害、並びに他の様々な疾患及び障害が挙げ
られるが、それらに限定されない。
癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号、
2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(骨髄形成異常症候群の治療(Treatme
nt of Myelodysplastic Syndrome));2004年2月12日に公開された公開第2004/0029832A1号
(様々な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer));及び2004年5月6日に
公開された公開第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferat
ive Diseases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に記載されているものが挙げられるが
、それらに限定されない。例としては、また、2004年12月2日に公開されたWO2004/103274
号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に
本明細書中に組み込まれている。
癌の特定の例としては、メラノーマなどの皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;子宮頸癌;子宮癌;
胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口腔癌;脳の癌;頭及び首の癌;喉の癌;精
巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;鼻腔癌;及びAIDS関連癌が挙げ
られるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性
白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄球性白
血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのにも有用である。本明細書で提供する化合物を
、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。
他の癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイドシス、神経芽腫、髄膜腫、血管外皮細胞
腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性膠腫、
再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、
デュークスC&D結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタ
イプ(karotype)急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ
腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ(眼のメラノーマを含むが、それに限定
されない局所的メラノーマ)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液癌
、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋
肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスク軟組織肉腫、
切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無
痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV段階非転移
性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾
胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特
定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又
は放射線に対して不応性又は抵抗性である。
一実施態様において、該疾患又は障害は、引用により全面的に組み込まれている、2006
年2月9日に公開された米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、不応性及び抵
抗性の白血病を含む慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血
病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病である。
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リ
ンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急
性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対
して再発性、不応性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病が
緩解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「不応
性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有す
る状況を指す。
別の実施態様において、該疾患又は障害は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む様々な種
類のリンパ腫である。「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系において生じ
る異種の新生物群を指す。「NHL」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免
疫系の部位におけるリンパ球の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マン
トル細胞リンパ腫(MCL)、中程度分化のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫(
ILL)、びまん性分化不良リンパ球性リンパ腫(PDL)、中心細胞性リンパ腫、びまん性小分
割細胞型リンパ腫(DSCCL)、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができる任意の種類
のマントル細胞リンパ腫(結節性、びまん性、芽球性及び外套帯リンパ腫)が挙げられるが
、それらに限定されない。
望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例とし
ては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー疾患、細
菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患、及びルベオーシス
(隅角の血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う
、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、関節炎、子宮内膜症
、クローン病、心不全、進行性心不全、腎障害、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節
炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、アスベスト誘発線維症、獣
医学的疾患、悪性腫瘍に伴うカルシウム過剰血症、卒中、循環器系ショック、歯根膜炎、
歯齦炎、大球性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されな
い。
疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開
の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定さ
れない。具体的な種類の疼痛としては、侵害性疼痛、神経性疼痛、侵害性疼痛と神経性疼
痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定され
ない。
侵害性疼痛の例としては、化学的火傷若しくは熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節
炎、関節リウマチ、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されな
い。
神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性ジストロフィー(RSD)、
反射神経血管性ジストロフィー、反射ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、灼熱
痛、骨のズーデック萎縮、有痛性神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィ
ー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群
、脊髄傷害性疼痛、中枢性卒中後痛、神経根障害、糖尿病性神経痛、卒中後疼痛、梅毒性
神経痛、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものな
どの他の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書では、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及び関連症候群」とい
う用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症(通常は痛くない
刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない刺激に対する過大応
答)を含む疼痛;刺激事象に比例しない疼痛(例えば、踝捻挫後に何年も続く苛酷な痛み);
単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;及び栄養性皮膚変化(髪及び爪の成長異常及
び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、水腫、血流の変化及び多汗症)の1種以上によ
って特徴づけられる慢性疼痛障害を意味する。
MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5
月13日公開の米国特許公開第2004/0091455号に記載されているものが挙げられるが、それ
らに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、加齢黄斑症(ARM
)、脈絡膜血管新生(CNVM)、網膜色素上皮剥離(PED)、及び網膜色素上皮細胞(RPE)の萎縮
が挙げられるが、それらに限定されない。
皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に
公開の米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定
されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、座瘡及び皺によって
特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書では、「角化症」という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫
、毛包性角化症(ダリェ病)、反転性毛包角化症、掌蹠角皮症(PPK、手掌足底角化症)、毛
孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層の限局性過大成長
の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。「光線性角化症」という用語
は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、
角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性い
ぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状:露出面(例えば、顔、手、耳、首、
足及び胸部)上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質
の突出、過角化症、末梢血管拡張、弾力線維症、色素性黒子、表皮腫、錯角化症、異常角
化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰、異型細胞、有糸分裂像、異常細胞-細胞接着、高
密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の1種以上によって特徴づけられる。
表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイル
スに伴う感染症、砒素性角化症、レーザ-トレラー兆候、いぼ状ジスケラトーマ(WD)、小
棘性束毛(TS)、変異性紅斑角皮症(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮膚
黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性細網状乳頭腫症(CRP)、先端
線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(DPN)、表皮
神経症候群(ENS)、尋常性魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫(AN)を含む
が、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態、
疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
肺障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開
の米国公開第2005/0239842A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定され
ない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害
の例としては、原発性肺高血圧症(PPH);続発性肺高血圧症(SPH);家族性PPH;散発性PPH;前
毛細血管性肺高血圧症;肺動脈性高血圧症(PAH);肺動脈高血圧症;特発性肺高血圧症;血栓
性肺動脈症(TPA);多因性肺動脈症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;並びに左心室機能
不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋疾患、縦隔線維症、肺静脈還流異
常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラミンな
どの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、
睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、長期高地環境曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形
成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮
膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫に伴う、関連する、
又は付随的な肺高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。
アスベスト関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年
5月12日公開の米国公開第2005/0100529号に記載されているものが挙げられるが、それら
に限定されない。具体例としては、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プレーク
、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維腫脹及び肺癌が挙げられるが、それ
らに限定されない。
寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年7月13
日に公開された米国公開第2006/0154880号に記載されているものが挙げられるが、それら
に限定されない。寄生虫性疾患としては、P.ファルシファリウム(falcifarium)、P.オバ
レ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donovari)、L.イン
ファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.トロピカ(tr
opica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.ゴンジ(Gondi
i)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)、C.パルブム
(parvum)、C.カイェタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolytica)、I.ベリ(
belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパノソマ(Trypan
osoma)ssp.、トキソプラズマ(Toxoplasma)ssp.及びO.ボルブルス(volvulus)などの(但し
、それらに限定されない)ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げ
られる。バベシアボビス(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギ
ブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウクス
ズーンフェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア(Eimeria)ssp.、ハモンジア(Hammondia)
ssp.及びテイレリア(Theileria)ssp.などの(但し、それらに限定されない)ヒト以外の細
胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マ
ラリア、バベシア症、トリパノソマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎
、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、サ
イクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋
毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住
血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11/289,723号に記載され
ているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミ
ナーゼ欠損、正常又は高量のIgを伴う抗体欠損、毛細血管拡張性運動失調症、裸リンパ球
症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMを伴うIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫を伴
う免疫不全、細網異形成症、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低
ガンマグロブリン血症、ウィスコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X連鎖無
ガンマグロブリン血症、X連鎖重度複合免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない
。
CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開
の米国公開第2005/0143344号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されな
い。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪
乱、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害などの他の
神経免疫学的障害が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS損傷及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、200
6年6月8日に公開された米国公開第2006/0122228号に記載されているものが挙げられるが
、それらに限定されない。具体例としては、原発性脳傷害、続発性脳傷害、外傷性脳傷害
、限局性脳傷害、びまん性軸索傷害、頭部傷害、脳振盪症、脳振盪後症候群、脳挫傷及び
裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急
性SCI、準急性SCI、慢性SCI、中枢脊髄症候群、ブラウン-セカール症候群、前側脊髄症候
群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原生ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化
、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視症、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症
、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作が挙げられるが、それらに限定され
ないCNS傷害/損傷及び関連症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー性疾患及び自己
免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV、肝炎、成人呼
吸促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショッ
ク、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後潅流傷害、髄膜
炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ
様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマト
ーデス、ハンセン病におけるENL、放射線障害、癌、喘息又は高酸素肺胞傷害が挙げられ
るが、それらに限定されない。
アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれてい
る、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられる
が、それらに限定されない。具体例としては、血管形成、ステント挿入、アテレクトミー
及び移植などの血管介入後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙
げられるが、それらに限定されない。腎臓血管形成、経皮的冠状動脈介入(PCI)、経皮経
管冠状動脈血管形成(PTCA)、頸動脈経皮経管血管形成(PTA)、冠状動脈バイパス移植、ス
テント移植による血管形成、腸骨、大腿又は膝窩動脈の末梢経皮経管介入、及び含浸人工
移植片を使用する外科的介入などの(但し、それらに限定されない)心臓血管及び腎臓系の
疾患を含むすべての形の血管介入が本明細書で意図される。以下のチャートは、全て本明
細書において企図される、治療が必要になり得る全身の主な動脈の一覧を与える。
Figure 0006339251
機能障害性睡眠及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれてい
る、2005年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられ
るが、それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発
作、レストレスレッグ症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢遊摂食、及び慢性神経性又は炎症性
状態に伴う機能障害性睡眠が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症
性状態としては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に
伴う疼痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経傷害(糖尿病
性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎
縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐;筋硬直;パーキンソン病様震
え、パーキンソン病様歩行;運動凍結;鬱病;長期記憶欠損、ルビンシュタイン-テイビ症候
群(RTS);認知症;姿勢不安定;運動不全障害;シヌクレイン障害;多系統萎縮症;線条体黒質
変性症;オリーブ橋小脳萎縮;シャイ-ドレーガー症候群;パーキンソン病様特徴を有する運
動神経疾患;レビー小体型認知症;タウ病理障害;進行性核上麻痺;皮質基底変性;前頭側頭
型認知症;アミロイド病理障害;軽度認知障害;パーキンソン症を有するアルツハイマー病;
ウィルソン病;ハレルフォルデン-スパッツ病;チェディアック-東病;SCA-3脊髄小脳失調症
;X連鎖ジストニアパーキンソン病;プリオン病;運動過剰性障害;舞踏病;舞踏病痙攣様運動
;ジストニー震え;筋萎縮性側索硬化症(ALS);CNS外傷及びミオクローヌスなどの神経変性
障害が挙げられるが、それらに限定されない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれて
いる、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143420A1号に記載されているものが挙げら
れるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌形細胞貧血、
及びCD34+細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されな
い。
結核(TB)及び関連疾患の例には、引用により本明細書に組み込まれている2010年2月9日
に公開されたPCT公開第WO2010/093588号に記載されているものがあるが、これに限定され
ない。具体例には、肺結核並びに泌尿生殖器結核(例えば、腎結核)、結核性髄膜炎、軍隊
結核（military TB）、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、結核性リンパ節炎（tuberculous l
ymphadentitis）、骨及び間接の結核、胃腸結核、及び肝結核などがあるが、これらに限
定されない肺外結核(遠隔の結核病巣)があるが、これらに限定されない。特定の実施態様
において、結核に関連した症状を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供
される。例には、咳、呼吸困難、肺門リンパ節腫脹、区域性無気肺、節の腫脹、大葉性無
気肺、肺空洞（pulmonary caviation）、発熱、絶え間ない頭痛、悪心、眠気、意識混濁
、昏睡、肩こり、衰弱、及び倦怠があるが、これらに限定されない。
TBに関連した疾患は他のマイコバクテリア感染を含むことが多く、その症状はTBの症状
に似ている。そのような疾患の例には、M.アビウムコンプレックス(M. avium complex)(M
AC; M. アビウム(avium)及びM. イントラセルラーレ(intracellulare))、M. カンサシ(ka
nsasii)、M. ゼノピ(xenopy)、M. マリナム(marinum)、M. ウルセランス(ulcerans)、M.
レプレ(leprae)、及びM フォーチュイタムコンプレックス(fortuitum complex)(M. フォ
ーチュイタム(fortuitum)及びM. ケロネー(chelonei))により起こる疾患があるが、これ
らに限定されない。これらのマイコバクテリアにより起こされる疾患の例には、肺病、リ
ンパ節炎、皮膚病、傷、及び異物感染症(foreign body infections)があるが、これらに
限定されない。特定の実施態様において、他の肉芽腫性疾患の治療、予防、及び/又は管
理も本明細書に包含される。そのような疾患の例には、ヒストプラズマ症、クリプトコッ
カス、住血吸虫症、及びリーシュマニア症などの感染因子により起こる疾患;ベリリウム
症などのアレルギー反応により起こる疾患;吸引性肺炎及び異物反応などの非感染因子に
より起こる疾患;慢性肉芽腫性疾患などの遺伝的に起こる疾患;並びにサルコイドーシス、
クローン病、及びネコひっかき熱などの原因不明の疾患があるが、これらに限定されない
。
TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれて
いる、WO98/03502及びWO98/54170に記載されているものが挙げられるが、それらに限定さ
れない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候
群;関節炎などの骨吸収疾患;カルシウム過剰血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;
腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再潅流傷害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;関節リウマチ
;クローン病;HIV感染及びAIDS;関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節
炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、
消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ハンセン病
におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける日和見感染症などの他の障害;敗血症性ショッ
ク、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再潅流傷害、
マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質
、移植片拒絶、発癌性若しくは癌状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞
傷害などの障害;ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症;ウ
イルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
他の実施態様において、引用により全体として本明細書に組み込まれる2007年3月1日に
公開された米国特許出願公開第2007/0048327号に開示された、種々の免疫学的用途におけ
る、特にワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとしての本明細書に提供
される製剤、組成物、又は剤形の使用も包含される。これらの実施態様は、癌又は感染性
疾患を治療又は予防するためのワクチンと組み合わせた本明細書に提供される組成物、製
剤、又は剤形の使用及びアレルギー反応の低減又は脱感作などの他の種々の使用にも関す
る。
(5.実施例）
本明細書に提供される実施態様は、以下の実施例を参照してより完全に理解することが
できる。これらの実施例は、本明細書に提供される医薬組成物及び剤形を説明するもので
あり、決して限定するものではない。
(5.1.化合物A用量錠剤の製剤）
表1は、化合物Aの非晶質固体分散体のバッチ製剤及び経口用量製剤を表す。
Figure 0006339251
HPMC中の化合物Aの非晶質固体分散体を、粉砕したホットメルト押出パウダーとして製
造し、次いで残りの賦形剤及び担体と乾式ブレンドした。
(5.2.製剤の安定性）
加速安定性を、室温、40℃/75%RH、及び50℃/80%RHで試験した。１ヶ月及び３ヶ月で、
試料を、硬さ試験、アッセイ、及び溶解のために取り除いた。
図1に表されるとおり、室温では時間が経過しても硬さの低下はなかった。図2及び4に
表されるとおり、保護包装のある錠剤では、実質的に全ての医薬品有効成分が10分以内に
放出され、加速条件下でも、1年までの期間で時間が経過しても溶解に変化はなかった。
図3に示されている通り、実質的に類似の安定性プロファイル(3ヶ月まで)が、保護包装の
ない錠剤でも見られた。
表2に表されるとおり、アッセイにより、全条件に対しておよそ5%の低下が示されたが
、純度は全条件で99.6%のままであった。
Figure 0006339251
これらの結果は、本明細書に提供される製剤が臨床及び他の使用のために充分な安定性
を有し、高い硬度(＞70N)及び速い崩壊(＜10分)の望まれる基準を満たすことを示す。AI-
AI包装を利用すると、医薬品有効成分(「化合物A」)の溶解又は純度に変化は全く観察さ
れず、ホットメルト押出しによる安定な製剤を示す。
製剤中の賦形剤の独特な組み合わせは、錠剤に低い破損性及び速い崩壊性を与えるのに
役立つ。特定の理論により限定されずに、Ceolus KG-1000は、その高い圧縮性により、製
剤により示される性質を作るのに重要な役割を果たし得る。
ある特定の実施態様の例を本明細書に与えたが、様々な変更及び修正を加えることがで
きることが当業者に明らかになるであろう。そのような修正も添付の請求項の範囲内にあ
るものとする。

Claims (19)

1)式(I)の化合物:
Figure 0006339251
 又はその医薬として許容し得る塩の親水性ポリマー中の非晶質固体分散体;及び2)医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む、経口剤形であって、
該剤形が、約5重量%〜約10重量%の式(I)の化合物を含み；
該分散体が、約15重量%〜約25重量%の式(I)の化合物、及び約75重量%〜約85重量%の親水性ポリマーからなり；
該剤形が、約33重量%〜約67重量%の該非晶質固体分散体を含み；かつ
該剤形が、約5重量%〜約15重量%の最大圧縮性グレード微結晶性セルロースを含む、
前記経口剤形。
前記親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、PVP VA64、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Eudragitポリマー、ポリビニルアセテート、Polyox、Soluplus、又はポリエチレングリコールである、請求項１記載の経口剤形。
前記親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１記載の経口剤形。
前記担体又は賦形剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、ナトリウムクロスカルメロース、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、無水ラクトース、二酸化ケイ素、フルクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の経口剤形。
前記剤形が、約5重量%の式(I)の化合物を含む、請求項１記載の経口剤形。
前記非晶質固体分散体が、約15重量%の式(I)の化合物及び約85重量%の親水性ポリマーからなる、請求項１記載の経口剤形。
前記剤形が約33重量%の前記分散体を含む、請求項１記載の経口剤形。
前記剤形が、一緒に前記分散体を構成する約5重量%の式(I)の化合物及び約28重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース；約24重量%の微結晶性セルロース;約36重量%のマンニトール;約5重量%のクロスカルメロースナトリウム;及び約1重量%のステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムからなる、請求項１記載の経口剤形。
前記分散体が非晶質固体分散体である、請求項８記載の経口剤形。
前記約24重量%の微結晶性セルロースの約10重量%が最大圧縮性グレード微結晶性セルロースからなる、請求項８記載の経口剤形。
癌、疼痛、黄斑変性、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連疾患、寄生虫疾患、免疫不全疾患、CNS疾患、CNS損傷、アテローム性動脈硬化、睡眠障害、異常ヘモグロブリン症、貧血、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼の血管新生病、脈絡膜血管新生病、網膜血管新生病、ハンセン病におけるENL、結核及び関連障害、又はルベオーシスを治療、管理、又は予防するための請求項１記載の経口剤形。
前記寄生虫疾患が、マラリア、バベシア症、トリパノソマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、サイクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、又は動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎である、請求項１１記載の経口剤形。
前記寄生虫疾患が、P.ファルシファリウム、P.オバレ、P.ビバクス、P.マラリア、L.ドノバリ、L.インファンタム、L.エチオピカ、L.マジョル、L.トロピカ、L.メキシカナ、L.ブラジリエンシス、T.ゴンジ、B.ミクロチ、B.ディバージェンス、B.コリ、C.パルブム、C.カイェタネンシス、E.ヒストリチカ、I.ベリ、S.マンソニ、S.ハエマトビウム、トリパノソマssp.、トキソプラズマssp.、又はO.ボルブルスによって引き起こされる、請求項１１記載の経口剤形。
前記寄生虫疾患が、バベシアボビス、バベシアカニス、バネシアギブソニ、ベスノイチアダーリンギ、シタウクスズーンフェリス、エイメリアssp.、ハモンジアssp.、又はテイレリアssp.によって引き起こされる、請求項１１記載の経口剤形。
前記結核が、肺結核又は肺外結核である、請求項１１記載の経口剤形。
前記肺外結核が、泌尿生殖器結核、結核性髄膜炎、軍隊結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、結核性リンパ節炎、骨及び間接の結核、胃腸結核、又は肝結核である、請求項１５記載の経口剤形。
結核に関連した症状を治療、予防、又は管理し、該症状が、発熱である、請求項１１記載の経口剤形。
第2の活性薬をさらに含み、該第2の活性薬が、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、死んだプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG、トリメトプリム、又はスルファメトキサゾールである、請求項１記載の経口剤形。
前記五価アンチモン化合物がスチボグルコン酸ナトリウムである、請求項１８記載の経口剤形。
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