JP6326645B2 - アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、患部を被覆保護することができるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層に有効成分として合成副腎皮質ステロイドの２１位に糖が結合した糖ステロイドを含有するアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に関する。
アレルギー性皮膚炎は、アレルギーを原因とする皮膚疾患であり、強い痒みを伴う特徴がある。そのため、患者は、引っ掻き行動を頻繁に行うため、患部の皮膚バリアが破壊され外部からの様々な刺激により症状が悪化し、炎症部位の慢性化を招いている。アレルギー性皮膚炎治療には、各種合成ステロイド薬を含む塗布剤（以下、ステロイド外用塗布剤）が用いられているが、引っ掻き行動により治癒が遅延する患者が多く十分な効果が得られていない。
このような患者に対しては、ステロイド外用塗布剤を塗布した患部を被覆保護する治療法が考えられるが、被覆保護することによる密封療法（ＯＤＴ）効果によりステロイドの吸収量が増加することが知られており、ステロイドによる皮膚委縮などの局所性副作用および免疫抑制などの全身性副作用を発現する可能性が高くなることからこの治療法を用いることができない。
この様な状況下で、全身性および局所性副作用の懸念がなく患部を被覆保護できる合成副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤の開発が試みられているが、未だ十分満足のいく製剤は開発されていない。
例えば、特許文献１には、水分透過性が高い被膜を形成する被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤が記載されている。水分透過性に優れているためＯＤＴ効果の軽減は期待できるが、被膜では引っ掻き行動時の患部の保護効果は十分ではない。また、特許文献２には、ステロイド薬含有水溶性貼付剤が記載されている。支持体を有する貼付剤であり、引っ掻き行動からの患部の保護効果は期待できるが、ＯＤＴ効果の軽減について検討されておらず、ステロイドの吸収量が増加することによる局所副作用および全身性副作用の懸念がある。
したがって、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、患部を被覆保護することができるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の開発が望まれていた。
本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤に、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの２１位に糖が結合した糖ステロイドを配合することにより、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得ることができることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（５）に示したものである。
（１）支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの２１位に糖が結合した糖ステロイドを含有することを特徴とするアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（２）前記糖ステロイドの糖の水酸基がアシル保護基により保護されている上記（１）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（３）前記アシル保護基が、アセチル基、エチル基、プロピル基、イソブチリル基、フルオイル基のいずれかである上記（２）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（４）前記糖ステロイドの合成副腎皮質ステロイドがデスイソブチリルシクレソニドである上記（１）から（３）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（５）前記糖ステロイドの糖がグルコースである上記（１）から（４）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（５）に示したものである。
（１）支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの２１位に糖が結合した糖ステロイドを含有することを特徴とするアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（２）前記糖ステロイドの糖の水酸基がアシル保護基により保護されている上記（１）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（３）前記アシル保護基が、アセチル基、エチル基、プロピル基、イソブチリル基、フルオイル基のいずれかである上記（２）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（４）前記糖ステロイドの合成副腎皮質ステロイドがデスイソブチリルシクレソニドである上記（１）から（３）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
（５）前記糖ステロイドの糖がグルコースである上記（１）から（４）に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
以上に述べたように、本発明は、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を提供することができる。
以下、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を限定するものではない。
本発明の「被覆保護」とは、皮膚保護効果があるものを意味する。
本発明の「皮膚保護効果」とは、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動からの患部皮膚の保護効果を意味する。健常成人男性の左腕内側に被験薬剤を貼付または塗布し、その部位を右手の爪で引っ掻くことによる皮膚へのダメージの有無を評価し、皮膚のダメージがなかった場合を「皮膚保護効果あり」とし、皮膚のダメージがあった場合を「保護効果なし」とした。
本発明の「全身性副作用」とは、被験薬剤の反復投与による（毒性）安全性を評価する方法として一般的に用いられている２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率を意味する。胸腺萎縮率が２０％以上のものを「全身性副作用がある」とし、２０％未満のものを「全身性副作用がない」とした。
本発明の「局所性副作用」とは、ラットの毛刈りした背部に設けた被験区域に各貼付剤または各軟膏剤を１日１回適用し、１４日連続適用後の皮膚委縮率を意味する。皮膚委縮率が１０％以上のものを「局所性副作用がある」とし、１０％未満のものを「局所性副作用がない」とした。
本発明の「抗炎症効果」とは、皮膚炎抑制効果を意味する。皮膚炎の代表的なモデルであるクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率を意味する。浮腫抑制率が３０％以上のものを「抗炎症効果がある」とし、３０％未満のものを「抗炎症効果がない」とした。
本発明に用いる糖ステロイドとは、合成副腎皮質ステロイドの２１位の炭素に糖がαグリコシド結合またはβグリコシド結合した構造を有する化合物を意味する。この糖のステロイドとの結合に関与しない水酸基は、アシル保護基などにより保護することができる。糖ステロイドの構造を簡略的に示す場合は、「糖（保護基）ステロイド」のように記載した。例えば、糖がグルコース（Ｇｌｃ）、保護基がアセチル基（Ａｃ）、合成副腎皮質ステロイドがデスイソブチリルシクレソニド（ｄｅｓＣＩＣ）である糖ステロイドは、「Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ」と記載した。
前記糖ステロイドの糖とは、単糖を意味し、例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、フコース、ラムノース、アラビノース、キシロースおよびシアル酸などが挙げられるが、好ましくは、グルコースなどの中性糖である。
前記糖ステロイドのアシル保護基とは、合成副腎皮質ステロイドの２１位の炭素とのグリコシド結合に関与しない糖の水酸基を保護するアシル基を意味し、例えば、アセチル基、エチル基、プロピル基、イソブチリル基、イソペンチル基、イソヘキリル基、フルオイル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、トルオイル基およびベンゾイル基などが挙げられるが、好ましくは、アセチル基、エチル基、プロピル基、イソブチリル基およびフルオイル基である。
前記糖ステロイドの合成副腎皮質ステロイドとは、合成副腎皮質ステロイドであって、２１位の炭素と糖がグリコシド結合できる構造を有する限り特に限定されることはないが、例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニドおよびデスイソブチリルシクレソニドなどが挙げられるが、好ましくは、ブデソニドおよびデスイソブチリルシクレソニドである。また、デスイソブチリルシクレソニドとは、１６α，１７−［（１Ｒ）−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ］−１１β，２１−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅの化学名で表わされる化合物である。
本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の粘着層中に配合する糖ステロイドの含量は、製剤化が可能である限り、特に限定はないが、有効成分が少なすぎると薬理効果が不十分となり、また多すぎても薬物が十分に溶解せず、均一な製剤を得られない、経済的に不利であるなどの問題が発生するため、粘着層中の０．００１〜５．０質量％であることが好ましい。より好ましくは、０．０１〜３．０質量％であり、さらに好ましくは、０．０５〜１．０質量％である。
本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に使用する粘着基剤としては、例えば、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤および含水性粘着基剤などが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、ゴム系粘着剤である。
ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブチルゴム、天然ゴム、合成イソプレンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよびスチレン−ブタジエン−スチレンゴムなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤は、上記必須成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、粘着付与樹脂、薬物溶解剤、ｐＨ調製剤、可塑剤、酸化防止剤、界面活性剤および鉱物由来物質などを適宜配合することができる。
粘着付与樹脂としては、例えば、石油系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂およびクマロンインデン系樹脂などが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
薬物溶解剤としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、炭酸プロピレン、オレイルアルコール、クロタミトンおよびｌ−メントールなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
ｐＨ調製剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
可塑剤としては、例えば、流動パラフィンおよびポリブテンなどが挙げられ、単独または組み合わせて用いることができる。
酸化防止剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール類（酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール）およびエデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ・２Ｎａ）などが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートおよびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
鉱物由来物質としては、ベントナイト、カオリンおよびタルクなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
鉱物由来物質としては、ベントナイト、カオリンおよびタルクなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に使用する支持体としては、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護ができ、薬物の放出に影響しないものであり、貼着あるいは投錨が可能な限り特に限定されることはないが、皮膚面に貼付した際に著しい違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが好ましく、伸縮性および非伸縮性のいずれのものも用いることができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタンなどを主体とした合成樹脂フィルムまたはシート、あるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、布および不織布などが挙げられる。
また、粘着層を被覆するための剥離材としては、薬物の吸着がないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンおよび紙などが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。また、剥離材と粘着層の接着性をコントロールするために、必要に応じて、コロナ放電処理、薬品酸化処理、オゾン処理、下塗加工処理、エンボス処理を施してもよい。
本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の粘着層の厚みは、使用目的により異なるが、薄くなると均一な粘着層を形成することが困難となり、厚くなると皮膚に対する追従性の低下や粘着層の凝集性が悪化、ブレードなどの問題が発生してしまう。したがって１０〜３００μｍが好ましい。
本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤をヒトに適用する場合の皮膚貼付面積は、目的の薬効を発現し、患部を覆え、ヒトの皮膚に貼付可能な範囲であれば、特に限定はされないが、大きすぎると、皮膚に対する追従性の低下や不快感など、貼付剤適用時の患者のＱＯＬを損ねるため、３〜３００ｃｍ２の範囲が好ましい。より好ましくは、５〜１５０ｃｍ２であり、さらに好ましくは、１０〜８０ｃｍ２である。
以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
表１に示す配合に基づき、後述する調製法１の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．７％であり、皮膚委縮率は、−０．５％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３３．８％であった。結果を表２に示す。
（実施例１）
表１に示す配合に基づき、後述する調製法１の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．７％であり、皮膚委縮率は、−０．５％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３３．８％であった。結果を表２に示す。
（調製法１）
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレンをそれぞれトルエンに溶解し、ＳＩＳ溶液（ＳＩＳ濃度：１０質量％）およびポリイソブチレン溶液（ポリイソブチレン濃度：１０質量％）を調製した。Ｇｌｃ（Ａｃ）-ｄｅｓＣＩＣをクロタミトンおよび流動パラフィン中に分散させたのち、ＳＩＳ溶液、ポリイソブチレン溶液および残りの成分と混練した。得られた混練物を、剥離材上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体（ポリエステルフィルム、厚さ１２μｍ）を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレンをそれぞれトルエンに溶解し、ＳＩＳ溶液（ＳＩＳ濃度：１０質量％）およびポリイソブチレン溶液（ポリイソブチレン濃度：１０質量％）を調製した。Ｇｌｃ（Ａｃ）-ｄｅｓＣＩＣをクロタミトンおよび流動パラフィン中に分散させたのち、ＳＩＳ溶液、ポリイソブチレン溶液および残りの成分と混練した。得られた混練物を、剥離材上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体（ポリエステルフィルム、厚さ１２μｍ）を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。
（試験例１）
皮膚保護効果確認試験
前述の実施例１のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する実施例２乃至１３のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例１乃至５の貼付剤ならびに参考例１乃至３の軟膏剤およびクリーム剤を使用し、次に示す方法で皮膚保護効果試験を行った。
健康で皮膚の状態が良好な成人男性５名の被験者の左腕内側に５．０ｃｍ×５．０ｃｍの被験区域を設け、その被験区域内に５．０ｃｍ×５．０ｃｍに裁断した各貼付剤を貼付または２５ｍｇの軟膏剤もしくはクリーム剤を塗布した。その後、被験区域を被験者自らの右手の爪で引っ掻かせ、５分後に引っ掻きによる皮膚へのダメージ（発赤など）の有無を観察した。被験者５名全員において皮膚へのダメージを認めない場合を皮膚保護効果ありと判定した。また、５名中１名でも皮膚へのダメージを認めた場合を皮膚保護効果なしと判定した。
皮膚保護効果確認試験
前述の実施例１のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する実施例２乃至１３のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例１乃至５の貼付剤ならびに参考例１乃至３の軟膏剤およびクリーム剤を使用し、次に示す方法で皮膚保護効果試験を行った。
健康で皮膚の状態が良好な成人男性５名の被験者の左腕内側に５．０ｃｍ×５．０ｃｍの被験区域を設け、その被験区域内に５．０ｃｍ×５．０ｃｍに裁断した各貼付剤を貼付または２５ｍｇの軟膏剤もしくはクリーム剤を塗布した。その後、被験区域を被験者自らの右手の爪で引っ掻かせ、５分後に引っ掻きによる皮膚へのダメージ（発赤など）の有無を観察した。被験者５名全員において皮膚へのダメージを認めない場合を皮膚保護効果ありと判定した。また、５名中１名でも皮膚へのダメージを認めた場合を皮膚保護効果なしと判定した。
（試験例２）
２週間反復経皮投与毒性試験
前述の実施例１のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する実施例２乃至１３のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例１乃至５の貼付剤および参考例１乃至２の軟膏剤を使用し、次に示す方法で２週間反復経皮投与毒性試験を行った。
６週齢のラットを１群５匹ずつ使用した。試験前日、イソフルラン麻酔下でラットの背部被毛を毛刈りした。翌日、毛刈部位に４．０ｃｍ×５．０ｃｍの被験区域を設け、その被験区域内に各貼付剤は４．０ｃｍ×５．０ｃｍに裁断したものを、各被験軟膏剤は１００μＬを、１日１回、１４日間連続で適用した。最終適用日の翌日にイソフルラン麻酔下で腹大動脈からの全採血にて屠殺し、胸腺を摘出して重量を測定した。また、各被験区域の皮膚を摘出後、直径１２ｍｍのポンチで５箇所打ち抜き、皮膚厚を測定した。次の式１により胸腺萎縮率および皮膚萎縮率を算出した。
２週間反復経皮投与毒性試験
前述の実施例１のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する実施例２乃至１３のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例１乃至５の貼付剤および参考例１乃至２の軟膏剤を使用し、次に示す方法で２週間反復経皮投与毒性試験を行った。
６週齢のラットを１群５匹ずつ使用した。試験前日、イソフルラン麻酔下でラットの背部被毛を毛刈りした。翌日、毛刈部位に４．０ｃｍ×５．０ｃｍの被験区域を設け、その被験区域内に各貼付剤は４．０ｃｍ×５．０ｃｍに裁断したものを、各被験軟膏剤は１００μＬを、１日１回、１４日間連続で適用した。最終適用日の翌日にイソフルラン麻酔下で腹大動脈からの全採血にて屠殺し、胸腺を摘出して重量を測定した。また、各被験区域の皮膚を摘出後、直径１２ｍｍのポンチで５箇所打ち抜き、皮膚厚を測定した。次の式１により胸腺萎縮率および皮膚萎縮率を算出した。
（式１）
皮膚委縮率（％）＝（１−被験薬剤塗布群の皮膚厚の平均値／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の皮膚厚の平均値）×１００
胸腺萎縮率（％）＝（１−被験薬剤塗布群の胸腺重量の平均値／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の胸腺重量の平均値）×１００
皮膚委縮率（％）＝（１−被験薬剤塗布群の皮膚厚の平均値／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の皮膚厚の平均値）×１００
胸腺萎縮率（％）＝（１−被験薬剤塗布群の胸腺重量の平均値／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の胸腺重量の平均値）×１００
（試験例３）
クロトン油誘発耳浮腫試験
前述の実施例１のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１、後述する実施例２乃至１３のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例１乃至５の貼付剤および参考例１乃至２軟膏剤を使用し、次に示す方法でクロトン油誘発耳浮腫試験を行った。
５週齢のラットを１群５匹ずつ使用した。試験前日、イソフルラン麻酔下で初期圧を４０ｇに調整したｄｉａｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｇａｕｇｅを用いて右耳介厚を測定し、初期値とした。試験当日、イソフルラン麻酔下のラットの右耳介に２．０ｃｍ×１．０ｃｍに裁断した被験貼付剤で右耳介両面を挟むように貼付または被験軟膏剤を１０μＬ塗布した後、接触掻擦および被験薬剤の除去を予防するために首枷を装着した。被験薬剤適用６時間後に、貼付剤貼付群は貼付剤を剥離し、軟膏剤塗布群は脱脂綿を用いて適用部位をふき取った。その後、５％クロトン油溶液（クロトン油：ジエチルエーテル：ピリジン：蒸留水＝１：１４：４：１）０．１ｍＬをドライヤーで送風しながら乾かしつつ滴下塗布して耳浮腫を惹起した。浮腫惹起６時間後、イソフルラン麻酔下で右耳介厚を測定し、次の式２により浮腫率および浮腫抑制率を算出した。
クロトン油誘発耳浮腫試験
前述の実施例１のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１、後述する実施例２乃至１３のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例１乃至５の貼付剤および参考例１乃至２軟膏剤を使用し、次に示す方法でクロトン油誘発耳浮腫試験を行った。
５週齢のラットを１群５匹ずつ使用した。試験前日、イソフルラン麻酔下で初期圧を４０ｇに調整したｄｉａｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｇａｕｇｅを用いて右耳介厚を測定し、初期値とした。試験当日、イソフルラン麻酔下のラットの右耳介に２．０ｃｍ×１．０ｃｍに裁断した被験貼付剤で右耳介両面を挟むように貼付または被験軟膏剤を１０μＬ塗布した後、接触掻擦および被験薬剤の除去を予防するために首枷を装着した。被験薬剤適用６時間後に、貼付剤貼付群は貼付剤を剥離し、軟膏剤塗布群は脱脂綿を用いて適用部位をふき取った。その後、５％クロトン油溶液（クロトン油：ジエチルエーテル：ピリジン：蒸留水＝１：１４：４：１）０．１ｍＬをドライヤーで送風しながら乾かしつつ滴下塗布して耳浮腫を惹起した。浮腫惹起６時間後、イソフルラン麻酔下で右耳介厚を測定し、次の式２により浮腫率および浮腫抑制率を算出した。
（式２）
浮腫率（％）＝（浮腫惹起６時間後の右耳厚−初期値）／初期値×１００
浮腫抑制率（％）＝（１−被験薬剤貼付（塗布）群の浮腫率の平均／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の浮腫率の平均）×１００
浮腫率（％）＝（浮腫惹起６時間後の右耳厚−初期値）／初期値×１００
浮腫抑制率（％）＝（１−被験薬剤貼付（塗布）群の浮腫率の平均／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の浮腫率の平均）×１００
（実施例２）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを０．０１４ｇから０．１４ｇにし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤２を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−１．８％であり、皮膚委縮率は、−１．１％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５４．２％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを０．０１４ｇから０．１４ｇにし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤２を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−１．８％であり、皮膚委縮率は、−１．１％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５４．２％であった。結果を表２に示した。
（実施例３）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを０．０１４ｇから１．４００ｇにし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５２．７ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤３を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤３を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１．５％であり、皮膚委縮率は、０．３％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、７４．６％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを０．０１４ｇから１．４００ｇにし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５２．７ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤３を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤３を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１．５％であり、皮膚委縮率は、０．３％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、７４．６％であった。結果を表２に示した。
（実施例４）
表３に示す配合に基づき、後述する調製法２の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤４を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤４を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、０．３％であり、皮膚委縮率は、−０．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５０．３％であった。結果を表２に示した。
表３に示す配合に基づき、後述する調製法２の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤４を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤４を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、０．３％であり、皮膚委縮率は、−０．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５０．３％であった。結果を表２に示した。
（調製法２）
ポリイソブチレンをヘキサンに溶解し、ポリイソブチレン溶液（ポリイソブチレン濃度：１０質量％）を調製した。Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを流動パラフィン中に分散させたのち、ポリイソブチレン溶液および残りの成分と混練した。得られた混練物を、剥離材上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体（ポリエステルフィルム、厚さ１２μｍ）を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。
ポリイソブチレンをヘキサンに溶解し、ポリイソブチレン溶液（ポリイソブチレン濃度：１０質量％）を調製した。Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを流動パラフィン中に分散させたのち、ポリイソブチレン溶液および残りの成分と混練した。得られた混練物を、剥離材上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体（ポリエステルフィルム、厚さ１２μｍ）を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。
（実施例５）
表４に示す配合に基づき、後述する調製法３の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤５を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤５を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．９％であり、皮膚委縮率は、−１．１％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４９．８％であった。結果を表２に示した。
表４に示す配合に基づき、後述する調製法３の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤５を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤５を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．９％であり、皮膚委縮率は、−１．１％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４９．８％であった。結果を表２に示した。
（調製法３）
Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを酢酸エチルに溶解し、アクリル系基剤と均一になるよう攪拌した。これを剥離剤上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体（ポリエステルフィルム、厚さ１２μｍ）を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。
Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣを酢酸エチルに溶解し、アクリル系基剤と均一になるよう攪拌した。これを剥離剤上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体（ポリエステルフィルム、厚さ１２μｍ）を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。
（実施例６）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｐｒｏ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤６を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤６を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、０．１％であり、皮膚委縮率は、−０．９％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４８．７％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｐｒｏ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤６を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤６を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、０．１％であり、皮膚委縮率は、−０．９％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４８．７％であった。結果を表２に示した。
（実施例７）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤７を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤７を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１．８％であり、皮膚委縮率は、０．８％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５３．３％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤７を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤７を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１．８％であり、皮膚委縮率は、０．８％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５３．３％であった。結果を表２に示した。
（実施例８）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＦｕｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤８を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤８を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．３％であり、皮膚委縮率は、０．０％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４７．６％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＦｕｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤８を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤８を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．３％であり、皮膚委縮率は、０．０％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４７．６％であった。結果を表２に示した。
（実施例９）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃＮＡｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤９を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤９を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、０．１％であり、皮膚委縮率は、０．３％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５０．１％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃＮＡｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤９を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤９を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、０．１％であり、皮膚委縮率は、０．３％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５０．１％であった。結果を表２に示した。
（実施例１０）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ＢＤ（０．１４ｇ）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１０を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１０を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果ありと判定された。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、６．２％であり、皮膚委縮率は、３．８％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の抑制率は、４７．５％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ＢＤ（０．１４ｇ）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１０を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１０を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果ありと判定された。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、６．２％であり、皮膚委縮率は、３．８％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の抑制率は、４７．５％であった。結果を表２に示した。
（実施例１１）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ＤＦ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１１を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１７．７％であり、皮膚委縮率は、５．９％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３５．９％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ＤＦ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１１を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１７．７％であり、皮膚委縮率は、５．９％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３５．９％であった。結果を表２に示した。
（実施例１２）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ＤＸ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１２を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１５．９％であり、皮膚委縮率は、４．５％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３２．２％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をＧｌｃ（Ｆｕｒ）ＤＸ（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１２を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、１５．９％であり、皮膚委縮率は、４．５％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３２．２％であった。結果を表２に示した。
（実施例１３）
実施例１において、支持体をポリエステルフィルムからメリヤスにした以外は実施例１と全く同じ調製法で、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１３を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１３を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．３％であり、皮膚委縮率は、−０．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５３．８％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、支持体をポリエステルフィルムからメリヤスにした以外は実施例１と全く同じ調製法で、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１３を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤１３を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−０．３％であり、皮膚委縮率は、−０．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５３．８％であった。結果を表２に示した。
（比較例１）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）を吉草酸ベタメタゾン（０．１２ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤１を得た。得られた貼付剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、６１．７％であり、皮膚委縮率は、２７．３％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、２９．７％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）を吉草酸ベタメタゾン（０．１２ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤１を得た。得られた貼付剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、６１．７％であり、皮膚委縮率は、２７．３％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、２９．７％であった。結果を表２に示した。
（比較例２）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をプロピオン酸デブドロン（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤２を得た。得られた貼付剤２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、５１．４％であり、皮膚委縮率は、２５．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、２１．２％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をプロピオン酸デブドロン（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤２を得た。得られた貼付剤２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、５１．４％であり、皮膚委縮率は、２５．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、２１．２％であった。結果を表２に示した。
（比較例３）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をブデソニド（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤３を得た。得られた貼付剤３を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、４５．６％であり、皮膚委縮率は、１８．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５０．３％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をブデソニド（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤３を得た。得られた貼付剤３を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、４５．６％であり、皮膚委縮率は、１８．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５０．３％であった。結果を表２に示した。
（比較例４）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をデキサメタゾン（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤４を得た。得られた貼付剤４を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、８０．７％であり、皮膚委縮率は、２９．１％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４０．９％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をデキサメタゾン（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤４を得た。得られた貼付剤４を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、８０．７％であり、皮膚委縮率は、２９．１％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４０．９％であった。結果を表２に示した。
（比較例５）
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をデスシクレソニド（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤５を得た。得られた貼付剤５を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、４１．６％であり、皮膚委縮率は、１３．５％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５５．２％であった。結果を表２に示した。
実施例１において、Ｇｌｃ（Ａｃ）ｄｅｓＣＩＣ（０．０１４ｇ）をデスシクレソニド（０．１４ｇ）にし、流動パラフィンを５４．０８６ｇから５３．９６ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤５を得た。得られた貼付剤５を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、４１．６％であり、皮膚委縮率は、１３．５％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、５５．２％であった。結果を表２に示した。
（参考例１）
吉草酸ベタメタゾン（０．０６ｇ）を乳鉢ですりつぶした後、白色ワセリン（４９．９４ｇ）を少しずつ加え、均一になるまで連合し、軟膏剤１を得た。得られた軟膏剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、２５．２％であり、皮膚委縮率は、７．０％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３５．４％であった。結果を表２に示した。
吉草酸ベタメタゾン（０．０６ｇ）を乳鉢ですりつぶした後、白色ワセリン（４９．９４ｇ）を少しずつ加え、均一になるまで連合し、軟膏剤１を得た。得られた軟膏剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、２５．２％であり、皮膚委縮率は、７．０％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、３５．４％であった。結果を表２に示した。
（参考例２）
参考例１において、吉草酸ベタメタゾン（０．０６ｇ）をプロピオン酸デブドロン（０．１５ｇ）にし、白色ワセリンを４９．９４ｇから４９．８５ｇにした以外は参考例１と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤２を得た。得られた軟膏剤２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、３０．５％であり、皮膚委縮率は、８．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４３．３％であった。結果を表２に示した。
参考例１において、吉草酸ベタメタゾン（０．０６ｇ）をプロピオン酸デブドロン（０．１５ｇ）にし、白色ワセリンを４９．９４ｇから４９．８５ｇにした以外は参考例１と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤２を得た。得られた軟膏剤２を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。また、試験例２に従って２週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、３０．５％であり、皮膚委縮率は、８．７％であった。さらに、試験例３に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、４３．３％であった。結果を表２に示した。
（参考例３）
吉草酸ベタメタゾン（０．０６ｇ）をセバシン酸ジエチルとマクロゴールに溶解し、さらにポリ酢酸ビニルエマルジョン水溶液と精製水を加え、十分に撹拌し、クリーム剤１を得た。得られたクリーム剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。結果を表２に示した。
吉草酸ベタメタゾン（０．０６ｇ）をセバシン酸ジエチルとマクロゴールに溶解し、さらにポリ酢酸ビニルエマルジョン水溶液と精製水を加え、十分に撹拌し、クリーム剤１を得た。得られたクリーム剤１を試験例１に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。結果を表２に示した。
本発明は、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層に有効成分として合成副腎皮質ステロイドの２１位に糖が結合した糖ステロイドを配合することにより、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に関するものであり、産業上十分に利用できるものである。
Claims (4)
- 支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層に有効成分として合成副腎皮質ステロイドの２１位に糖が結合し、かつ、該糖の水酸基がアシル保護基により保護されているアシル保護糖ステロイドを含有することを特徴とするアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
- 前記アシル保護基がアセチル基、エチル基、プロピル基、イソブチリル基およびフルオイル基から選ばれる請求項１に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
- 前記合成副腎皮質ステロイドがデスイソブチリルシクレソニドである請求項１または２に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
- 前記糖ステロイドの糖がグルコースである請求項１乃至３のいずれかに記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
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