CN104363908A - 吡咯烷基杂环类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物及其生理学上可接受的盐，其中A1、A2、A3、B、R1、R2、R3和R4如在说明书中和在权利要求中所定义的。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。

Description

吡咯烷基杂环类
发明领域
本发明涉及式(I)的化合物
其中
A1、A2和A3独立地是N或C，条件是A1、A2和A3不同时是N，
B是C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、-O-C1-C4烷基或-NH-C1-C4烷基
R1和R2，独立地选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C3-C8-环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、羟基和氧代基；
R3选自任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C7-烷基、环烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、芳基、杂芳基、-NR5R6、-O-R7、-C(O)-NR’R”，其中杂芳基含有至少一个与连接环碳原子邻接的氮原子，
R4选自氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基，
R5和R6独立地选自氢、C1-C7-烷基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基和氧代基；
R7选自C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基和杂环烷基，
R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基。
或其药用盐。
此外，本发明涉及用于制备以上化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
发明概述
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(socialwithdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的副作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.NucleicAcid Res.Mol.Biol.(核酸研究分子生物学进展)1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48(10)，3449-3462)。
PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(欧洲生物化学杂志)(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(基因)(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO 2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)学习缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience(欧洲神经科学杂志)2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem.(神经化学杂志)2008，105，546-556)。
可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或广泛性焦虑障碍(generalized anxietydisorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病(Parkinson's disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
通过调节cAMP信号传导系统，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
癌细胞的生长被cAMP和cGMP所抑制。因而通过提高cAMP和cGMP，PDE10A抑制剂还可以用于治疗不同的实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
除非另外指定，下列定义可用于阐明和定义本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
必须注意，如本说明书和权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外清楚指明。
当指示取代基数量时，“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能的取代数量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，更具体地是指氟，氯和溴。
术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
术语“亚烷基”表示1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。
术语“亚烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的直链二价烃链或3至7个碳原子的支链二价烃链。示例性的亚烯基包括亚乙烯基、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基和亚戊烯基。
术语“亚炔基”表示具有至少一个三键的2至6个碳原子的直链二价烃链或3至6个碳原子的支链二价烃链。示例性的亚炔基包括乙亚炔基、2，2-二甲基乙亚炔基、丙亚炔基、2-甲基丙亚炔基、亚丁炔基和亚戊炔基。
术语“芳香性”是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义的芳香性的传统概念。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和的单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个以上碳原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别地氟原子代替。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
术语“氨基”指具有带两个氢原子的氮原子的单价基团(表示为-NH2)。
当提及杂环烷基上的取代基时，术语“氧代”意指氧原子连接于杂环烷基环。因而，“氧代”可以代替碳原子上的两个氢原子，或它可以仅连接于硫，以使硫以氧化形式存在，即带有一个或两个氧。
术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是具有4至7环原子的单价饱和的单环环系统，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙烷基，氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。
术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或喹啉基。
式(I)的化合物可以形成药用盐。这类药用盐的实例为式(I)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐或与有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语“药用盐”指这类盐。
将明白的是本发明中的通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明涉及式(I)的化合物
其中
A1、A2和A3独立地是N或C，条件是A1、A2和A3不同时是N，
B是C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、-O-C1-C4烷基或-NH-C1-C4烷基
R1和R2，独立地选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、羟基和氧代基；
R3选自任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C7-烷基、环烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、芳基、杂芳基、-NR5R6、-O-R7、-C(O)-NH2，其中杂芳基含有至少一个与连接环碳原子邻接的氮原子，
R4选自氢、C1-C7-烷基，
R5和R6独立地选自氢、C1-C7-烷基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基和氧代基；
R7选自C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基和杂环烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A1、A2和A3独立地是N或C，条件是A1、A2和A3不同时是N，
B是C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、-O-C1-C4烷基或-NH-C1-C4烷基，
R1和R2，独立地选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、羟基和氧代基，
R3选自任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C7-烷基、环烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、氧代基、芳基、杂芳基、-NR5R6、-O-R7、-C(O)-NH2，其中杂芳基含有至少一个与连接环碳原子邻接的氮原子，
R4选自氢、C1-C7-烷基，
R5和R6独立地选自氢、C1-C7-烷基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基和氧代基；
R7选自C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基和杂环烷基，条件是所述式(I)的化合物不包括以下化合物：
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，
5，8-二甲基-2-(2-(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，
5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(3-氟-吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(2-甲氧基-吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(3-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A1和A2和A3是C。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A1是N且A2是C。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A1是C且A2是N。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B是C2-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、-O-C1-烷基、-NH-C1-烷基，优选亚乙基、亚乙烯基、-O-C1-烷基，其中-O-C1-烷基的O连接至R3。
在另外的特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2，与它们所连接的氮原子一起，形成含有一个或两个选自N和O的杂原子的4至6元杂环烷基，优选氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基。
在另外的特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中含有一个或两个选自N和O的杂原子的4至6元杂环烷基选自由以下各项组成的组：氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基，它们可以任选地被选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、羟基和氧代基。
在另外的特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3选自吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、唑、喹喔啉、喹唑啉，任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基、芳基、杂芳基、NR5R6、-O-R7，或者R3选自由以下各项组成的组：
R8、R9和R10独立地选自氢、C1-C7-烷基和NR5R6，
R11选自氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基，
R12选自氢或C1-C7-烷基，
R13选自氢、任选地被卤素取代的C1-C7-烷基、C3-C8环烷基、-C(O)-NH2。
在另外的特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3选自吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、唑、喹喔啉、喹唑啉，任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基、芳基、杂芳基、NR5R6、-O-R7，或者R3选自由以下各项组成的组：
本发明的特别的化合物选自由以下各项组成的组：
(E)-2-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
(E)-4-(6-(2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吗啉
(E)-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)吡啶
甲基-{6-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-吡啶-2-基}-胺
4-甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡啶
2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶
4-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶-2-基)吗啉
2，3，5-三甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡嗪
2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
2-甲基-3-[(E)-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙烯基]-喹喔啉
2-甲基-3-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙基]-喹喔啉
2-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-6-吡咯烷-1-基-吡啶
4-(6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吗啉
2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(吡唑烷-1-基)吡嗪
2-甲基-3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
4-(2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吗啉
6-氯-N，N-二甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺
4-(1-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
(E)-4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-基)吗啉
4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
4-(2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉
4-[2-(2H-吡唑-3-基)-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-吗啉4-(2-(吡啶-3-基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)吗啉
(E)-(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
5-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
6-氯-5-甲氧基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
7，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮
6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
2-(2-(6-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
1-(6-(2-(4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
(1-(6-(2-(4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
(E)-6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-胺
(E)-1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
8-甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺
(E)-2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇
2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇
(E)-6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2，3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
(E)-5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
5，7-二甲基-2-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
2，3-二甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-乙基-3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
2-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-环丙基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺
3-甲基-N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
2，3-二甲基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
本发明的再特别的化合物选自由以下各项组成的组：
2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪。
本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，其中B是C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，所述方法包括：
a)使式(III)的化合物
与
b)式(IV)的化合物
反应，以给出式Ia的化合物
和任选地，将式Ia的化合物氢化为式Ib的化合物
其中A1、A2、A3、R1、R2、R3和R4如上述所定义，且如果需要，将所述化合物转化成其药用盐。
本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，其中B是C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，所述方法包括：
a)使式VI的化合物
b)与式VII的化合物反应
c)以给出式Ia的化合物
和任选地，将式Ia的化合物氢化为式Ib的化合物
其中A1、A2、A3、R1、R2、R3和R4如上所定义的，且如果需要，将所述化合物转化成其药用盐。
本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，其中B是-O-C1-C4烷基，所述方法包括：
a)使式XIII的化合物
b)与式XVI的化合物
c)反应成为式Ic的化合物
其中hal是卤素，A1、A2、A3、R1、R2、R3和R4如上所定义的，且如果需要，将所述化合物转化成其药用盐。
可以在如在说明书和实施例中所述的条件下或在本领域技术人员周知的条件下进行上述反应。
本发明还涉及通过上述方法制备的如上所定义的式(I)的化合物。
程序
可以如在方案1至6中所概述的，制备其中B是C2-亚烷基或C2-亚烯基的通式(I)的化合物。
式(II)、(III)和(IV)的化合物是商用的，或者可以如下文所述或通过由文献已知的方法制备。可以通过Wittig反应(步骤2)，在碱如DBU的存在下，在溶剂如THF、EtOH或其混合物中，制备式(Ia)的化合物。通过后续的在环境压力(气球)下使用催化剂如Pd/C或雷尼镍在溶剂如EtOH或MeOH中进行的氢化(步骤3)，获得式(Ib)的化合物(方案1)。
可以通过在0℃，用在二烷中的2-氯乙腈，在通过溶液的HCl流的存在下，处理2-氨基苯甲腈7小时，制备式(IIa)的化合物(步骤4)。随后，通过在室温用在溶剂如THF中的胺HNR5R6处理，获得式(IIb)的化合物(步骤5)。
有时，当2-氨基苯甲腈与2-氯乙腈反应时，式(IIc)的氨基喹唑啉类作为副产物或主产物形成(步骤4)。可以通过在95℃在6N HCl中水解，或者通过在65℃用在HOAc/H2O中的亚硝酸钠重氮化并水解，将式(IIc)的化合物转变为相应的喹唑酮类(IId)(步骤6)。备选地，可以在MeOH中的NaOMe的存在下，在室温使2-氨基苯甲酸与2-氯乙腈反应，获得喹唑酮类(IId)(步骤7)。
备选地，可以通过将Wittig反应所需的反应性基团的位置对换，缩合中间体(VI)和(VII)而不是(III)和(IV)，获得式(Ia)和(Ib)的化合物(方案2)。
也可以经由可以通过在方案1中所述的Wittig化学从中间体(III)和6-溴-吡啶甲醛获得的式(VIIIa)的溴吡啶中间体，制备式(Ia)的化合物。使式(VIIIa)的中间体与仲胺或与2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)在Buchwald条件下反应，例如，使用Xantphos作为配体，Pd(OAc)2作为Pd源，K2CO3水溶液作为碱且二甲苯作为溶剂，将反应混合物回流过夜，提供式(Ia)的烯烃。备选地，可以在溶剂如DMF中并在碱如二异丙基-乙胺的存在下，在120℃的温度，用仲胺或仲铵盐处理式(VIIIa)的化合物(步骤12)。
通过后续的在环境压力(气球)下使用在溶剂如EtOH或MeOH中的催化剂如Pd/C或雷尼镍进行的氢化，由中间体(Ia)获得式(Ib)的化合物(步骤13)(方案3)。
可以在作为催化剂的过氧化苯甲酰和作为溶剂的四氯化碳的存在下，通过用NBS将合适的甲基前体侧链溴化，获得式(VIIIb)的溴吡嗪中间体(步骤14)。随后类似于前述程序，进行溴甲基中间体(IX)经由与醛(VII)缩合的Wittig盐(X)的转化，以提供化合物(Ia)和(Ib)(步骤15-18)(方案4)。
通过使用铜催化剂如碘化铜(I)和钯催化剂如双(三苯基膦)合二氯化钯(II)、碱如三乙胺和溶剂如DMF，在80℃过夜，使式(XII)的炔与式(XIII)的芳族卤化物在Sonogashira条件下反应，制备式(I)的化合物。通过在环境压力(气球)下使用在溶剂如EtOH或MeOH中的催化剂如Pd/C进行的氢化(步骤3)，由中间体(XIV)获得式(I)的化合物。
可以通过将2-氨基-5-碘哒嗪与α-卤代酮在溶剂如EtOH或1，2-二甲氧基乙烷中回流，制备式(XIIIa)的碘化物。备选地，可以根据在WO2006/128692中描述的程序制备式(XIIIb)的氯化物。
可以通过使用催化性Pd源如Pd(OAc)2、膦如三(邻-甲苯基)膦作为配体、碱如三乙胺和溶剂如DMF，在式(XV)的烯和2-溴-6-吡咯烷-吡啶之间的Heck反应(步骤27)，获得式(Ia)的化合物。
通过后续的在环境压力(气球)下使用在溶剂如EtOH或MeOH中的催化剂如Pd/C或雷尼镍进行的氢化(步骤28)，获得式(Ia)的化合物。
可以如在方案7中所概述的，制备其中B是-O-C1-C4烷基的通式(I)的化合物。
通过式(XIII)的芳族氯化物和式(XVI)的醇的反应(步骤29)，制备式(Ic)的化合物，所述式(XVI)的醇预先通过在溶剂如DMF中的碱如NaH去质子化(方案5)。该反应在0℃至室温之间的温度进行2小时至24小时。中间体(XIII)是商用的，或者可以如下文所述或通过由文献已知的方法制备。
例如，可以通过用N-或O-亲核体取代2，4，6-三氯喹唑啉，制备式(XIIIc)和(XIIId)的中间体(步骤30)。N-亲核体为例如胺或铵盐，其在溶剂如氯仿中，在碱如三乙胺的存在下，与2，4，6-三氯喹唑啉反应。O-亲核体为例如脂族醇类，在将它们加入至喹唑啉中间体之前，用在溶剂如DMF中的碱如NaH在将它们加入至喹唑啉中间体之前将它们去质子化。
通过将2-氨基-5-氯哒嗪与a-卤代酮在溶剂如EtOH中回流，制备(XIIIe)型中间体(步骤31)。
通过2，4，6-三氯三嗪与仲胺在溶剂如CHCl3、THF或二烷中，在碱如三乙胺的存在下，在室温的反应，制备式(XIIIf)的中间体(步骤32)。
用于制备式(Ic)的化合物的另一种原材料是在方案5中描述的芳族氯化物(XIIIb)。
本发明因此还涉及如上所述的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的化合物和治疗惰性载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
本发明还涉及如上所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
本发明还涉及根据如上所述的方法制备的如上所述的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的化合物。
对精神分裂症的预防和/或治疗是一个具体的适应证。再具体的适应证是对与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状的预防和/或治疗。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
如上所述，已经发现本发明的新的化合物抑制PDE10A活性。因此，本发明的化合物可以单独地或与其他药物结合地用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
本发明还涉及如上所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
式(I)的化合物可以具有一个以上非对称C原子并且可以因此作为对映体混合物、立体异构体的混合物或任选地作为纯的化合物存在。式(I)的化合物包括所有非对映异构体，互变异构体，消旋体及其混合物。
特别的式(I)的化合物描述于实施例中作为个体化合物及其药用盐以及药用酯。此外，如在下述具体实施例中发现的取代基个别地构成本发明的特别的实施方案。
药物组合物和施用
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药剂的方法。在一个实施例中，可以通过在环境温度在适当的pH并且以所需的纯度，与生理用载体(即，在用于盖伦制剂施用形式的剂量和浓度对受者无毒性的载体)混合来配制式(I)的化合物。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8范围内。在一个实施例中，在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)的化合物。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以被存储为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
以符合良好医疗实践的方式制备、定剂量和施用组合物。在该语境中要考虑的因素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，递送试剂的位点，施用方法，施用的时间安排，及医学从业者已知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将取决于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信号传导通路所需的最小量。例如，所述量可以低于对正常细胞或对整个哺乳动物有毒的量。
在一个实施例中，每剂经肠胃外施用的本发明的化合物的药物有效量为约0.01-100mg/kg，备选地为约0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型的起始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊剂，优选含有约25-100mg的本发明的化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，所述方式包括口服施用，局部施用(包括含服和舌下施用)，直肠施用，阴道施用，透皮施用，肠胃外施用，皮下施用，腹膜内施用，肺内施用，皮内施用，鞘内施用和硬脑膜施用和鼻内施用，并且如果局部治疗需要，病变内施用。肠胃外灌注包括肌肉内施用，静脉内施用，动脉内施用，腹膜内施用，或皮下施用。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，所述形式例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液，分散体，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH改性剂，甜味剂，填充剂以及另外的活性剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是已知的并且详述于例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(Ansel的药物剂型和药物递送系统)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，AlfonsoR.，等Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.(Remington：药学科学和实践)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，增香剂，调味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致递呈或有助于药物产品(即，药剂)的制备。
合适的口服剂型的一个实例是含有与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁复合的约25mg，50mg，100mg，250mg或500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。使用常规设备，将所得的组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如5-400mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲液、例如磷酸盐缓冲液中，加入增张剂(tonicifier)例如盐如氯化钠(必要时)。可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐。在另一个实施方案中包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，以及药用载体或赋形剂。
进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用与先前所述的方法(Fawcett，L.等，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)类似的基于闪烁近似测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)的方法来测定本发明的化合物的PDE10活性。
人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906)，50nM cGMP(Sigma，cat.#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GEHealthcare，cat.#TRK392S.A.13.2Ci/mmol)，3.75ng/孔PDE10A酶(EnzoLife Science，Lausen，Switzerland cat#SE-534)，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制50％的PDE10A活性的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。反应通过加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过加入在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的25μl YSi-SPA闪烁珠粒(GE Healthcare，cat.#RPNQ0150)来终止反应。在摇动下1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCountScintillation板读取仪上测量放射量。
根据式(I)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，仍更具体地低于1μM的IC50值。下表显示一些实施例的数据。
实施例 IC50[μM] 实施例 IC50[μM]
1 0.53 30 2.30
2 8.0 31 0.77
3 0.79 32 0.48
4 4.06 33 0.15
5 0.61 34 1.63
6 1.84 35 0.027
7 3.14 36 0.82
8 0.60 37 3.27
9 0.03 38 0.081
10 0.09 39 0.24
11 0.12 40 2.16
12 2.00 41 0.75
13 0.0025 42 1.68
14 0.12 43 0.012
15 1.68 44 0.16
16 0.05 45 0.0045
17 0.007 46 0.30
18 0.276 47 0.031
19 0.0063 48 0.11
20 0.0033 49 0.63
21 0.046 50 0.018
22 0.094 51 0.14
23 1.08 52 0.54
24 1.63 53 0.069
25 0.22 54 0.26
26 0.40 55 0.60
27 0.47 56 1.05
28 2.73 57 0.20
29 0.10 58 0.30
实施例
实施例1：(E)-2-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
步骤1：2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶
向2，4-二氯-6-甲基吡啶(815mg，5mmol)在异丙醇(5ml)中的溶液中，缓慢加入吡咯烷(pyrolidine)(0.83ml，10mmol)，使用水浴将温度保持在室温。在45分钟之后，将所得的悬浮液浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc 4∶1作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为黄色固体的标题化合物(723mg，73％)。
步骤E)-2-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
向三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(14mg，0.014mmol)和碳酸铯(330mg，1.01mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液中，加入在DMF(1ml)中的2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(183mg，0.92mmol)、在DMF(0.3ml)中的2-乙烯基喹啉(284mg，1.83mmol)和在DMF(0.5ml)中的三叔丁基-膦(phosphane)(0.011g，0.055mmol)。将溶液加热至130℃过夜，随后冷却至室温并置于CH2Cl2中。将固体滤除，将滤液浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc 4∶1作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以给出作为微红色固体的标题化合物(126mg，45％)。
实施例2：(E)-4-(6-(2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吗啉
步骤1：(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-三苯基-氯化
向在室温的2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(0.6g，2.7mmol)在THF(10ml)和乙醇(10.0ml)中的搅拌溶液中，在氩气氛下，加入三苯基膦(709mg，2.7mmol)。将混合物在75℃搅拌17小时。将混合物冷却至室温并浓缩，以留下作为灰白色泡沫体的粗制产物(1.3g)。在下一步骤中直接使用该粗制产物。
MS：M＝412.3(M+H)+
步骤2：(E)-4-(6-(2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吗啉
向在室温的粗制((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-三苯基氯化盐酸盐(1.31g，1.35mmol)和DBU(515mg，510μl，3.38mmol)在THF(15ml)中的搅拌混合物中，在氩气氛下，以一份加入3-苯基-1，2，4-二唑-5-甲醛(235mg，1.35mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％Na2CO3溶液洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液在硅胶上通过色谱将粗制产物纯化，提供作为黄色固体的标题化合物(265mg，经过两个步骤30％)。
MS：M＝326.3(M+H)+
实施例3：(E)-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)吡啶
根据在实施例2的步骤2中所述的程序，使用6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛制备标题化合物。黄色固体
MS：M＝310.2(M+H)+
实施例4：甲基-{6-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-吡啶-2-基}-胺
使用与在实施例2和5中所述的类似的程序，使用(6-氯甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺作为在第1步骤(Wittig盐的制备)中的原材料并在第2步骤(Wittig反应)中使用1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(CAS 123511-51-3)，制备标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝293(M+H)+
实施例5：4-甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡啶
向(E)-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)吡啶(实施例3；0.172g，556μmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中，加入10％Pd/C(24mg)。将反应混合物氢化过夜(气球)。将催化剂滤除并用EtOH洗涤。将滤液蒸发。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过色谱将粗制产物纯化，提供作为淡黄色粘性油状物的标题化合物(0.07g，40％)。
MS：M＝312.2(M+H)+
实施例6：2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶
根据在实施例2和5中所述的程序，使用2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑(CAS 1201687-66-2)作为在第1步骤(Wittig盐的制备)中的原材料并在第2步骤(Wittig反应)中使用6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛，制备标题化合物。无色粘性油状物。
MS：M＝333.5(M+H)+
实施例7：4-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶-2-基)吗啉
根据在实施例2和5中所述的程序，使用2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑(CAS 1201687-66-2)作为在第1步骤(Wittig盐的制备)中的原材料并在第2步骤(Wittig反应)中使用6-吗啉代皮考啉醛，制备标题化合物。无色粘性油状物。
MS：M＝349.4(M+H)+
实施例8：2，3，5-三甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡嗪
步骤1：2-氯甲基-3，5，6-三甲基-吡嗪盐酸盐
向(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇(0.3g，1.97mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷却(0℃)的搅拌溶液中，在氩气氛下，滴加亚硫酰氯(469mg，286μl，3.94mmol)在2ml CH2Cl2中的溶液。当添加完成时，移除冰浴并在室温继续搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥，以留下作为淡红色固体的粗制产物(417mg)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。
MS：M＝171.1(M+H)+
步骤2：2，3，5-三甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡嗪
根据在实施例2和5中所述的程序，在第2步骤(Wittig反应)中使用6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛制备标题化合物。无色粘性油状物。
MS：M＝297.6(M+H)+
实施例9：2-甲基-3-((6-)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
向NaH(33.7mg，842μmol)在DMF(3ml)中的悬浮液中，在0°，在氩气氛下，加入(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇(0.1g，561μmol)和2-氯-3-甲基喹喔啉(150mg，842μmol)。将混合物在0°搅拌2.5小时。在0°，将水给至反应混合物。将产物用EtOAc萃取，用水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过柱色谱将粗制产物纯化，提供作为灰白色固体的标题化合物(0.15g，83％)。
MS：M＝321.1(M+H)+
实施例10：2-甲基-3-[(E)-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙烯基]-喹喔啉
使用与在实施例2中所述的类似的程序，使用2-氯甲基-3-甲基-喹喔啉(CAS 5559-53-5)作为在第1步骤(Wittig盐的制备)中的原材料并在第2步骤(Wittig反应)中使用6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛，制备标题化合物。
MS：M 317.0(M+H)+
实施例11：2-甲基-3-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙基]-喹喔啉
在25℃，将2-甲基-3-[(E)-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙烯基]-喹喔啉(4)(60mg，0.19mmol)在甲醇(20ml)中的溶液用氩吹扫30分钟，用雷尼镍(40mg；用MeOH预洗涤3x)处理，并在氢气氛下(气球)搅拌1h。将反应混合物经过硅藻土床过滤，用甲醇(30ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。通过二氧化硅柱，用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，将粗制产物纯化，以给出作为浅黄色固体的标题化合物(26.0mg，43％)。LC-MS：319(M+H)。
MS：M＝319.4(M+H)+
实施例12：2-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-6-吡咯烷-1-基-吡啶
使用与在实施例2和11中所述的类似的程序，使用4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-唑(103788-61-0)作为在第1步骤(Wittig盐的制备)中的原材料并在第2步骤(Wittig反应)中使用6-(吡咯烷-1-基)-皮考啉醛，制备标题化合物。
MS：M 333.8(M+H)+
实施例13：4-(6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吗啉
根据在实施例9中所述的程序，由4-(2，6-二氯喹唑啉-4-基)吗啉(CAS39216-94-9)制备标题化合物。白色固体。
MS：M＝426.1(M+H)+
实施例14：2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(吡唑烷-1-基)吡嗪盐酸盐
步骤1：2-溴-6-(溴甲基)吡嗪
向2-溴-6-甲基吡嗪(3g，17.3mmol)在四氯化碳(30ml)中的溶液中，在室温，在氩气氛下，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.39g，19.1mmol)和过氧化苯甲酰(420mg，1.73mmol)。将混合物搅拌40小时并且75W灯持续照射在反应混合物上。随后，将混合物过滤，用CCl4洗涤并蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为灰白色固体的标题化合物(1.42g，33％)。
步骤2：(E)-2-溴-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)吡嗪
根据在实施例2中所述的程序，使用2-溴-6-(溴甲基)吡嗪作为在第1步骤(Wittig盐的制备)中的原材料并在第2步骤(Wittig反应)中使用1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲-醛(CAS 123511-51-3)，制备标题化合物。黄色固体。
MS：M＝341.1(M+H)+
步骤3：(E)-2-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)吡嗪-2-基)吡唑烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，在二甲苯(5ml)中，将吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，348μmol)、(E)-2-溴-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)吡嗪(166mg，488μmol)、水(13.2mg，13.2μl，732μmol)和碳酸钾(86.7mg，627μmol)的混合物混合在一起。将通过施加真空随后充入氩进行的脱气重复3次。加入乙酸钯(II)(3.13mg，13.9μmol)，随后重复真空/氩充入程序。加入Xantphos(10.1mg，17.4μmol)，随后再次是真空/氩充入程序。将混合物加热至140℃过夜，随后冷却至室温，用CH2Cl2稀释并在室温搅拌5分钟。将固体滤除并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩。用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为橙色固体的标题化合物(44mg，80％纯度，23％)。
MS：M＝433.1(M+H)+
步骤4：2-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡嗪-2-基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯
根据在实施例5中所述的程序，获得作为灰白色固体的标题化合物。
MS：M＝435.1(M+H)+
步骤5：2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(吡唑烷-1-基)吡嗪盐酸盐
向2-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡嗪-2-基)吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.021g，48.3μmol)在甲醇(1ml)中的溶液中，在0℃且在氩气氛下，加入在二烷中的4M HCl(242μl，967μmol)。将混合物在室温搅拌过夜，随后蒸发至干燥度10，给出作为灰白色固体的标题化合物(19mg，95％)。
MS：M＝335.1(M+H)+
实施例15：2-甲基-3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
根据在实施例9中所述的程序，由2-氯-3-甲基喹喔啉和(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲醇，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝335.0(M+H)+
实施例16：4-(2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吗啉
根据在实施例9中所述的程序，由(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇和4-(2-氯喹唑啉-4-基)-吗啉，获得标题化合物。无色非晶态固体。
MS：M＝392.2(M+H)+
实施例17：6-氯-N，N-二甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-喹唑啉-4-胺
步骤1：(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺
向2，4，6-三氯喹唑啉(497mg，2.08mmol)在CHCl3(15ml)中的溶液中，加入二甲基胺盐酸盐(177.3mg，2.17mmol)，随后加入三乙胺(436mg，0.6mL，4.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭。将有机层和水层分离。将有机层用水、随后用盐水良好地洗涤，经过无水MgSO4干燥并过滤。粗制产物(512mg，定量的)不经进一步纯化用于下一步骤中。
MS：M(M+H)＝242.1
步骤2：6-氯-N，N-二甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基甲氧)喹唑啉-4-胺
根据在实施例9中所述的程序，由(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺和(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝384.0(M+H)+
实施例18：4-(1-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
根据在实施例9中所述的程序，由(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇和4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝396.1(M+H)+
实施例19：(E)-4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-基)吗啉
步骤1：4，6-二氯-2-(氯甲基)喹唑啉
将干燥HCl气体的弱流鼓泡进入2-氨基-5-氯苯甲腈(4.416g，28.9mmol)和2-氯乙腈(5.09g，4.28ml，67.4mmol)在二烷(150ml)中的冷却的(在0℃至5℃之间)溶液中7h(注意，在几分钟之后，混合物变成黄色并且固体开始沉淀出来；在～1小时之后，黄色消失，并且沉淀物变成淡棕色；在～5h之后，混合物变成清澈橙色溶液)。在7小时后，停止鼓泡，并将混合物在室温搅拌过夜，随后用氩吹扫并浓缩。将粗制产物置于H2O/EtOAc中。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化。将含有产物的馏分浓缩。将残余物置于环己烷(25ml)中，并研磨2小时。将产物通过过滤收集，用环己烷洗涤，并干燥，以给出灰白色晶态固体(5.32g，74％)。
MS：M＝246.0(M)
步骤2：4-(6-氯-2-(氯甲基)喹唑啉-4-基)吗啉
向在室温的4，6-二氯-2-(氯甲基)喹唑啉(500mg，2.0mmol)和吗啉(176mg，176μl，2.0mmol)在THF中的搅拌混合物中，在氩气氛下，加入三乙胺(245mg，336μl，2.4mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc和10％Na2CO3稀释。将层分离，并将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩，以留下作为浅棕色浆料的粗制产物。使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为灰白色固体的标题化合物(390mg，65％)。
MS：M＝298.0(M+H)+
步骤3：(E)-4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-基)吗啉
根据在实施例2中所述的程序，在第2步骤(Wittig反应)中使用6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝421.9(M+H)+
实施例20：4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
根据在实施例11中所述的程序，由(E)-4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-基)吗啉，获得标题化合物。浅棕色粘性油状物。
MS：M＝424.0(M+H)+
实施例21：4-(2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
由在实施例20中描述的反应，获得作为副产物的标题化合物。浅棕色粘性油状物。
MS：M＝390.0(M+H)+
实施例22：6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉
步骤1：2，6-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉
向在0℃、在矿物油中的氢化钠60％悬浮液(86.5mg，2.16mmol)在DMF(10ml)中的搅拌悬浮液中，在氩气氛下，加入四氢-2H-吡喃-4-醇(214mg，0.20ml，2.1mmol)。在5分钟搅拌后，以一份加入2，4，6-三氯喹唑啉(501.1mg，2.15mmol)，并在0℃继续搅拌10分钟。移除冰浴，并在室温继续搅拌5小时。将反应混合物用AcOEt稀释并用水洗涤。将水相用AcOEt反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以给出作为淡黄色固体的标题化合物(481mg，75％)。
步骤2：6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉
根据在实施例9中所述的程序，通过使2，6-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉与(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇反应，获得标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝440.9(M+H)+
实施例23：4-[2-(2H-吡唑-3-基)-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-吗啉
步骤1：4-(2-氯-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-吗啉
根据在实施例17中所述的程序，通过使2，4，6-三氯嘧啶和吗啉在第1步骤中反应并在第2步骤中使用(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇，获得标题化合物。
MS：M＝376.1(M+H)+
步骤2：4-[2-(2H-吡唑-3-基)-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-吗啉
向在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的4-(2-氯-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)吗啉(0.09g，233μmol)中，加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(155mg，7.98μmol)碳酸钠2M(233μl，467μmol)和四(三苯基膦)钯(O)(8.09mg，7.00μmol)。将混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物蒸发。将残余物用AcOEt稀释，用水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化。将含有产物的馏分合并并浓缩。将残余物在二乙醚中研磨，过滤并干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(29mg，13％)。
MS：M＝408.4(M+H)+
实施例24：4-(2-(吡啶-3-基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-嘧啶-4-基)吗啉
根据在实施例23，步骤2中所述的程序，由4-(2-氯-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)吗啉和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝419.1(M+H)+
实施例25：(E)-(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
步骤1：(E)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)乙烯基)-6-氯-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
根据在实施例19(步骤2和3)中所述的程序，在第1步骤中使4，6-二氯-2-(氯甲基)喹唑啉与二甲胺盐酸盐反应，并随后在第3步骤(Wittig反应)中使用6-溴-2-吡啶甲醛转化成标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝391.0(M+H)+
步骤2：(E)-(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
将(E)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)乙烯基)-6-氯-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺(0.2g，513μmol)、吡咯烷-3-基甲醇(51.9mg，513μmol)、碳酸钾(128mg，924μmol)和水(19.4mg，19.4μl，1.08mmol)在二甲苯(3ml)中的混合物抽空(evacuated)并随后用氩冲洗3次。加入乙酸钯(II)(4.61mg，20.5μmol)，并再次将反应混合物抽空，随后是氩冲洗。加入Xantphos(14.8mg，25.7μmol)，随后抽空并氩冲洗。将混合物加热至140℃，并在该温度继续搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释并在室温搅拌5分钟。将固体滤除并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为黄色固体的标题化合物(35mg，17％)。
MS：M＝410.2(M+H)+
实施例26：5-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：5-氯-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
向甲醇钠在甲醇中的溶液(5.4M，540μl，2.91mmol)中，在室温，在氩气氛下，加入MeOH(10ml)和2-氯乙腈(1.01g，848μl，13.4mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。随后在室温滴加2-氨基-6-氯苯甲酸(2g，11.7mmol)在甲醇(50.0ml)中的溶液。将清澈的棕色溶液在室温搅拌2小时。在约90分钟后，固体开始沉淀出来。将烧瓶放置于预热至80℃的油浴中，并将混合物在80℃搅拌2小时，在几分钟后变回清澈棕色溶液。将混合物冷却至室温，并且固体开始沉淀出来。将悬浮液在室温搅拌过夜。将固体通过过滤收集，用MeOH(15ml)、H2O(15ml)洗涤，并干燥，以提供第一批收获的标题化合物(840mg)。灰色粉末。
将滤液浓缩以留下棕色粘性的固体。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化。将含有产物的馏分合并并浓缩。将残余物在CH2Cl2中研磨，过滤并干燥，以提供第二批收获的标题化合物(800mg)。灰白色固体。总收率：1.64g(62％)。
MS：M＝228.9(M+H)+
步骤2：(E)-5-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮
根据在实施例2中所述的程序，在第2步骤(Wittig反应)中使用6-(吡咯烷-1-基)-皮考啉醛，将5-氯-2-(氯甲基)-喹唑啉-4(3H)-酮转化成标题化合物。黄色固体。
MS：M＝353.3(M+H)+
步骤3：5-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
根据在实施例11中所述的程序，将(E)-5-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮转化成标题化合物。黄色固体。
MS：M＝355.1(M+H)+
实施例27：6-氯-5-甲氧基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：6-氯-2-(氯甲基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺
将干燥HCl气体的弱流鼓泡进入6-氨基-3-氯-2-甲氧基苯甲腈(3g，16.4mmol，由3-氯-2-甲氧基-6-硝基-苯甲腈(CAS 89892-61-5)通过在THF中的Pd/C和HCl的存在下氢化制得)和2-氯乙腈(2.89g，2.43ml，38.3mmol)在二烷(100ml)中的冷却(在0℃至5℃之间)溶液中7小时。在几分钟后，混合物变成橙色，并且固体开始沉淀出来。在5小时之后，混合物变成澄清的橙色溶液。在7小时之后停止鼓泡，并且将混合物在室温再搅拌16小时，用氩吹扫并随后浓缩。将橙色油状物置于H2O中。将沉淀物过滤，用水洗涤，并干燥，以给出作为副产物的4，6-二氯-2-(氯甲基)-5-甲氧基喹唑啉(0.82g，16％)。灰白色固体。
MS：M＝278.8(M+H)+
将水性滤液相用4N NaOH碱化。将所得的沉淀物过滤，用水洗涤，并干燥，以给出作为淡灰色固体的标题化合物(3.5g，83％)。
MS：M＝259.9(M+H)+
步骤2：6-氯-2-氯甲基-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
将6-氯-2-(氯甲基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(2.07g，8.02mmol)在6NHCl(50ml)中的悬浮液加热至95℃。混合物很快变成清澈的棕色/橙色溶液)，并在该温度继续搅拌过夜。固体沉淀出来。将混合物冷却至室温，将固体通过过滤收集，用H2O和环己烷洗涤，并干燥。粗制产物(1.4g，不很纯)不经进一步纯化用于下一反应步骤中。
MS：M＝258.9(M+H)+
步骤3：6-氯-5-甲氧基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-喹唑啉-4(3H)-酮
类似于在实施例2和11中所述的程序，将6-氯-2-氯甲基-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮转化成标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝385.1(M+H)+
实施例28：7，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮
步骤1：2-(氯甲基)-7，8-二甲基-7H-嘌呤-6-胺
使用类似于在实施例27，步骤1中所述的程序的方法，由5-氨基-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-腈(CAS 58192-81-7)，获得标题化合物。
MS：M＝211.9(M+H)+
步骤2：2-(氯甲基)-7，8-二甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
向在室温的2-(氯甲基)-7，8-二甲基-7H-嘌呤-6-胺(1.5g，7.09mmol)在乙酸(45.0ml)中的搅拌溶液中，在氩气氛下，将在H2O中的亚硝酸钠0.73M(34.0ml，24.8mmol)滴加30分钟。当添加完成时，将混合物加热至65℃，并在该温度继续搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，以留下作为淡黄色固体的粗制产物。用10％KHCO3对其小心处理，直至达到pH～6。将固体通过过滤收集，用H2O洗涤，并干燥，以给出作为灰白色固体的标题化合物(717mg)。将滤液浓缩以留下固体。将其置于H2O中，并用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。将水相用CH2Cl2/MeOH 9∶1反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩，以留下小量的淡黄色固体，将其与此前收集的固体合并。将其在5ml MeOH中研磨。将产物通过过滤收集，用一些MeOH洗涤，并干燥，以给出作为淡黄色固体的标题化合物(685mg，46％)。
MS：M＝212.9(M+H)+
步骤3：7，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮
根据在实施例2和5中所述的程序，在第2步骤(Wittig反应)中使用6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛，制备标题化合物。白色固体。
MS：M＝339.4(M+H)+
实施例29：6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
根据在实施例26中所述的程序，由2-氨基-5-氯苯甲酸并在Wittig反应中使用6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝355.1(M+H)+
实施例30：2-(2-(6-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
步骤1：(E)-6-氯-2-(2-(6-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
根据在实施例25的步骤2中所述的程序，通过使(E)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)乙烯基)-6-氯-N，N-二甲基-喹唑啉-4-胺与2，5-二甲基吡咯烷反应，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝408.3(M+H)+
步骤2：2-(2-(6-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
根据在实施例11中所述的程序，获得标题化合物。淡黄色胶质。
MS：M＝376.1(M+H)+
实施例31：1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
根据在实施例30中所述的程序，在第1步骤中使用3-羟基-吡咯烷，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝398.0(M+H)+
实施例32：1-(6-(2-(4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇
在1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇的制备(实施例31)的最终步骤中，作为副产物获得标题化合物。黄色胶质。
MS：M＝364.3(M+H)+
实施例33：(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
根据在实施例30中所述的程序，在第1步骤中使用3-羟甲基-吡咯烷且在第2步骤中使用Pd/C 10％作为氢化催化剂，获得标题化合物。黄色胶质。
MS：M＝412.1(M+H)+
实施例34：(1-(6-(2-(4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
在(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇的制备(实施例33)的最终步骤中，作为副产物获得标题化合物。黄色胶质。
MS：M＝378.1(M+H)+
实施例35：(E)-6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-胺
根据在实施例25的步骤2中所述的程序，使2-甲基吡咯烷与(E)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)乙烯基)-6-氯-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺反应，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝394.1(M+H)+
实施例36：(E)-1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
根据在实施例25的步骤2中所述的程序，使吡咯烷-2-酮与(E)-2-(2-(6-溴吡啶2-基)乙烯基)-6-氯-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺反应，制备标题化合物。
MS：M＝394.4(M+H)+
实施例37：8-甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
根据在实施例26中所述的程序，由2-氨基-3-甲基苯甲酸起始，制备标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝335.3(M+H)+
实施例38：6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺
根据在实施例5中所述的程序，由(E)-6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-喹唑啉-4-胺(实施例35)，获得标题化合物。黄色胶质。
MS：M＝396.0(M+H)+
实施例39：(E)-2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇
向(0.1g，257μmol)在DMF(3ml)中的溶液中，在室温，在氩气氛下，加入2-(甲基氨基)乙醇(19.3mg，20.5μl，257μmol)和N-乙基二异丙胺(182mg，240μl，1.41mmol)。将混合物在120°搅拌17小时。在冷却至室温后，将混合物溶解在AcOEt中，用水洗涤3x，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为黄色固体的标题化合物(25mg，25％)。
MS：M＝384.1(M+H)+
实施例40：2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇
根据在实施例5中所述的程序，由(E)-2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)-喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇，获得标题化合物。黄色胶质。
MS：M＝386.0(M+H)+
实施例41：(E)-6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
根据在实施例39中所述的程序，由使(E)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)乙烯基)-6-氯-N，N-二甲基-喹唑啉-4-胺与二甲胺盐酸盐反应，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝354.1(M+H)+
实施例42：6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基-喹唑啉-4-胺
根据在实施例5中所述的程序，由(E)-6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺，获得标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝356.3(M+H)+
实施例43：(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
根据在实施例2的步骤2中所述的程序，由((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基-氯化(CAS 1201689-16-8)和6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝321.0(M+H)+
实施例44：2，3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
步骤1：6-氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将6-氯哒嗪-3-胺(500mg，3.86mmol)和3-溴丁-2-酮(758mg，5.02mmol)在EtOH(10ml)中的混合物(清澈的淡棕色溶液)在氩气氛下加热至回流，并继续搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物置于20ml 10％KHCO3中。将沉淀固体通过过滤收集，用H2O洗涤，并干燥，以提供作为灰白色固体的标题化合物(392mg 56％)。
MS：M＝182.1(M+H)+
步骤2：2，3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
根据在实施例9中所述的程序，获得作为灰白色固体的标题化合物。
MS：M＝324.4(M+H)+
实施例45：5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡嗪
根据在实施例5中所述的程序，由(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝323.1(M+H)+
实施例46：5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]嘧啶
步骤1：2-溴-6-(溴甲基)吡嗪
向2-溴-6-甲基吡嗪(3g，17.3mmol)在四氯化碳(30ml)中的溶液中，在室温，在氩气氛下，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.39g，19.1mmol)和过氧化苯甲酰(420mg，1.73mmol)。将混合物搅拌24小时，同时75W灯持续照射在橙色的反应混合物上)。将混合物过滤，用CCl4洗涤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为棕色固体的标题化合物(1.88g，43％)。
步骤2：2-[(E)-2-(6-溴-吡嗪-2-基)-乙烯基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
根据在实施例2中所述的程序，在第2步骤(Wittig反应)中使用5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛(CAS 55293-96-4)，获得标题化合物。略带粉红色的固体。
MS：M＝333.1(M+H)+
步骤3：5，7-二甲基-2-[(E)-2-(6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
根据在实施例25，步骤2中所述的程序，由2-[(E)-2-(6-溴-吡嗪-2-基)-乙烯基]-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和吡咯烷，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝322.0(M+H)+
步骤4：5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]嘧啶
根据在实施例5中所述的程序，获得标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝324.4(M+H)+
实施例47：(E)-5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1：2-(溴甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶
向(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇(0.310g，1.74mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，在室温，在氩气氛下，加入全溴甲烷(1.15g，3.48mmol)和三苯基膦(502mg，1.91mmol)。将混合物在0°搅拌2小时。将溶剂蒸发。使用CH2Cl2作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以给出作为固体的标题化合物(210mg，90％纯度，45％)。
MS：M＝243.1(M+H)+
步骤2：：(E)-5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
根据在实施例2中所述的程序，使5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛(CAS 55293-96-4)与2-(溴甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶反应，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝321.0(M+H)+
实施例48：5，7-二甲基-2-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
根据在实施例5中所述的程序，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝323.0(M+H)+
实施例49：2，3-二甲基(Dmethyl)-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
步骤1：6-碘哒嗪-3-胺
将6-氯哒嗪-3-胺(7.35g，56.7mmol)在水中的57％氢碘酸(102g，59.9ml，454mmol)中的悬浮液在氩气氛下加热至100℃，并在该温度继续搅拌过夜。将暗微红棕色的悬浮液冷却至室温，并加入EtOAc(5ml)。将悬浮液激烈搅拌5分钟。随后将固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤，并干燥。将淡黄色的收集的晶体置于MeOH(120ml)中，并向悬浮液加入氢氧化钠(2.5g，62.4mmol)，将其加热至回流，并搅拌5分钟，变成几乎清澈的黄色溶液。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物在45ml H2O中研磨。将悬浮液在室温搅拌15分钟。将产物通过过滤收集，用H2O洗涤，并干燥，以给出作为灰白色固体的标题化合物(10.9g，87％)。
MS：M＝222.1(M+H)+
步骤2：6-碘-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将6-碘哒嗪-3-胺(1.8g，8.14mmol)和3-溴丁-2-酮(1.65g，10.6mmol)在乙醇(35.0ml)中的混合物在氩气氛下加热至85℃过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，以留下棕色泡沫体。将其小心地置于10％Na2CO3水溶液(15ml)中。随后，加入EtOH(15ml)。将所得的悬浮液在室温搅拌2小时。将固体通过过滤收集，用H2O和环己烷洗涤，并干燥，以给出作为淡棕色粉末的预期的产物的标题化合物(823mg，37％)。
MS：M＝274.0(M+H)+
步骤3：2-(吡咯烷-1-基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶
向在室温的2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶(2g，8.81mmol)和乙炔基三甲基硅烷(1.08g，1.54ml，11.0mmol)在DMF(25ml)中的搅拌溶液中，在氩气氛下，加入三乙胺(1.78g，2.44ml，17.6mmol)、碘化铜(I)(83.9mg，440μmol)和双(三苯基膦)合二氯化钯(II)(309mg，440μmol)。将混合物抽空，用氩回充，随后将其加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释并用H2O(25ml)洗涤。将水相用EtOAc(50ml)反萃取。将合并的有机物用H2O(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为棕色胶质的标题化合物(1.56g，95％纯度，69％)。
MS：M＝245.4(M+H)+
步骤4：2-乙炔基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶
向2-(吡咯烷-1-基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-吡啶(1.55g，6.34mmol)在THF(30ml)中搅拌的、冷却(0℃)溶液中，在氩气氛下，滴加在THF中的四丁基氟化铵1M溶液(6.34ml，6.34mmol)。当添加完成时，移除冰浴并在室温继续搅拌1小时。使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为棕色固体的标题化合物(910mg，83％)。
MS：M＝173.1(M+H)+
步骤5：2，3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
向在室温的6-碘-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(200mg，732μmol)和2-乙炔基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶(158mg，916μmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液中，在氩气氛下，加入三乙胺(148mg，203μl，1.46mmol)，碘化铜(I)(6.97mg，36.6μmol)和双(三苯基膦)合氯化钯(II)(25.7mg，36.6μmol)。将混合物脱气，并用氩回充，随后将其加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc(15ml)稀释并用H2O(15ml)洗涤。将水相用EtOAc(15ml)反萃取。将合并的有机物用H2O(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为棕色固体的标题化合物(174mg，95％纯度，70％)。
MS：M＝318.0(M+H)+
步骤6：2，3-二甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
向在室温的2，3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(168mg，498μmol)在甲醇(4ml)和CH2Cl2(4.00ml)中的搅拌溶液中，在氩气氛下，加入10％Pd/C(17mg)。随后将黑色悬浮液在室温在氢气氛下搅拌过夜。将催化剂滤除并用MeOH洗涤。将滤液浓缩。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以给出作为灰白色固体的标题化合物(133mg，83％)。
MS：M＝322.1(M+H)+
实施例50：(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
步骤1：5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-甲醇
向2-氯甲基-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(CAS1201687-91-3，5g，25.4mmol)在DMSO(20ml)中的溶液中，加入碳酸钠(3.234g，30.513mmol)和水(300ml)。将所得的混合物回流8小时。将它用乙酸乙酯(3x500ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用3％在CH2Cl2中的MeOH作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以提供作为白色固体的出标题化合物(3g，66％)。MS：M＝179.0(M+H)+
步骤2：5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛
向5，8-二甲基-[12，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-甲醇(4g，22.4mmol)在干燥乙酸乙酯(200ml)中的溶液中，加入2-碘酰基苯甲酸(18.857g，67.3mmol)。将反应混合物在氩气氛下加热回流5小时。将反应混合物经过硅藻土的床过滤，将残余物用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液在减压下浓缩。使用纯化CH2Cl2作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物，以给出作为白色固体的标题化合物(1.8g，46％)。GC-MS：176(m/z)。
步骤3：(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
根据在实施例46的步骤1-3中所述的程序，在Wittig反应中使用5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛和2-溴-6-(溴甲基)吡嗪，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝322.3(M+H)+
实施例51：5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
根据在实施例5中所述的程序，由(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，获得标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝322.3(M-H)-
实施例52：2-乙基-3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于在实施44中所述的程序，在第1步骤中使用2-溴-戊-3-酮，获得标题化合物。无色固体。
MS：M＝338.4(M+H)+
实施例53：2，3-二甲基-5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1：2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇
在室温，在氩气氛下，向乙醇(200ml)中加入乙醇钠溶液(21％在EtOH中；35.1g，40.5ml，108mmol)。向其中加入丙二酸二乙酯(4.34g，4.11ml，27.1mmol)和4，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺盐酸盐(4g，27.1mmol)。将混合物加热至85℃过夜。将混合物冷却至室温，并用5N HCl水溶液处理，直至达到pH～5。将混合物浓缩至干燥，且残余物直接用于下一步骤。
步骤2：5，7-二氯-2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(4.86g，27.1mmol)和N，N-二甲基苯胺(5.74g，6ml，47.3mmol)在三氯氧化磷(98.7g，60ml，644mmol)中的混合物在氩气氛下加热至115℃，历时3小时。将棕色悬浮液冷却至室温，并非常小心地倒入500g碎冰中。将所得的浆液在室温搅拌30分钟，并随后用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩，以留下作为淡棕色粘性固体的粗制产物。使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为淡棕色固体的标题化合物(2.63g，45％)。
MS：M＝216.1(M+H)+
步骤3：5-氯-2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向在室温的5，7-二氯-2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.61g，12.1mmol)在乙酸(50ml)中的搅拌悬浮液中，在氩气氛下，以一份加入锌粉(3.16g，48.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。将白色的紧密的浆液浓缩至干燥，以留下浅棕色固体，将其悬浮在H2O(60ml)中。随后，加入15％KHCO3水溶液(50ml)。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液通过硅胶色谱将粗制产物纯化，提供作为黄色固体的标题化合物(1.66g，76％)。
MS：M＝182.1(M+H)+
步骤4：2，3-二甲基-5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
类似于在实施例9中所述的程序，通过使5-氯-2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶与(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇反应，获得标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝324.4(M+H)+
实施例54：2-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于在实施例44中所述的程序，在第1步骤中使用1-溴-丙-2-酮，获得标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝310.3(M+H)+
实施例55：2-环丙基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于在实施例44中所述的程序，在第1步骤中使用2-溴-1-环丙基-乙酮，获得标题化合物。淡黄色固体。
MS：M＝336.4(M+H)+
实施例56：3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺
步骤1：6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
类似于在实施例44的步骤1中所述的程序，在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中，由2-氨基-5-氯哒嗪和3-溴-2-氧代-丁酸甲酯，制备标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝336.4(M+H)+
步骤2：6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸酰胺
将6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.5g，6.67mmol)的溶液溶解在乙腈(20ml)中并用浓氨水溶液(100ml)处理。将反应混合物在密封管中在100℃搅拌10小时，随后用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并浓缩。通过用二氯甲烷/己烷研磨，将粗制产物纯化，以给出作为灰白色固体的标题化合物(0.70g，50％)。
步骤3：3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺
类似于在实施例9中所述的程序，获得作为灰白色固体的标题化合物。
MS：M＝353.4(M+H)+
实施例57：3-甲基-N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
步骤1：(E)-6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛肟
向6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛(0.3g，1.7mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中，在室温，在Ar下，加入羟胺盐酸盐(142mg，2.04mmol)和吡啶(161mg，164μl，2.04mmol)。将反应混合物(黄色溶液)在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发。将残余物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机物用H2O洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，以提供第一批收获的标题化合物(95mg)。将水相用1N NaOH 1N制成碱性，并用EtOAc萃取。将有机物用H2O洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，以提供第二批收获的产物(199mg)。使用庚烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱将合并的粗制产物的收获纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(238mg，73％)。
MS：M＝192.4(M+H)+
步骤2：(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲胺
向(E)-6-(吡咯烷-1-基)皮考啉醛肟(230mg，1.2mmol)在AcOH(8ml)中的悬浮液中，逐份地加入锌粉末(629mg，9.62mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，随后过滤。将残余物用EtOH洗涤，将滤液浓缩。使用CH2Cl2/MeOH梯度通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以给出作为黄色粘性油状物的标题化合物(168mg，79％)。
MS：M＝178.4(M+H)+
步骤3：3-甲基-N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
将(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲胺(154mg，0.87mmol)、6-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(类似于在实施例44的步骤1中所述的程序，在第1步骤中使用3-溴-1，1，1-三氟-丁-2-酮制得；205mg，0.87mmol)和K2CO3(265mg，1.9mmol)在DMF(6ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用CH2Cl2/MeOH梯度通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(19mg，6％)。
MS：M＝377.3(M+H)+
实施例58：2，3-二甲基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1：2，3-二甲基-5-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶
向在室温的5-氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(来自实施例53，步骤3；500mg，2.75mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中，在氩气氛下，加入三丁基(乙烯基)锡烷(917mg，2.89mmol)和Pd(PPh3)4(159mg，138μmol)。将混合物抽空，并用氩回充，随后将其加热至120℃。在该温度继续搅拌过夜。将暗棕色的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并过滤。将滤液用H2O洗涤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用庚烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以给出作为橙色固体的标题化合物(230mg，45％)。
MS：M＝174.2(M+H)+
步骤2：(E)-2，3-二甲基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
向在室温的2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶(50mg，198μmol)和2，3-二甲基-5-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(51.5mg，297μmol)在DMF(3ml)中的搅拌溶液中，在氩气氛下，加入三乙胺(100mg，137μl，991μmol)、三(邻-甲苯基)膦(12.1mg，39.6μmol)和乙酸钯(II)(4.45mg，19.8μmol)。将混合物脱气，并用氩冲洗，随后将其加热至100℃。在该温度继续搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用庚烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱将粗制产物纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(65mg，92％，90％纯度)。
MS：M＝320.3(M+H)+
步骤3：2，3-二甲基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
类似于在实施例5中所述的程序，获得作为淡黄色固体的标题化合物。
MS：M＝322.2(M+H)+

Claims (17)

1.式(I)的化合物
其中
A1、A2和A3独立地是N或C，条件是A1、A2和A3不同时是N，
B是C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、-O-C1-C4烷基或-NH-C1-C4烷基
R1和R2，独立地选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C3-C8-环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、羟基和氧代基；
R3选自任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C7-烷基、环烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、芳基、杂芳基、-NR5R6、-O-R7、-C(O)-NR’R”，其中杂芳基含有至少一个与连接环碳原子邻接的氮原子，
R4选自氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基，
R5和R6独立地选自氢、C1-C7-烷基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基和氧代基；
R7选自C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基和杂环烷基，
R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A1和A2和A3是C。
3.权利要求1所述的化合物，其中A1是N且A2是C。
4.权利要求1所述的化合物，其中A1是C且A2是N。
5.权利要求1至4所述的化合物，其中B是C2-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、-O-C1-烷基、-NH-C1-烷基，优选亚乙基、亚乙烯基、-O-C1-烷基。
6.权利要求1-5所述的化合物，其中R1和R2，与它们所连接的氮原子一起，形成含有一个或两个选自N和O的杂原子的4至6元杂环烷基，优选选自由以下各项组成的组：氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基。
7.权利要求6所述的化合物，其中所述含有一个或两个选自N和O的杂原子的4至6元杂环烷基选自由以下各项组成的组：氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基，其可以任选地被选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：C1-C7-烷基、C1-C7-羟烷基、羟基和氧代基。
8.权利要求1-7所述的化合物，其中R3选自吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、唑、喹喔啉、喹唑啉，其任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基、芳基、杂芳基、-NR5R6、-O-R7，或者R3选自由以下各项组成的组：
R8、R9和R10独立地选自氢、C1-C7-烷基和NR5R6，
R11选自氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基，
R12选自氢或C1-C7-烷基，
R13选自氢、任选地被卤素取代的C1-C7-烷基、C3-C8环烷基、-C(O)-NH2。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(E)-2-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-喹啉
(E)-4-(6-(2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吗啉
(E)-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)吡啶
甲基-{6-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-吡啶-2-基}-胺
4-甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡啶
2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶
4-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶-2-基)吗啉
2，3，5-三甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡嗪
2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
2-甲基-3-[(E)-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙烯基]-喹喔啉
2-甲基-3-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙基]-喹喔啉
2-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-6-吡咯烷-1-基-吡啶
4-(6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吗啉
2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(吡唑烷-1-基)吡嗪
2-甲基-3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
4-(2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)吗啉
6-氯-N，N-二甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺
4-(1-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
(E)-4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-基)吗啉
4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
4-(2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉
4-[2-(2H-吡唑-3-基)-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶-4-基]-吗啉
4-(2-(吡啶-3-基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)吗啉
(E)-(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
5-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
6-氯-5-甲氧基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
7，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮
6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
2-(2-(6-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
1-(6-(2-(4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
(1-(6-(2-(4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇
(E)-6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)喹唑啉-4-胺
(E)-1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
8-甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺
(E)-2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇
2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基)乙基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇
(E)-6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2，3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
(E)-5，7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
5，7-二甲基-2-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
2，3-二甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(E)-5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
2-乙基-3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
2-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-环丙基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺
3-甲基-N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
2，3-二甲基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
10.权利要求9所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)喹喔啉
4-(6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-基)吗啉
6-氯-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
5，8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪。
11.权利要求1-10的化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌的用途。
12.权利要求1-10的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
13.权利要求1-10的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
14.一种用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-10中定义的化合物。
15.权利要求1至10所述的化合物，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至10的化合物和治疗惰性载体。
17.如上所述的本发明。
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