JP6325531B2

JP6325531B2 - ピロリジノ複素環

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Publication number: JP6325531B2
Application number: JP2015514442A
Authority: JP
Inventors: フロール，アレキサンダー; グレープケ・ツビンデン，カトリン; コーナー，マティアス; ラーナー，クリスティアン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-05-30
Filing date: 2013-05-27
Publication date: 2018-05-16
Anticipated expiration: 2033-05-27
Also published as: HK1202455A1; WO2013178569A1; CA2869535A1; KR20150023318A; CN104363908A; RU2014150494A; US9540384B2; BR112014028006A2; EP2854804A1; US20150087644A1; MX2014014308A; EP2854804B1; JP2015518865A; CN104363908B

Description

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、独立して、Ｎ、又はＣであり（但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、同時にＮではない）、
Ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルから独立して選択され、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し；
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''から選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールから選択され（ここで、ヘテロアリールは、結合している環の炭素原子に隣接する少なくとも１個の窒素原子を含有する）、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから独立して選択され、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し；
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ’及びＲ''は、水素、及びＣ_１−Ｃ_７−アルキルから独立して選択される）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。

更に、本発明は、上記化合物の製造プロセス、かかる化合物を含有する医薬製剤、並びに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。

発明の概要
統合失調症は、突発性陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病）、及び持続性陰性症状（例えば、平坦化した情動、注意障害、及び引きこもり）、及び認知障害により特徴付けられる進行性かつ破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。数十年間、研究は、ドーパミン作動系の阻害に関与する治療的介入を導く、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に焦点を当ててきた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善するが、機能転帰の最善の予測因子である陰性及び認知症状をほとんど対処していない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999）。加えて、現在の抗精神病処置は、体重増加、錐体外路症状又はグルコース及び脂質代謝に対する効果（非特異的薬理学に結び付く）の様な副作用と関連する。

要するに、改良された有効性及び安全性特性を有する新規抗精神病薬を開発する必要が依然として存在する。非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の阻害により引き起こされる精神異常発現作用に基づく統合失調症の補足モデルが、１９６０年代半ばに提案された。興味深いことに、健常なボランティアにおいて、ＰＣＰにより誘導される精神異常発現作用は、陽性及び陰性症状、並びに認知障害を包含し、従って、患者における統合失調症に非常に類似する（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。

環状ヌクレオチドである環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光、及びホルモンを含む、様々な細胞外シグナルの生物学的応答の仲介に関与する偏在性セカンドメッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化して、次に、シナプス伝達、神経細胞分化、及び生存の制御に関与するタンパク質をリン酸化することによって、中枢神経系の神経細胞において、種々の細胞内プロセスを制御する。

細胞内の環状ヌクレオチドレベルの制御、故に環状ヌクレオチドシグナル伝達の重要なメカニズムは、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−ホスホジエステル結合の加水分解を介している。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトにおいて各遺伝子がいくつかのスプライスバリアントをコードする２１種の異なる遺伝子によりコードされる広範に発現した酵素のファミリーである（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38；Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。

ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、制御メカニズム、及び阻害剤に対する感受性において異なる。更に、それらは、生物、器官の細胞間、細胞内でさえ異なって局在化している。これらの相違は、様々な生理学的機能におけるＰＤＥファミリーの差別化された関与を導く。

ＰＤＥ１０Ａは、３つの別々の研究グループにより１９９９年に報告された単一遺伝子によりコードされる二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127、Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076、Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対する親和性、及び特異的及び一般的な阻害剤によるＰＤＥ活性に対する作用に関し、多重遺伝子ファミリーの他のメンバーと異なる。

ＰＤＥ１０Ａは、脳、具体的には、側坐核及び尾状核被殻において、主に発現している任意のＰＤＥファミリーの最も制限された分布の１つを有する。加えて、視床、嗅球、海馬、及び前頭皮質は、中程度のＰＤＥ１０Ａ発現レベルを示す。これらの脳領域の全てが、統合失調症及び精神病の病態生理学に関与することが示唆されており、これは、この破壊的な精神病でのＰＤＥ１０Ａの中心的役割を示唆している。中枢神経系の他に、ＰＤＥ１０Ａ転写物の発現は、甲状腺、脳下垂体、インスリン分泌膵細胞、及び精巣の様な末梢組織においても観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) 国際公開公報第２００５／０１２４８５号）。一方、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸内神経節、精巣、及び精巣上体精子においてのみ観察された（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。

線条体では、ｍＲＮＡとタンパク質の両方が、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）含有中型有棘突起神経細胞においてのみ発現し、これにより中枢神経系の疾患の処置のための魅力的な標的となる（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体中型有棘神経細胞は、主要なインプット部位及び哺乳類の脳の基底核回路における情報統合のための第１の部位である。基底核は、関連する運動及び認知パターンを予測し、実行する（一方で、不所望又は無関係なパターンを抑制する）ための広範に広がった皮質インプットとドーパミン作動性シグナル伝達を統合する一連の相互に接続した神経核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)）。

比較的に特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリン、及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスを用いて、この酵素の生理学、及びＰＤＥ１０Ａ阻害の可能性のある治療上の有用性が研究されてきた。この酵素の阻害は、薬理学的に、又は遺伝子破壊を介して、活性の低減、及び精神運動刺激に対する低減した応答を引き起こす。阻害はまた、臨床上の抗精神病活性の予測である、条件回避応答である行動応答を低減する（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396；Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。

加えて、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、統合失調症と関連する陰性及び認知症状を改善する可能性を生む。実際に、パパベリンは、ＮＭＤＡ受容体機能低下の動物パラダイムであるＰＣＰでの亜慢性処置により、ラットにおいて誘導される余剰次元の移行学習において欠陥を減弱することが示された（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。加えて、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスにおいて増大した社会的相互作用が観察された（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。

ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置することができる疾患は、基底核、中枢神経系の他の部分、及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能障害により部分的に仲介されると考えられる疾患を含むが、これらに限定されない。特に、ＰＤＥ１０Ａの阻害が治療的効果を有し得る疾患が、処置され得る。

これらの疾患は、ある種の精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、又は物質誘発精神病性障害）、不安障害（例えば、パニック障害、強迫障害、急性ストレス障害、又は全般性不安障害）、強迫性障害、薬物依存、運動障害（例えば、パーキンソン病、又は下肢静止不能症候群）、認知欠乏障害（例えば、アルツハイマー病、又は多発脳梗塞性認知症）、気分障害（例えば、うつ病、又は双極性障害）、又は精神神経病状態（例えば、精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、又は関連する注意障害）を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物はまた、ｃＡＭＰシグナル伝達系の制御による、糖尿病及び関連障害（例えば、肥満）の処置に適している。

ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はまた、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを上昇させることにより、神経細胞がアポトーシスを誘発することを抑制するのに有用であり得、従って、抗炎症特性を有し得る。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置可能な神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、又は脊髄損傷を含むが、これらに限定されない。

癌細胞の成長は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰにより阻害される。従って、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることにより、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はまた、異なる固形腫瘍、及び血液系腫瘍（例えば、腎細胞癌腫、又は乳癌）の処置のために用いられ得る。

別段示されない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記載するために用いられる種々の用語の意味及び範囲を説明し、定義するために記載される。

本明細書及び特許請求の範囲において用いられる通り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないと明確に示していない限り、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。

置換基の数を示すとき、用語「１個又はそれ以上」は、１個の置換基から最大で可能な数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置換から全水素の置換を意味する。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、より具体的には、フッ素、塩素、及び臭素を指す。

用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の１価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様におて、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルを含む。

用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の２価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の２価の分岐飽和炭化水素基を示す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。

用語「アルケニレン」は、少なくとも１個の２重結合を有する、２〜７個の炭素原子の２価の直鎖炭化水素鎖又は３〜７個の炭素原子の２価の分岐炭化水素鎖を示す。典型的なアルケニレンは、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、及びペンテニレンを含む。

用語「アルキニレン」は、少なくとも１個の３重結合を有する、２〜６個の炭素原子の２価の直鎖炭化水素鎖又は３〜６個の炭素原子の２価の分岐炭化水素鎖を示す。典型的なアルキニレンは、エチニレン、２，２−ジメチルエチニレン、プロピニレン、２−メチルプロピニレン、ブチニレン、及びペンチニレンを含む。

用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義される芳香族性の従来の考えを示す。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環の炭素原子の１価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環の炭素原子の１価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、共通の１個又はそれ以上の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。

用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。

用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同一又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子により置換されているアルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチル）を含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全水素原子が、同一又は異なるハロゲン原子により置換されているアルキル基を示す。

用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む１価の芳香族性炭素環式単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル、及びナフチルを含む。

用語「アミノ」は、２個の水素原子を有する窒素原子を有する１価の基を指す（−ＮＨ_２により表される）。

用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル上の置換基に言及したとき、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に結合していることを意味する。これにより、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子と置き換わるか、又は硫黄が酸化形態（すなわち、１又は２個の酸素を有する）で存在するように、単に硫黄に結合し得る。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の１価の飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４〜７個の環原子の１価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の１価の芳香族ヘテロ環状単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。

式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容される塩を形成し得る。かかる医薬的に許容される塩の例は、生理的に適合可能な鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸、又はリン酸）；又は有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、又はサリチル酸）との式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「医薬的に許容される塩」は、かかる塩を指す。

本発明において一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻すことが可能である誘導体を提供し得ることは理解されるだろう。

本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、独立してＮ、又はＣであり（但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、同時にＮではない）、
Ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキルから独立して選択され、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し；
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２から選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールから選択され（ここで、ヘテロアリールは、結合している環の炭素原子に隣接する少なくとも１個の窒素原子を含有する）、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから独立して選択され、Ｒ^５及びＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し；
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される）
の化合物に関する。

特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、独立してＮ、又はＣであり（但し、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、同時にＮではない）、
Ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキルから独立して選択され、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２から選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールから選択され（ここで、ヘテロアリールは、結合している環の炭素原子に隣接する少なくとも１個の窒素原子を含有する）、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから独立して選択され、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し；
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される）の化合物に関し、但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
５，８−ジメチル−２−（２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（２−メトキシ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（３−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
を除く。

特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、Ｃである）の化合物に関する。

特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ_１はＮであり、Ａ_２はＣである）の化合物に関する。

特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ_１はＣであり、Ａ_２はＮである）の化合物に関する。

特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｂは、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ_１−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_１−アルキル、好ましくは、エチレン、エテニレン、−Ｏ−Ｃ_１−アルキル（ここで、Ｏ−Ｃ_１−アルキルのＯは、Ｒ^３に結合している）である）の化合物に関する。

更なる特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクロアルキル、好ましくは、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニルを形成する）の化合物に関する。

更なる特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換され得る、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニルからなる群より選択される）の化合物に関する。

更なる特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｒ^７から選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、オキサゾール、キノキサリン、キナゾリンから選択されるか、又はＲ^３は、

からなる群より選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、及びＮＲ^５Ｒ^６から独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシから選択され、
Ｒ^１２は、水素、又はＣ_１−Ｃ_７−アルキルから選択され、
Ｒ^１３は、水素、ハロゲンにより場合により置換されているＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２から選択される）の化合物に関する。

からなる群より選択される）の化合物に関する。

本発明の特定の化合物は、
（Ｅ）−２−［２−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ビニル］−キノリン
（Ｅ）−４−（６−（２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
（Ｅ）−４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン
メチル−｛６−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン
４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン
２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
４−（６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）モルホリン
２，３，５−トリメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラジン
２−メチル−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン
２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−キノキサリン
２−メチル−３−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−エチル］−キノキサリン
２−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン
４−（６−クロロ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）モルホリン
２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（ピラゾリジン−１−イル）ピラジン
２−メチル−３−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン
４−（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）モルホリン
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン
４−（１−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
４−（２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
６−クロロ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
４−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン
４−（２−（ピリジン−３−イル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン
（Ｅ）−（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
５−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−クロロ−５−メトキシ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン
６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（２−（６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン
１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
１−（６−（２−（４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
（１−（６−（２−（４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
（Ｅ）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−アミン
（Ｅ）−１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
８−メチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン
（Ｅ）−２−（（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール
２−（（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール
（Ｅ）−６−クロロ−２−（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン
６−クロロ−２−（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２，３−ジメチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，７−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（Ｅ）−５，７−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２，３−ジメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−エチル−３−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２，３−ジメチル−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−シクロプロピル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド
３−メチル−Ｎ−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
２，３−ジメチル−５−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
からなる群より選択される。

本発明のなお特定の化合物は、
２−メチル−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン
４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
からなる群より選択される。

本発明は、更に、上で定義された式（Ｉ）（式中、Ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、又はＣ_２−Ｃ_４アルケニレンである）の化合物の製造プロセスであって、
ａ）式（ＩＩＩ）

の化合物を、
ｂ）式（ＩＶ）

の化合物と反応させて、
式Ｉａ

の化合物を得て、
場合により、式Ｉａの化合物を水素化して、式Ｉｂ

の化合物を得ること
（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で定義された通りである）
所望なら、化合物をその医薬的に許容される塩に変換することを含むプロセスに関する。

本発明は、更に、上で定義された式（Ｉ）（式中、Ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、又はＣ_２−Ｃ_４アルケニレンである）の化合物の製造プロセスであって、
ａ）式ＶＩ

の化合物を、
ｂ）式ＶＩＩ

の化合物と反応させ、
ｃ）式Ｉａ

本発明は、更に、上で定義された式（Ｉ）（式中、Ｂは、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである）の化合物の製造プロセスであって、
ａ）式ＸＩＩＩ

の化合物を
ｂ）式ＸＶＩ

の化合物と反応させて、
ｃ）式Ｉｃ

の化合物を得ること
（式中、ｈａｌはハロゲンであり、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で定義された通りである）
所望なら、化合物をその医薬的に許容される塩に変換することを含むプロセスに関する。

上述の反応は、本明細書及び実施例に記載される条件下、又は当業者に周知の条件下で実施され得る。

本発明はまた、上述のプロセスにより調製されたときの、上で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。

方法
一般式（Ｉ）（式中、Ｂは、Ｃ_２−アルキレン、又はＣ_２−アルケニレンである）の化合物は、スキーム１〜６に概説される通り、調製され得る。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物は、市販であるか、又は後述の通り、又は文献で既知の方法により調製され得る。式（Ｉａ）の化合物は、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物）中でのウィティッヒ反応により調製され得る（工程２）。式（Ｉｂ）の化合物は、周囲圧（バルーン）、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、又はラネーニッケル）を用いた、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、又はＭｅＯＨ）中での続く水素化（工程３）により得られる（スキーム１）。

式（ＩＩａ）の化合物は、２−アミノベンゾニトリルを、２−クロロアセトニトリルで、ジオキサン中、０℃、ＨＣｌ流（溶液に通される）の存在下で７時間処理することにより、調製され得る（工程４）。次に、式（ＩＩｂ）の化合物は、アミンＨＮＲ^５Ｒ^６で、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温で処理することにより得られる（工程５）。

時に、式（ＩＩｃ）のアミノキナゾリンは、２−アミノベンゾニトリルを２−クロロアセトニトリルと反応させたとき、副生成物、又は主生成物として形成される（工程４）。式（ＩＩｃ）の化合物は、６ＮＨＣｌ中、９５℃での加水分解により、又はジアゾ化、及び亜硝酸ナトリウムでの、ＨＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ中、６５℃での加水分解により、対応するキナゾロン（ＩＩｄ）に変換され得る（工程６）。或は、キナゾロン（ＩＩｄ）は、２−アミノ安息香酸を２−クロロアセトニトリルと、ＮａＯＭｅの存在下、ＭｅＯＨ中、室温で反応させることにより、得られ得る（工程７）。

或は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、ウィティッヒ反応に必要とされる反応基の位置を反転させ、中間体（ＶＩ）と（ＶＩＩ）を、（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の代わりに縮合させることにより、得られ得る（スキーム２）。

式（Ｉａ）の化合物はまた、スキーム１に記載されるウィティッヒ化学により、中間体（ＩＩＩ）及び６−ブロモ−ピリジンカルバルデヒドから得られ得る、式（ＶＩＩＩａ）のブロモピリジン中間体を介して調製され得る。式（ＶＩＩＩａ）の中間体を、第２級アミン、又は２−ピロリジノンと、ブッフバルト条件下（例えば、キサントホスを配位子として、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２をＰｄ供給源として、水性Ｋ_２ＣＯ_３を塩基として、キシレンを溶媒として用いる）で反応させ、反応混合物を一晩還流することにより、式（Ｉａ）のアルケンを得る。或は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、第２級アミン、又は２級アンモニウム塩により、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ジイソプロピル−エチルアミン）の存在下、温度１２０℃で処理され得る（工程１２）。

式（Ｉｂ）の化合物は、中間体（Ｉａ）から、周囲圧（バルーン）、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、又はラネーニッケル）を用いた、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、又はＭｅＯＨ）中での続く水素化（工程１３）により得られる（スキーム３）。

式（ＶＩＩＩｂ）のブロモピラジン中間体は、適当なメチル前駆体の、ＮＢＳでの、触媒としてのベンゾイルペルオキシド、及び溶媒としての四塩化炭素の存在下での側鎖臭素化により得られ得る（工程１４）。次に、ブロモメチル中間体（ＩＸ）をウィティッヒ塩（Ｘ）を介して変換し、これをアルデヒド（ＶＩＩ）と縮合させて、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を得ること（工程１５〜１８）は、既に記載された方法と同様に進む（スキーム４）。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアルキンを、式（ＸＩＩＩ）の芳香族ハロゲン化物と、園頭条件下、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、及びパラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、塩基（例えば、トリエチルアミン）、及び溶媒（例えば、ＤＭＦ）を用いて、８０℃で一晩反応させることにより、調製され得る。式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＸＩＶ）から、周囲圧（バルーン）、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を用いて、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、又はＭｅＯＨ）中での水素化により得られる（工程３）。

式（ＸＩＩＩａ）のヨウ化物は、２−アミノ−５−ヨードピリダジンを、α−ハロケトンと共に、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、又は１，２−ジメトキシエタン）中で還流することにより、調製され得る。或は、式（ＸＩＩＩｂ）の塩化物は、国際公開公報第２００６／１２８６９２号に記載の方法に従い、調製され得る。

式（Ｉａ）の化合物は、触媒Ｐｄ供給源（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、ホスフィン（例えば、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン）を配位子として、塩基（例えば、トリエチルアミン）、及び溶媒（例えば、ＤＭＦ）を用いた、式（ＸＶ）のアルケンと２−ブロモ−６−ピロリジン−ピリジン間でのヘック反応（工程２７）により、得られ得る。

式（Ｉａ）の化合物は、周囲圧（バルーン）、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、又はラネーニッケル）を用いた、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、又はＭｅＯＨ）中での続く水素化（工程２８）により、得られる。

一般式（Ｉ）（式中、Ｂは−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである）の化合物は、スキーム７に概説される通り、調製され得る。

式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の芳香族塩化物と、塩基（例えば、ＮａＨ）により予め脱プロトン化されている式（ＸＶＩ）のアルコールとの、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中での反応（工程２９）により、調製される（スキーム５）。反応は、０℃から室温で２時間〜２４時間かかる。中間体（ＸＩＩＩ）は、市販されているか、又は後述の通りか、又は文献から既知の方法により調製され得る。

式（ＸＩＩＩｃ）及び（ＸＩＩＩｄ）の中間体は、例えば、２，４，６−トリクロロキナゾリンのＮ−又はＯ−求核剤による置換により、調製され得る（工程３０）。Ｎ−求核剤は、例えば、アミン、又はアンモニウム塩であり、これらを２，４，６−トリクロロキナゾリンと、溶媒（例えば、クロロホルム）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させる。Ｏ−求核剤は、例えば、脂肪族アルコールであり、これを、キナゾリン中間体に加える前に、塩基（例えば、ＮａＨ）を用いて溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で脱プロトン化させる。

タイプ（ＸＩＩＩｅ）の中間体は、２−アミノ−５−クロロピリダジンを、α−ハロケトンと共に、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で還流することにより、調製される（工程３１）。

式（ＸＩＩＩｆ）の中間体は、２，４，６−トリクロロトリアジンを、第２級アミンと、溶媒（例えば、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、又はジオキサン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、室温で反応させることにより、調製される（工程３２）。

式（Ｉｃ）の化合物の調製のための別の出発物質は、スキーム５に記載される芳香族塩化物（ＸＩＩＩｂ）である。

それ故、本発明はまた、治療上有効な物質として使用するための上述の化合物に関する。

本発明はまた、上述の化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。

別の実施態様において、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病、及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液系腫瘍、腎細胞癌腫、又は乳癌の治療又は予防のための、上述の化合物の使用に関する。

なお、別の実施態様において、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病、及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液系腫瘍、腎細胞癌腫、又は乳癌の治療又は予防用医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。

本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病、及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液系腫瘍、腎細胞癌腫、又は乳癌の治療又は予防のための、上述の化合物に関する。

本発明は、更に、上述のプロセスに従い調製されたときの、上述の化合物に関する。

別の実施態様において、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病、及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液系腫瘍、腎細胞癌腫、又は乳癌の治療又は予防のための方法であって、有効量の上述の化合物を投与することを含む方法に関する。

統合失調症の予防及び／又は治療は、特定の指標である。なお特定の指標は、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状の予防及び／又は治療である。

本発明は更に、上述の式（Ｉ）の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物に関する。

上述の通り、本発明の新規化合物は、ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することが見出された。それ故、本発明の化合物は、単独、又は他の薬物と併用して、精神病性障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病、及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液系腫瘍、腎細胞癌腫、又は乳癌の治療又は予防のため、用いられ得る。

なお、別の実施態様において、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病、及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液系腫瘍、腎細胞癌腫、又は乳癌の治療又は予防用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。

式（Ｉ）の化合物は、１個又はそれ以上の不斉Ｃ原子を有することができ、それ故、鏡像異性体混合物、立体異性体の混合物、又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）の化合物は、全てのジアステレオマー、互変異性体、ラセミ化合物、及びそれらの混合物を含む。

式（Ｉ）の特定の化合物は、実施例において、個々の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステルとして記載される。更に、後述の具体的な実施例に見られる置換基は、本発明の特定の実施態様を個別に構成する。

医薬組成物、及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物、及び治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにかかる組成物及び医薬を製造するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適当なｐＨ、及び所望の程度の純度で、生理的に許容される担体、すなわち、レシピエントに非毒性である担体と、ガレヌス投与形態に用いられる用量及び濃度で、混合することにより、製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存し、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸塩バッファー中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固形物、非晶質組成物、凍結乾燥製剤、又は水溶液として貯蔵されてもよい。

組成物は、良好な医薬上の実施と一致する方法で、製剤化され、服用され、投与される。この点で考慮される要因は、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤のデリバリー部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知の他の要因を含む。投与されるべき化合物の「有効量」は、かかる考慮によって決定され、ＰＤＥ１０を阻害し、ｃＡＭＰシグナル伝達経路を制御するのに必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常細胞、又は哺乳類全体に毒性である量未満であり得る。

一例において、１用量当たり非経口投与される本発明の化合物の医薬的有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg、或は約０．１〜２０mg/kg（患者体重）の範囲内であり、用いられる化合物の典型的な開始範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。別の実施態様において、経口単位投与形態（例えば、錠剤、及びカプセル剤）は、好ましくは、本発明の化合物約２５〜１００mgを含有する。

本発明の化合物は、経口、局所（口腔、及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、及び鼻腔内、所望なら、局所処置のため病巣内投与を含む、任意の適当な手段により投与され得る。非経口注射は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。

本発明の化合物は、任意の便利な投与形態（例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなど）で投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤において便利な成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、及び更なる有効な薬剤）を含有してもよい。

典型的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、又は賦形剤を混合することにより、調製される。適当な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述される。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物、又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するか、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香料、希釈剤、及び他の既知の添加剤を含んでもよい。

適当な経口投薬形態の例は、無水ラクトース約９０〜３０mg、ナトリウムクロスカルメロース約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム約１〜１０mgを配合した、本発明の化合物約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg、又は５００mgを含有する錠剤である。粉末化された成分は、まず一緒に混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥され、造粒され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、通常の装置を用いて錠剤形態に圧縮され得る。エアロゾル製剤の例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００mg）を適当な緩衝溶液（例えば、リン酸塩緩衝液）に溶解し、所望なら、等調剤（例えば、塩化ナトリウムの様な塩）を加えることにより、調製され得る。溶液は、例えば、不純物、及び汚染物を取り除くための０．２ミクロンのフィルターを用いて、濾過されてもよい。

それ故、実施態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又は医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又は医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。

以下の試験を、本発明の化合物の活性を決定するために行った。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性は、既に記載されるもの（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707）と同様の、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）に基づく方法を用いて、決定された。

ヒトＰＤＥ１０Ａ全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートにて行った。反応混合物５０μlは、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ_２／０．０５mg/ml ＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ−７９０６）、５０nM ｃＧＭＰ（Sigma、カタログ番号Ｇ６１２９）、及び５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare、カタログ番号ＴＲＫ３９２Ｓ．Ａ．、１３．２Ci/mmol）、３．７５ng/ウェルＰＤＥ１０Ａ酵素（Enzo Life Science、Lausen、Switzerland、カタログ番号ＳＥ−５３４）を、特定の試験化合物と共に、又はこれなしに含有していた。可能性のある阻害剤のある濃度の範囲を用いて、効果の５０％となる阻害剤の濃度（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する競合剤の濃度）を計算するためのデータを得た。非特異的活性を、酵素無しで試験した。反応を、基質溶液（ｃＧＭＰ、及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）を加えることにより開始させ、室温で２０分間進行させた。反応を、１８mM 硫酸亜鉛溶液中のＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ（GE Healthcare、カタログ番号ＲＰＮＱ０１５０）（停止試薬）２５μlを加えることにより、終結させた。振盪下で１時間後、プレートを１分間１７０ｇで遠心して、ビーズを沈降させた。その後、放射性カウントを、Perkin Elmer TopCount Scintillation plate readerにて測定した。

式（Ｉ）に記載の化合物は、１０μM未満、より具体的には、５μM未満、なおより具体的には、１μM未満のＩＣ_５０値を有する。以下の表は、いくつかの実施例のデータを示す。

実施例
実施例１：（Ｅ）−２−［２−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ビニル］−キノリン

工程１：２−クロロ−４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン
イソプロパノール（５ml）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン（８１５mg、５mmol）の溶液に、ピロリジン（０．８３ml、１０mmol）を、ウォーターバスを用いて温度を室温に維持しながら、ゆっくり加えた。４５分後、得られた懸濁液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ４：１を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７２３mg、７３％）を黄色の固形物として得た。

工程：Ｅ）−２−［２−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ビニル］−キノリン
ＤＭＦ（１ml）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４mg、０．０１４mmol）及び炭酸セシウム（３３０mg、１．０１mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（１ml）中の２−クロロ−４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン（１８３mg、０．９２mmol）、ＤＭＦ（０．３ml）中の２−ビニルキノリン（２８４mg、１．８３mmol）、及びＤＭＦ（０．５ml）中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（０．０１１ｇ、０．０５５mmol）を加えた。溶液を、一晩、１３０℃まで加熱し、次に、室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にとった。固形物を濾去し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ４：１を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２６mg、４５％）を赤みがかった固形物として得た。

実施例２：（Ｅ）−４−（６−（２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）モルホリン

工程１：（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロライド
ＴＨＦ（１０ml）及びエタノール（１０．０ml）中の２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩（０．６ｇ、２．７mmol）の撹拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（７０９mg、２．７mmol）を加えた。混合物を、７５℃で１７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、粗生成物がオフホワイト色の泡沫（１．３ｇ）として残った。粗生成物を、次の工程でそのまま用いた。
ＭＳ：Ｍ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：（Ｅ）−４−（６−（２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
ＴＨＦ（１５ml）中の粗（（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−トリフェニルホスホニウムクロライド塩酸塩（１．３１ｇ、１．３５mmol）及びＤＢＵ（５１５mg、５１０μl、３．３８mmol）の撹拌混合物に、室温、アルゴン雰囲気下で、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルバルデヒド（２３５mg、１．３５mmol）を一度に加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６５mg、２工程で３０％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３：（Ｅ）−４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン

実施例２の工程２に記載の方法に従い、表題化合物を、６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドを用いて調製した。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４：メチル−｛６−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン

実施例２及び５に記載のものと同様の方法を用いて、表題化合物を、（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミンを出発材料として第１工程（ウィティッヒ塩の調製）、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ１２３５１１−５１−３）を第２工程（ウィティッヒ反応）に用いて調製した。オフホワイト色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５：４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン

エタノール（５ml）中の（Ｅ）−４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン（実施例３；０．１７２ｇ、５５６μmol）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４mg）を加えた。反応混合物を一晩水素化した（バルーン）。触媒を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０７ｇ、４０％）を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例６：２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン

実施例２及び５に記載の方法に従い、表題化合物を、２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ１２０１６８７−６６−２）を出発材料として第１工程（ウィティッヒ塩の調製）、６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）に用いて調製した。無色の粘性油状物。
ＭＳ：Ｍ＝３３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例７：４−（６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）モルホリン

実施例２及び５に記載の方法に従い、表題化合物を、２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ１２０１６８７−６６−２）を出発材料として第１工程（ウィティッヒ塩の調製）、及び６−モルホリノピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）に用いて調製した。無色の粘性油状物。
ＭＳ：Ｍ＝３４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８：２，３，５−トリメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラジン

工程１：２−クロロメチル−３，５，６−トリメチル−ピラジン塩酸塩
ジクロロメタン（５ml）中の（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メタノール（０．３ｇ、１．９７mmol）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２２ml中の塩化チオニル（４６９mg、２８６μl、３．９４mmol）の溶液を滴下した。添加が完了したとき、氷浴を取り除き、室温での撹拌を２時間続けた。混合物を、濃縮して乾燥させると、粗生成物が明紅色の固形物（４１７mg）として残り、これを、更に精製することなく、次の工程で用いた。
ＭＳ：Ｍ＝１７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：２，３，５−トリメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラジン
実施例２及び５に記載の方法に従い、表題化合物を、６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）で用いて調製した。無色の粘性油状物。
ＭＳ：Ｍ＝２９７．６（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９：２−メチル−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン

ＤＭＦ（３ml）中のＮａＨ（３３．７mg、８４２μmol）の懸濁液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（０．１ｇ、５６１μmol）、及び２−クロロ−３−メチルキノキサリン（１５０mg、８４２μmol）を加えた。混合物を、０℃で２．５時間撹拌した。０℃で、水を反応混合物に加えた。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１５ｇ、８３％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１０：２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−キノキサリン

実施例２に記載のものと同様の方法を用いて、表題化合物を、２−クロロメチル−３−メチル−キノキサリン（ＣＡＳ５５５９−５３−５）を出発材料として第１工程（ウィティッヒ塩の調製）、６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）に用いて調製した。
ＭＳ：Ｍ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１１：２−メチル−３−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−エチル］−キノキサリン

メタノール（２０ml）中の２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−キノキサリン（４）（６０mg、０．１９mmol）の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、ラネーニッケル（４０mg；ＭｅＯＨで３回前洗浄した）で処理し、水素雰囲気下（バルーン）で１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、セライトベッドに通して濾過し、メタノール（３０ml）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムにより、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、淡黄色の固形物（２６．０mg、４３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）。
ＭＳ：Ｍ＝３１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１２：２−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン

実施例２及び１１に記載のものと類似の方法を用いて、表題化合物を、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（１０３７８８−６１−０）を出発材料として第１工程（ウィティッヒ塩の調製）、及び６−（ピロリジン−１−イル）−ピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）に用いて調製した。
ＭＳ：Ｍ３３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１３：４−（６−クロロ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）モルホリン

実施例９に記載の方法に従い、表題化合物を、４−（２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）モルホリン（ＣＡＳ３９２１６−９４−９）から調製した。白色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１４：２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（ピラゾリジン−１−イル）ピラジン塩酸塩

工程１：２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピラジン
四塩化炭素（３０ml）中の２−ブロモ−６−メチルピラジン（３ｇ、１７．３mmol）の溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３９ｇ、１９．１mmol）、及びベンゾイルペルオキシド（４２０mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を、４０時間撹拌し、７５Ｗランプを反応混合物に照らした。次に、混合物を濾過し、ＣＣｌ_４で洗浄し、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４２ｇ、３３％）をオフホワイト色の固形物として得た。

工程２：（Ｅ）−２−ブロモ−６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）ピラジン
実施例２に記載の方法に従い、表題化合物を、２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピラジンを出発材料として第１工程（ウィティッヒ塩の調製）において、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブ−アルデヒド（ＣＡＳ１２３５１１−５１−３）を第２工程（ウィティッヒ反応）で用いて調製した。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）ピラジン−２−イル）ピラゾリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピラゾリジン−１−カルボキシレート（６０mg、３４８μmol）、（Ｅ）−２−ブロモ−６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）ピラジン（１６６mg、４８８μmol）、水（１３．２mg、１３．２μl、７３２μmol）、及び炭酸カリウム（８６．７mg、６２７μmol）の混合物を、一緒に、室温でキシレン（５ml）中で混合した。真空を適用した脱気、続くアルゴン充填により、脱気を３回繰り返した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．１３mg、１３．９μmol）を加え、次に、真空／アルゴン充填方法を繰り返した。キサントホス（１０．１mg、１７．４μmol）を加え、続いて再度、真空／アルゴン充填方法を行った。混合物を、１４０℃まで一晩加熱し、次に、室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５分間室温で撹拌した。固形物を濾去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４mg、純度８０％、２３％）を橙色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−ピラゾリジン−１−カルボキシレート
実施例５に記載の方法に従い、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程５：２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（ピラゾリジン−１−イル）ピラジン塩酸塩
メタノール（１ml）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ピラジン−２−イル）ピラゾリジン−１−カルボキシレート（０．０２１ｇ、４８．３μmol）の溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２４２μl、９６７μmol）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、蒸発させて乾燥させ、表題化合物（１９mg、９５％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１５：２−メチル−３−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン

実施例９に記載の方法に従い、表題化合物を、２−クロロ−３−メチルキノキサリン、及び（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールから得た。オフホワイト色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１６：４−（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）モルホリン

実施例９に記載の方法に従い、表題化合物を、（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール、及び４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−モルホリンから得た。無色の非晶質固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１７：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−キナゾリン−４−アミン

工程１：（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−ジメチル−アミン
ＣＨＣｌ_３（１５ml）中の２，４，６−トリクロロキナゾリン（４９７mg、２．０８mmol）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１７７．３mg、２．１７mmol）、続いてトリエチルアミン（４３６mg、０．６mL、４．３１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチングした。有機相と水相を分離させた。有機層を、水で、次に塩水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。粗生成物（５１２mg、定量的）を、更に精製することなく、次の工程で用いた。
ＭＳ：Ｍ（Ｍ＋Ｈ）＝２４２．１

工程２：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン
実施例９に記載の方法に従い、表題化合物を、（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−ジメチル−アミン、及び（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールから得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１８：４−（１−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン

実施例９に記載の方法に従い、表題化合物を、（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール、及び４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンから得た。白色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例１９：（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−イル）モルホリン

工程１：４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）キナゾリン
無水ＨＣｌガスの弱流を、ジオキサン（１５０ml）中の２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（４．４１６ｇ、２８．９mmol）及び２−クロロアセトニトリル（５．０９ｇ、４．２８ml、６７．４mmol）の冷却（０℃〜５℃）溶液に、７時間バブリングした（注記：数分後、混合物は黄色に変わり、固形物が沈殿し始めた；約１時間後に、黄色の色味は消失し、沈殿物が明褐色に変わり；約５時間後に、混合物は透明の橙色溶液に変わった）。７時間後、バブリングを停止し、混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、アルゴンでパージし、濃縮した。粗生成物を、Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ中にとった。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を濃縮した。残渣を、シクロヘキサン（２５ml）中にとり、２時間粉砕した。生成物を、濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の結晶固形物（５．３２ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．０（Ｍ）

工程２：４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
ＴＨＦ中の４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）キナゾリン（５００mg、２．０mmol）及びモルホリン（１７６mg、１７６μl、２．０mmol）の撹拌混合物に、室温、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（２４５mg、３３６μl、２．４mmol）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ、及び１０％Ｎａ_２ＣＯ_３で希釈した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色のシロップとして残った。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９０mg、６５％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
実施例２に記載の方法に従い、表題化合物を、６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）で用いて得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝４２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２０：４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン

実施例１１に記載の方法に従い、表題化合物を、（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−イル）モルホリンから得た。明褐色の粘性油状物。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２１：４−（２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン

表題化合物を、実施例２０に記載の反応から副生成物として得た。明褐色の粘性油状物。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２２：６−クロロ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン

工程１：２，６−ジクロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
水素化ナトリウム６０％鉱油中懸濁液（８６．５mg、２．１６mmol）のＤＭＦ（１０ml）中撹拌懸濁液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２１４mg、０．２０ml、２．１mmol）を加えた。５分間撹拌後、２，４，６−トリクロロキナゾリン（５０１．１mg、２．１５mmol）を一度に加え、０℃で１０分間撹拌を続けた。氷浴を取り除き、室温で５時間撹拌を続けた。反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。水相を、ＡｃＯＥｔで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８１mg、７５％）を明黄色の固形物として得た。

工程２：６−クロロ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
実施例９に記載の方法に従い、表題化合物を、２，６−ジクロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリンを（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールと反応させることにより得た。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝４４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２３：４−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン

工程１：４−（２−クロロ−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−モルホリン
実施例１７に記載の方法に従い、表題化合物を、２，４，６−トリクロロピリミジン及びモルホリンを第１工程で反応させ、（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールを第２工程で用いることにより得た。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：４−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン
１，２−ジメトキシエタン（８ml）中の４−（２−クロロ−６−（（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．０９ｇ、２３３μmol）に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５５mg、７．９８μmol）、２Ｍナトリウムカルボネート（２３３μl、４６７μmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０９mg、７．００μmol）を加えた。混合物を一晩還流した。室温まで冷却後、混合物を蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を、合わせ、濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し乾燥させて、表題化合物（２９mg、１３％）を白色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２４：４−（２−（ピリジン−３−イル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−ピリミジン−４−イル）モルホリン

実施例２３、工程２に記載の方法に従い、表題化合物を、４−（２−クロロ−６−（（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン、及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから得た。白色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２５：（Ｅ）−（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール

工程１：（Ｅ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン
実施例１９（工程２及び３）に記載の方法に従い、４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）キナゾリンを、ジメチルアミン塩酸塩と第１工程で反応させ、次に、６−ブロモ−２−ピリジンカルバルデヒドを第３工程（ウィティッヒ反応）で用いて、表題化合物に変換した。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：（Ｅ）−（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
キシレン（３ml）中の（Ｅ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（０．２ｇ、５１３μmol）、ピロリジン−３−イルメタノール（５１．９mg、５１３μmol）、炭酸カリウム（１２８mg、９２４μmol）、及び水（１９．４mg、１９．４μl、１．０８mmol）の混合物を真空に置き、次に、アルゴンで３回フラッシュした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．６１mg、２０．５μmol）を加え、再度、反応混合物を真空に置き、続いてアルゴンフラッシュした。キサントホス（１４．８mg、２５．７μmol）を加え、続いて真空に置き、アルゴンフラッシュした。混合物を１４０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌を続けた。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５分間室温で撹拌した。固形物を濾去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５mg、１７％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２６：５−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン

工程１：５−クロロ−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（５．４Ｍ、５４０μl、２．９１mmol）に、ＭｅＯＨ（１０ml）及び２−クロロアセトニトリル（１．０１ｇ、８４８μl、１３．４mmol）を、室温、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、メタノール（５０．０ml）中の２−アミノ−６−クロロ安息香酸（２ｇ、１１．７mmol）の溶液を、室温で滴下した。透明の褐色の溶液を、室温で２時間撹拌した。約９０分後、固形物が沈殿し始めた。フラスコを、予め８０℃まで加熱した油浴に入れ、混合物を８０℃で２時間撹拌した（数分後に透明の明褐色の溶液となった）。混合物を、室温まで冷却すると、固形物が沈殿し始めた。懸濁液を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により集め、ＭｅＯＨ（１５ml）、Ｈ_２Ｏ（１５ml）で洗浄し、乾燥させて、第１のクロップの表題化合物（８４０mg）を得た。灰色の粉末。

濾液を濃縮すると、褐色の粘性固形物が残った。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、第２のクロップの表題化合物（８００mg）を得た。オフホワイト色の固形物。総収量：１．６４ｇ（６２％）。
ＭＳ：Ｍ＝２２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：（Ｅ）−５−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２に記載の方法に従い、５−クロロ−２−（クロロメチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを表題化合物に、６−（ピロリジン−１−イル）−ピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）で用いて変換した。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：５−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１１に記載の方法に従い、（Ｅ）−５−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、表題化合物に変換した。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２７：６−クロロ−５−メトキシ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン

工程１：６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−メトキシキナゾリン−４−アミン
無水ＨＣｌの弱流を、ジオキサン（１００ml）中の６−アミノ−３−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（３ｇ、１６．４mmol、３−クロロ−２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ８９８９２−６１−５）から、Ｐｄ／Ｃ及びＨＣｌの存在下、ＴＨＦ中での水素化により調製した）、及び２−クロロアセトニトリル（２．８９ｇ、２．４３ml、３８．３mmol）の冷却（０℃〜５℃）溶液に、７時間バブリングした。数分後、混合物は橙色に変わり、固形物が沈殿し始めた。５時間後、混合物は、透明の橙色の溶液に変わった。７時間後、バブリングを停止し、混合物を、室温で更に１６時間撹拌し、アルゴンでパージし、次に、濃縮した。橙色の油状物を、Ｈ_２Ｏ中にとった。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−５−メトキシキナゾリン（０．８２ｇ、１６％）を副生成物として得た。オフホワイト色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝２７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋

水性の濾液相を、４ＮＮａＯＨで塩基性にした。得られた沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．５ｇ、８３％）を、明灰色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：６−クロロ−２−クロロメチル−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６ＮＨＣｌ（５０ml）中の６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−メトキシキナゾリン−４−アミン（２．０７ｇ、８．０２mmol）の懸濁液を、９５℃まで加熱した。直ぐに、混合物は、透明の褐色／橙色の溶液に変わり、この温度での撹拌を、一晩続けた。固形物を沈殿させた。混合物を、室温まで冷却し、固形物を濾過により集め、Ｈ_２Ｏ、及びシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。粗生成物（１．４ｇ、あまり純品ではない）を、更に精製することなく、次の反応工程で用いた。
ＭＳ：Ｍ＝２５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：６−クロロ−５−メトキシ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２及び１１に記載の方法と同様に、６−クロロ−２−クロロメチル−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを、表題化合物に変換した。オフホワイト色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２８：７，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン

工程１：２−（クロロメチル）−７，８−ジメチル−７Ｈ−プリン−６−アミン
実施例２７、工程１に記載の方法と類似の方法を用いて、表題化合物を、５−アミノ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ５８１９２−８１−７）から得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：２−（クロロメチル）−７，８−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン
酢酸（４５．０ml）中の２−（クロロメチル）−７，８−ジメチル−７Ｈ−プリン−６−アミン（１．５ｇ、７．０９mmol）の撹拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、Ｈ_２Ｏ中の０．７３Ｍ亜硝酸ナトリウム（３４．０ml、２４．８mmol）を３０分間滴下した。添加が完了したとき、混合物を６５℃まで加熱し、この温度での撹拌を一晩続けた。混合物を、室温まで冷却し、濃縮すると、粗生成物が明黄色の固形物として残った。これを、ｐＨ〜６に達するまで、１０％ＫＨＣＯ_３で注意深く処理した。固形物を、濾過により集め、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７１７mg）をオフホワイト色の固形物として得た。濾液を、濃縮して固形物を得た。これを、Ｈ_２Ｏ中にとり、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１で抽出した。水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１で逆抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、少量の明黄色の固形物が残り、これを既に集めた固形物と合わせた。これを、ＭｅＯＨ５ml中で粉砕した。生成物を、濾過により集め、いくらかのＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６８５mg、４６％）を明黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：７，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン
実施例２及び５に記載の方法に従い、表題化合物を、６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドを第２工程（ウィティッヒ反応）で用いて調製した。白色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例２９：６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン

実施例２６に記載の方法に従い、表題化合物を、２−アミノ−５−クロロ安息香酸から、６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドをウィティッヒ反応で用いて得た。オフホワイト色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３０：２−（２−（６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン

工程１：（Ｅ）−６−クロロ−２−（２−（６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン
実施例２５の工程２に記載の方法に従い、表題化合物を、（Ｅ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−キナゾリン−４−アミンを２，５−ジメチルピロリジンと反応させることにより得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：２−（２−（６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン
表題化合物を、実施例１１に記載の方法に従い、得た。明黄色のゴム状物。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３１：１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール

表題化合物を、実施例３０に記載の方法に従い、３−ヒドロキシ−ピロリジンを第１工程で用いて得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３２：１−（６−（２−（４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール

表題化合物を、１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オールの調製（実施例３１）の最終工程の副生成物として得た。黄色のゴム状物。
ＭＳ：Ｍ＝３６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３３：（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール

表題化合物を、実施例３０に記載の方法に従い、３−ヒドロキシメチル−ピロリジンを第１工程で、１０％Ｐｄ／Ｃを水素化触媒として第２工程で用いて得た。黄色のゴム状物。
ＭＳ：Ｍ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３４：（１−（６−（２−（４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール

表題化合物を、（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノールの調製（実施例３３）の最終工程で副生成物として得た。黄色のゴム状物。
ＭＳ：Ｍ＝３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３５：（Ｅ）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−アミン

表題化合物を、実施例２５の工程２に記載の方法に従い、２−メチルピロリジンと（Ｅ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミンを反応させて、得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３６：（Ｅ）−１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

表題化合物を、実施例２５の工程２に記載の方法に従い、ピロリジン−２−オンと（Ｅ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミンを反応させて、調製した。
ＭＳ：Ｍ＝３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３７：８−メチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン

実施例２６に記載の方法に従い、表題化合物を、２−アミノ−３−メチル安息香酸から出発して調製した。オフホワイト色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３８：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン

実施例５に記載の方法に従い、表題化合物を、（Ｅ）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−キナゾリン−４−アミン（実施例３５）から得た。黄色のゴム状物。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３９：（Ｅ）−２−（（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール

ＤＭＦ（３ml）中の（０．１ｇ、２５７μmol）の溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、２−（メチルアミノ）エタノール（１９．３mg、２０．５μl、２５７μmol）、及びＮ−エチルジイソ−プロピルアミン（１８２mg、２４０μl、１．４１mmol）を加えた。混合物を、１２０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＡｃＯＥｔに溶解し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５mg、２５％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４０：２−（（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール

表題化合物を、（Ｅ）−２−（（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノールから、実施例５に記載の方法に従い得た。黄色のゴム状物。
ＭＳ：Ｍ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４１：（Ｅ）−６−クロロ−２−（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン

表題化合物を、実施例３９に記載の方法に従い、（Ｅ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−キナゾリン−４−アミンを、ジメチルアミン塩酸塩と反応させて得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４２：６−クロロ−２−（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−キナゾリン−４−アミン

表題化合物を、（Ｅ）−６−クロロ−２−（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミンから、実施例５に記載の方法に従い得た。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４３：（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン

実施例２の工程２に記載の方法に従い、表題化合物を、（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニル−ホスホニウムクロライド（ＣＡＳ１２０１６８９−１６−８）、及び６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドから得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４４：２，３−ジメチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

工程１：６−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＥｔＯＨ（１０ml）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（５００mg、３．８６mmol）、及び３−ブロモブタン−２−オン（７５８mg、５．０２mmol）の混合物（透明の明褐色の溶液）を、アルゴン雰囲気下で、加熱還流し、一晩撹拌を続けた。混合物を濃縮し、残渣を１０％ＫＨＣＯ_３２０ml中にとった。沈殿した固形物を、濾過により集め、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３９２mg、５６％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：２，３−ジメチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例９に記載の方法に従い、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４５：５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン

表題化合物を、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンから、実施例５に記載の方法に従い得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４６：５，７−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン

工程１：２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピラジン
四塩化炭素（３０ml）中の２−ブロモ−６−メチルピラジン（３ｇ、１７．３mmol）の溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３９ｇ、１９．１mmol）、及びベンゾイルペルオキシド（４２０mg、１．７３mmol）を加えた。７５Ｗのランプで橙色の反応混合物上を照らしながら、混合物を２４時間撹拌した。混合物を、濾過し、ＣＣｌ_４で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８８ｇ、４３％）を褐色の固形物として得た。

工程２：２−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２に記載の方法に従い、表題化合物を、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ５５２９３−９６−４）を第２工程（ウィティッヒ反応）で用いて得た。ピンク色がかった固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２５、工程２に記載の方法に従い、表題化合物を、２−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及びピロリジンから得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程４：５，７−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン
表題化合物を、実施例５に記載の方法に従い、得た。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４７：（Ｅ）−５，７−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

工程１：２−（ブロモメチル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
ジクロロメタン（１０ml）中の（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（０．３１０ｇ、１．７４mmol）の溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、ペルブロモメタン（１．１５ｇ、３．４８mmol）、及びトリフェニルホスフィン（５０２mg、１．９１mmol）を加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０mg、純度９０％、４５％）を固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：（Ｅ）−５，７−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２に記載の方法に従い、表題化合物を、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ５５２９３−９６−４）と２−（ブロモメチル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジンを反応させて得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４８：５，７−ジメチル−２−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

表題化合物を、実施例５に記載の方法に従い得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４９：２，３−ジメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

工程１：６−ヨードピリダジン−３−アミン
水中の５７％のヨウ化水素酸（１０２ｇ、５９．９ml、４５４mmol）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（７．３５ｇ、５６．７mmol）の懸濁液を、１００℃まで、アルゴン雰囲気下で加熱し、この温度で撹拌を一晩続けた。暗赤褐色の懸濁液を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ml）を加えた。懸濁液を、５分間激しく撹拌した。次に、固形物を、濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた。明黄色の集めた結晶を、ＭｅＯＨ（１２０ml）中にとり、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、６２．４mmol）を、懸濁液に加え加熱還流し、５分間撹拌した（ほぼ透明の黄色の溶液に変わった）。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ４５ml中で粉砕した。懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。生成物を、濾過により集め、Ｈ_２Ｏで洗浄し乾燥させ、表題化合物（１０．９ｇ、８７％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：６−ヨード−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
エタノール（３５．０ml）中の６−ヨードピリダジン−３−アミン（１．８ｇ、８．１４mmol）及び３−ブロモブタン−２−オン（１．６５ｇ、１０．６mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、８５℃まで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮すると、褐色の泡沫が残った。これを、１０％水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ml）中に注意深くとった。次に、ＥｔＯＨ（１５ml）を加えた。得られた懸濁液を、室温で２時間撹拌した。固形物を、濾過により集め、Ｈ_２Ｏ及びシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、予測生成物である表題化合物（８２３mg、３７％）を明褐色の粉末として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：２−（ピロリジン−１−イル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン
ＤＭＦ（２５ml）中の２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（２ｇ、８．８１mmol）とエチニルトリメチルシラン（１．０８ｇ、１．５４ml、１１．０mmol）の撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（１．７８ｇ、２．４４ml、１７．６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８３．９mg、４４０μmol）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３０９mg、４４０μmol）を加えた。混合物を真空に置き、アルゴンで再充填した後、８０℃まで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ml）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ml）で逆抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ（５０ml）、及び塩水（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５６ｇ、純度９５％、６９％）を褐色のゴム状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋

工程４：２−エチニル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
ＴＨＦ（３０ml）中の２−（ピロリジン−１−イル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−ピリジン（１．５５ｇ、６．３４mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（６．３４ml、６．３４mmol）を滴下した。添加が完了したとき、氷浴を取り除き、室温で１時間撹拌を続けた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９１０mg、８３％）を褐色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程５：２，３−ジメチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＤＭＦ（５ml）中の６−ヨード−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００mg、７３２μmol）、及び２−エチニル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（１５８mg、９１６μmol）の撹拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（１４８mg、２０３μl、１．４６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．９７mg、３６．６μmol）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２５．７mg、３６．６μmol）を加えた。混合物を、脱気し、アルゴンで再充填した後、８０℃まで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ml）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５ml）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ml）で逆抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ（１５ml）、及び塩水（１５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７４mg、純度９５％、７０％）を褐色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程６：２，３−ジメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
メタノール（４ml）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（４．００ml）中の２，３−ジメチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６８mg、４９８μmol）の撹拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７mg）を加えた。次に、黒色の懸濁液を、室温、水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３３mg、８３％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５０：（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン

工程１：５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノール
ＤＭＳＯ（２０ml）中の２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ＣＡＳ１２０１６８７−９１−３、５ｇ、２５．４mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（３．２３４ｇ、３０．５１３mmol）及び水（３００ml）を加えた。得られた混合物を、８時間還流した。これを、酢酸エチル（３×５００ml）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３％ＭｅＯＨを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３ｇ、６６％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：Ｍ＝１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド
脱水酢酸エチル（２００ml）中の５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノール（４ｇ、２２．４mmol）の溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（１８．８５７ｇ、６７．３mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で５時間加熱還流した。反応混合物を、セライトベッドに通して濾過し、残渣を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８ｇ、４６％）を白色の固形物として得た。ＧＣ−ＭＳ：１７６（ｍ／ｚ）。

工程３：（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
実施例４６の工程１〜３に記載の方法に従い、表題化合物を、５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド、及び２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピラジンをウィティッヒ反応で用いて得た。黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５１：５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン

表題化合物を、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンから、実施例５に記載の方法に従い得た。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２２．３（Ｍ−Ｈ）−

実施例５２：２−エチル−３−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

表題化合物を、実施例４４に記載の方法と同様に、２−ブロモ−ペンタン−３−オンを第１工程で用いて得た。無色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５３：２，３−ジメチル−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

工程１：２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
ナトリウムエタノレート溶液（ＥｔＯＨ中の２１％；３５．１ｇ、４０．５ml、１０８mmol）を、エタノール（２００ml）に、室温、アルゴン雰囲気下で加えた。これに、マロン酸ジエチル（４．３４ｇ、４．１１ml、２７．１mmol）、及び４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（４ｇ、２７．１mmol）を加えた。混合物を、８５℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ｐＨ〜５に至るまで、５ＮＨＣｌ水溶液で処理した。混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を次の工程でそのまま用いた。

工程２：５，７−ジクロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ホスホリルトリクロライド（９８．７ｇ、６０ml、６４４mmol）中の２，３−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（４．８６ｇ、２７．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．７４ｇ、６ml、４７．３mmol）の混合物を、１１５℃まで、アルゴン雰囲気下で３時間加熱した。褐色の懸濁液を、室温まで冷却し、砕いた氷５００ｇ上に注意深く注いだ。得られたスラリーを、室温で３０分間撹拌し、次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色の粘性固形物として残った。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６３ｇ、４５％）を明褐色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：５−クロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
酢酸（５０ml）中の５，７−ジクロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．６１ｇ、１２．１mmol）の撹拌懸濁液に、室温、アルゴン雰囲気下で、亜鉛末（３．１６ｇ、４８．３mmol）を一度に加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。白色の小スラリーを、濃縮して乾燥させると、明褐色の固形物が残り、これを、Ｈ_２Ｏ（６０ml）に懸濁した。次に、１５％ＫＨＣＯ_３水溶液（５０ml）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６６ｇ、７６％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋

工程４：２，３−ジメチル−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例９に記載の方法と同様に、表題化合物を、５−クロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールの反応により得た。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５４：２−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

表題化合物を、実施例４４に記載の方法と同様に、１−ブロモ−プロパン−２−オンを第１工程で用いて得た。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５５：２−シクロプロピル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

表題化合物を、実施例４４に記載の方法と同様に、２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノンを第１工程で用いて得た。明黄色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５６：３−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド

工程１：６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例４４の工程１に記載の方法と同様に、表題化合物を、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の２−アミノ−５−クロロピリダジン及び３−ブロモ−２−オキソ−酪酸メチルエステルから調製した。オフホワイト色の固形物。
ＭＳ：Ｍ＝３３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸アミド
６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、６．６７mmol）の溶液を、アセトニトリル（２０ml）に溶解し、濃アンモニア水溶液（１００ml）で処理した。反応混合物を、密封管にて、１００℃で１０時間撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して精製して、表題化合物（０．７０ｇ、５０％）をオフホワイト色の固形物として得た。

工程３：３−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド
実施例９に記載の方法と同様に、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５７：３−メチル−Ｎ−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

工程１：（Ｅ）−６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドオキシム
エタノール（１０ml）中の６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒド（０．３ｇ、１．７mmol）の溶液に、室温、Ａｒ下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４２mg、２．０４mmol）及びピリジン（１６１mg、１６４μl、２．０４mmol）を加えた。反応混合物（黄色の溶液）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、第１のクロップの表題化合物（９５mg）を得た。水相を、１ＮＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、第２のクロップの生成物（１９９mg）を得た。粗生成物の合わせたクロップを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３８mg、７３％）を白色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
ＡｃＯＨ（８ml）中の（Ｅ）−６−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒドオキシム（２３０mg、１．２mmol）の懸濁液に、亜鉛粉末（６２９mg、９．６２mmol）を滴下した。混合物を、室温で３時間撹拌し、次に濾過した。残渣をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６８mg、７９％）を黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：３−メチル−Ｎ−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ＤＭＦ（６ml）中の（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（１５４mg、０．８７mmol）、６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例４４の工程１に記載の方法と同様に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オンを第１工程で用いて調製；２０５mg、０．８７mmol）、及びＫ_２ＣＯ_３（２６５mg、１．９mmol）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９mg、６％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５８：２，３−ジメチル−５−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

工程１：２，３−ジメチル−５−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＤＭＦ（１０ml）中の５−クロロ−２，３−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５３、工程３から；５００mg、２．７５mmol）の撹拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、トリブチル（ビニル）スタンナン（９１７mg、２．８９mmol）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５９mg、１３８μmol）を加えた。混合物を真空に置き、アルゴンで再充填した後、１２０℃まで加熱した。この温度で一晩撹拌を続けた。暗褐色の混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０mg、４５％）を橙色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋

工程２：（Ｅ）−２，３−ジメチル−５−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＤＭＦ（３ml）中の２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（５０mg、１９８μmol）及び２，３−ジメチル−５−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５１．５mg、２９７μmol）の撹拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（１００mg、１３７μl、９９１μmol）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（１２．１mg、３９．６μmol）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．４５mg、１９．８μmol）を加えた。混合物を、脱気し、アルゴンでフラッシュした後、１００℃まで加熱した。この温度で一晩撹拌を続けた。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５mg、９２％、純度９０％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋

工程３：２，３−ジメチル−５−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例５に記載の方法と同様に、表題化合物を明黄色の固形物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３は、Ｃであり、
Ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、又は−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピラゾリジニル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｒ^７から選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、オキサゾール、キノキサリン、キナゾリンから選択されるか、又はＲ^３は、

からなる群より選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、及びＮＲ^５Ｒ^６から独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシから選択され、
Ｒ^１２は、水素、又はＣ_１−Ｃ_７−アルキルから選択され、
Ｒ^１３は、水素、ハロゲンにより場合により置換されているＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから独立して選択され、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換され得る）を形成し、
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される）
の化合物。
Ｂが、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ_１−アルキレン、−ＮＨ−Ｃ_１−アルキレンである、請求項１記載の化合物。
Ｂが、エチレン、エテニレン、−Ｏ−Ｃ_１−アルキレンである、請求項２記載の化合物。
Ｒ ^１及びＲ ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換され得る、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピラゾリジニルを形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
（Ｅ）−４−（６−（２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
（Ｅ）−４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン
４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン
２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
４−（６−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）モルホリン
２，３，５−トリメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラジン
２−メチル−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン
２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−キノキサリン
２−メチル−３−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−エチル］−キノキサリン
２−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン
４−（６−クロロ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）モルホリン
２−メチル−３−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン
４−（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）モルホリン
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン
４−（１−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
４−（２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
６−クロロ−２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
４−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン
４−（２−（ピリジン−３−イル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン
（Ｅ）−（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
５−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−クロロ−５−メトキシ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン
６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（２−（６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン
１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
１−（６−（２−（４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
（１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
（１−（６−（２−（４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール
（Ｅ）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）キナゾリン−４−アミン
（Ｅ）−１−（６−（２−（６−クロロ−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
８−メチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン
（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２，３−ジメチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｅ）−５，７−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２，３−ジメチル−６−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−エチル−３−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２，３−ジメチル−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−シクロプロピル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−メチル−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド
３−メチル−Ｎ−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
２，３−ジメチル−５−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
２−メチル−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）キノキサリン
４−（６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
６−クロロ−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５，８−ジメチル−２−（２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
精神病性障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病、及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液系腫瘍、腎細胞癌腫、又は乳癌の治療又は予防のための、請求項７記載の医薬組成物。