JP6293862B2 - 低分子量グリコサミノグリカン誘導体及びその薬物組成物、これらの製造方法と用途 - Google Patents
低分子量グリコサミノグリカン誘導体及びその薬物組成物、これらの製造方法と用途 Download PDFInfo
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Description
本発明に係る同族グリコサミノグリカン誘導体の混合物において、前記R1が式(II)で評される反応基の化合物とR1が式(III)で表される反応基の化合物との比がモル比で2:1以上である。本発明の一好適な実施形態において、前記同族グリコサミノグリカン誘導体の混合物において、非還元性末端R1が式(II)の構造と式(III)の構造とがモル比で約4:1以上である。
前記R2は、下記式(IV)又は式(V)で示される通りである。
(式(VI)中、nは、平均値が約40〜90の整数であり、Rは、各々独立して−OH又は−OSO3−であり、R5は、−H又はD−GlcUA−β1−であり、R6は、−OH、−4−D−GalNAc又はその硫酸エステルである。)
(式中、Rが−OH又は−OSO3−である。)
(式中、R4は、H、置換又は非置換の直鎖状又は分岐鎖状C1〜C6アルキル、置換又は非置換のC7〜C12アリール、置換又は非置換のヘテロ原子含有複素環基である。前記ヘテロ原子としては特に限定がなく、O、N、Sであってもよい。)
バイカナマコ(Thelenota ananas Jaeger)は市販のものを使い、内臓を取り除いてから体壁を乾燥した。塩化ベンゼトニウム、塩化ベンジル、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(ΤΒΑ)、Ν、Ν−ジメチルホルムアミド(DMF)、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム及びエタノール等の試薬は何れも市販の分析用試薬であった。
(1)バイカナマコに由来のFGAG(FGAG from Thelenota ananas,TAG)の抽出と製造: バイカナマコの乾燥体壁300gから、Kariya et al.,J Biol Chem,1990,265(9):5081〜5085に記載の方法に従ってTAGを製造し、収率が約1.5%、純度が98%(HPGPC、相対面積比較法)、重量平均分子量Mwが65,890Daであった。
分子量: 高効ゲル浸透クロマトグラフィー(HPGPC)を用いて測定した。検出条件として、アジレント・テクノロジー社製の1200シリーズクロマトグラフ、Shodex Ohpak SB−804 HQゲル浸透カラムを採用し、カラム温度が35℃、移動相が0.1M塩化ナトリウム、流速が0.5mL/分間であり、アジレント社の1100型RID―UVDシステムを用いて測定した。分子量確定済みの一連のFGAGを用いて検量線を作成し、GPCで分子量及び分布を算出した。
TAG及び解重合産物dLFG−1Aの理化学的特性、単糖組成の測定結果を表1に示す。TAG及びdLFG−1AのHPGPC解析結果を図1に示す。測定結果から、TAGに比べ、dLFG−1Aの分子量及び固有粘度が大きく低下していることが確認できた。単糖組成の測定結果から、TAGとdLFG−1Aのヘキソサミン、ヘキスロン酸(UA、GlcUAとΔUA両者の合計)、デオキシヘキソース(Fuc)の組成比がさほど変わらないのが確認できた。後述の1H NMRスペクトルから、TAGにΔUΑを含まず、dLFG−1Aに含まれるΔUAとGalNAcとのモル比が約0.18:1(モル比で、ΔUAが総ヘキスロン酸の約7.5%を占める。)であると確認できた。
実施例1と同様の方法を用い、バイカナマコ由来のTAGを製造した。試薬は、実施例1と同じものを使用した。
(1)TAG第4級アンモニウム塩の調製: 実施例1に記載の方法に従い、TAG第4級アンモニウム塩を5.02g製造した。
下記表3に、dLFG−1B、dLFG−1C、dLFG−1D、dLFG−1E及びdLFG−lFの理化学的特性の測定結果を示す。測定結果から、バイカナマコ由来のTAGをβ−脱離により解重合したdLFG産物は、収率が比較的高く、なおかつ狭い分子量分布を有すると確認でき、導電率法を利用して測定した結果から、硫酸エステル基に特に変化がなく、固有粘度が分子量の低下につれて低下することが確認できた。
マナマコ(Apostichopus japonicus)、アカミシキリ(Holothuria edulis)、ブラジルナマコ(Ludwigothurea grisea)、ニセクロナマコ(Holothuria leucospilota)、及びイシナマコ(Holothuria nobilis)は何れも市販のものであり、体壁を分離して乾燥させた。
(1) マナマコ、アカミシキリ、ブラジルナマコ、ニセクロナマコ及びイシナマコの体壁を乾燥した後に細かに粉砕し、粉砕物をそれぞれ300g取って実施例1に記載の方法(1)に従ってFGAGを抽出し、それぞれAJG、HEG、LGG、HLG及びHNGと表記した。
上記ステップ(1)において、アカミシキリ、ブラジルナマコ、ニセクロナマコ及びイシナマコの乾燥体壁からAJG、HEG、LGG、HLG及びHNGを分離、精製する際の収率がそれぞれ約1.4%、0.9%、0.8%及び1.1%であり、重量平均分子量が何れも約50kD〜80kDの範囲にあった。図7の1H NMRスペクトルにFGAG系化合物としてのAJG、LGG及びHNGの基本特性が示され、α−L−Fuc、β−D−GalNAc及びβ−D−GlcUAの末端基及び関連のプロトン信号が明確に示された。
実施例3と同様にして8.6kDのdAJGを製造した。水素化ホウ素ナトリウムは、市販の分析用試薬を使用した。
dAJG500mgとNaBH4250mgをそれぞれ0.1N NaOH溶液20mLに溶解し、NaBH4溶液をdAJG溶液に加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌し続けた。翌日、更に200mgNaBH4を加え、引続き5時間攪拌した。その後、余分の水素化ホウ素ナトリウムを分解するために1N HClでpHを約10.3から約2.5に調整し、後に1N NaOHでpH値を中性に戻した。無水エタノール150mLを加え、遠心分離して上清を除去した後、無水エタノール50mLで2回洗浄し、沈殿物を脱イオン水20mlに溶かし、3kDの透析バッグを用いて脱イオン水で一晩透析し、透析で得られた捕獲液を凍結乾燥することにより末端基が還元されたrdAJGを得た。
結果として、386.3mgのrdAJGが得られた。DNS(3,5−ジニトロサリチル酸)法を用いて測定した結果、rdAJGの末端基がほぼ全部還元されているのが確認できた。
実施例1で製造したdLFG−1Aを用い、チラミン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等は何れも市販の分析用試薬であった。
(1)dLFG−1Aの末端還元アミノ化: 実施例1で得られたdLFG−1A0.1gを3.5mLの0.2mMリン酸緩衝液(pH8.0)に溶かし、攪拌しながらそれぞれ過剰量の80mgチラミンと30mgシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、35℃の恒温水槽で約72時間反応させた。反応終了後、95%のエタノール10mLを加え、遠心分離して沈殿物を得た。次に、沈殿物を95%のエタノール30mLで2回洗浄した後、35mLの0.1%NaClで該沈殿物を再び溶解し、遠心分離して不溶物を除去し、上清を1KDの透析バッグに入れて脱イオン水で24時間透析し、凍結乾燥してdLFG−2Aを82mg得た。
dLFG−1A投入量から算出したdLFG−2A産物の収率は、約82%であった。産物の組成について解析行った結果、D−GalNAc:D−GlcUA:L−Fuc:−OSO3−が約1.00:0.98:1.10:3.60であり、Mwが約8,969、PDIが約1.42であると確認でき、LGC−1A構造単位の重合度が約10である理論計算結果とほぼ一致した。dLFG−2Aの1H NMRスペクトルを図9に示す。
HEG: 実施例3に記載の方法のステップ(1)に従い、アカミシキリに由来のFGAG系化合物を製造した。1−フェニル−3−メチル−5−ピラゾロン(PMP)は、純度が99%の生化学用試薬を使用した。
HEG100mgを実施例1に記載の方法のステップ(3)、(4)に従って処理し、HEGベンジルエステルテトラブチルアンモニウム塩132mgを得た。得られたHEGベンジルエステルテトラブチルアンモニウム塩をDMFで溶解し(最終濃度50mg/mL)、EtONa−EtOHを加えて最終濃度が20mMになるようにし、50℃で攪拌しながら0.5時間反応させた。その後、0.5mol/LのPMPメタノール溶液10mLを加え、攪拌しながら引き続き1.5時間反応させた。水10mLを加え、攪拌しながら室温まで冷却させ、1N HC1で反応溶液を中和した後、飽和塩化ナトリウム20mL及び無水エタノール200mLを加えた。遠心分離にて上清を除去し、10mLのH2Oで沈殿物を再び溶解し、3kDの透析バッグで透析した。その後、捕獲液を凍結乾燥し、dHEG−PMP産物102mgを得た。
測定用サンプル: 一連の測定用サンプルとして、実施例1、2、5で得られたdLFG−1A〜lF、dLFG−2A、及びTAGをβ−脱離することにより得られたMwが約3.5kDのdLFG−1Gを用いた。
サンプルの実際状況に合わせて脱イオン水で溶解し、一連の濃度となるようにした。血液凝固測定計MC−4000を用い、APTT、PT及びΤΤ測定キットのマニュアルに記載された方法に従って一連のdLFG化合物の抗凝固活性を測定した。
dLFG−1A〜lF及びdLFG−2Aの抗凝固試験の結果を表4に示す。表4に示される結果から、dLFG−1A〜lF及びdLFG−2Aが何れも人血漿のAPTTを著しく延長することができ、APTTを倍増する(時間値を1倍延長する)際に必要とされる薬物濃度が何れも9gmL未満であり、陽性対照薬であるエノキサパリンナトリウム(9.31μg/mL)を上回り、これらの誘導体が内因性凝固を効果的に抑制することのできることが実証された。
測定用サンプル: 実施例7と同様にdLFG−1A〜dLFG−1Fを用いた。
(1) 第X因子活性化複合体(f.Xase,Tenase)阻害活性の測定:第VIII因子測定用キットと第VIII因子を用いて測定方法を確立した。一連の濃度を有するdLFG−1A〜dLFG−lF溶液又は溶媒ブランク(Tris−BSA緩衝液、試薬R4)30μLを2.0IU/mLの第VIII因子(30μL)と混ぜ合わせた後、順にキットの試薬R2(30μL)、R1(30μL)を加えて37℃で2分間保持し、R3(30μL)を加えて37℃で引続き2分間保持してからOD405を測定した。Sheehan J.P.& Walke E.K.,Blood,2006,107:3876〜3882に記載の方法に従い、第X因子活性化複合体に対する各サンプルのEC50値を算出した。
凝固因子活性に対するdLFG−1A〜dLFG−1Fの影響を表5に示す。また、図10及び図11は、それぞれdLFG−1EのHC−II依存的な抗トロンビン活性の用量効果関係及び第X因子活性化複合体に対する阻害活性を示す図である。
実施例2と同様にし、Mwが7、066DaのdLFG−1Eを得た。
dLFG−1Eの注射用水溶液を、下記表6に示される割合で配合した。
配合量に従って低分子量フコシル化グリコサミノグリカンナトリウム塩を秤量し、注射用水を全量で添加した後に攪拌しながら完全に溶解させ、バッチ式の加熱加圧法で滅菌処理を施した。0.6%の薬用活性炭を添加して20分間攪拌した後、ブフナー漏斗及び3.0μm精密濾過膜を用いて濾過して活性炭を取り除き、熱源物質を除去した。中間体の含有量を測定し、合格となったものを0.22μmの精密濾過膜で濾過した。バイアルごとに1mLとなるように管状バイアルに分注し、バイアルに注入する際、注入量を監視しつつ合格したバイアルのみを包装して最終製品とした。
実施例2と同様にし、Mwが8、969DaのdLFG−2Aを得た。
dLFG−2Aの注射用水溶液を、表7に示される割合で配合した。
配合量に従って低分子量フコシル化グリコサミノグリカンナトリウム塩を秤量し、攪拌しながら完全に溶解させ、バッチ式の加熱加圧法で滅菌処理を施した。0.6%の薬用活性炭を添加して20分間攪拌した後、ブフナー漏斗及び3.0μm精密濾過膜を用いて濾過して活性炭を取り除き、熱源物質を除去した。中間体の含有量を測定し、合格となったものを0.22μmの精密濾過膜で濾過した。バイアルごとに0.5mLとなるように管状バイアルに分注し、開口にブチルゴム栓を押し付けて半分程度に密封した。凍結乾燥機に投入し、規定の凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥した後、ゴム栓を全部押し付けて凍結乾燥機から取り出した。アルミ製キャップで堅固に密封し、目視で合格したか否かを判断し、合格したもののみを包装して最終製品とした。
Claims (14)
- 低分子量グリコサミノグリカン誘導体の構成単糖として、ヘキスロン酸、ヘキソサミン、デオキシヘキソース及びこれら単糖の硫酸エステルを含み、そのうち、前記ヘキスロン酸がD−グルクロン酸及びΔ4,5−ヘキスロン酸(4−デオキシ−スレオ−ヘキサ−4−エンピラノシルウロン酸)であり、前記ヘキソサミンがN−アセチルガラクトサミン(2−Ν−アセチルアミノ−2−デオキシ−D−ガラクトース)又はその末端基還元物であり、前記デオキシヘキソースがL−フコースであり、
前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体の単糖及び−OSO3−の組成比範囲が、モル比でヘキスロン酸:ヘキソサミン:デオキシヘキソース:硫酸エステル基=1:(1±0.3):(1±0.3):(3.0±1.0)であり、前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体に含まれるヘキスロン酸において、Δ4,5−ヘキスロン酸の占有比率がモル比で2.5%以上であり、
前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体の分子量が、重量平均分子量(Mw)で3kD〜20kDの範囲であり、
前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体の多分散指数が1.0〜1.8の範囲にあり、
前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体は、下記式(I)に示す構造を有する同族グリコサミノグリカン誘導体の混合物である、低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
nは、平均値が2〜20の整数であり、
−D−GlcUA−β1−は、−D−グルクロン酸−β1−イル−であり、
−D−GalNAc−β1−は、−2−デオキシ−2−Ν−アセチルアミノ−D−ガラクトース−β1−イル−であり、
L−Fuc−α1−は、−L−フコース−α1−イル−であり、
ΔUA−1−は、Δ4,5−ヘキスロン酸−1−イル(4−デオキシ−スレオ−ヘキサ−4−エンピラノシルウロン酸−1−イル)であり、
Rは、各々独立して−OH又は−OSO3−であり、
R’は、−OH、C1〜C6アルコキシ、C7〜C10アリールオキシであり、
R1は、下記式(II)又は式(III)で表される反応基であり、且つ、前記混合物において、R1が式(II)で表される反応基の化合物とR1が式(III)で表される反応基の化合物との比がモル比で2:1以上であり、
R2は、下記式(IV)又は式(V)で表される反応基であり、
R3は、カルボニル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C6〜C12アリール、置換又は非置換の5員又は6員窒素含有複素環、又は−NHR4であり、そのうち、−NHR4中のR4は、置換又は非置換の直鎖状又は分岐鎖状C1〜C6アルキル、置換又は非置換のC7〜C12アリール、置換又は非置換のヘテロ原子含有の複素環式アリールであり、
式(V)中、R’は、上記と同じである。) - 前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体の重量平均分子量が5kD〜l2kDの範囲であり、前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体の多分散指数が1.1〜1.5の範囲にある、請求項1に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記薬学的に許容可能な塩は、前記低分子量グリコサミノグリカン誘導体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は有機アンモニウム塩である、請求項1又は2に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記薬学的に許容可能な塩は、低分子量グリコサミノグリカン誘導体のナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩である、請求項3に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
(1)棘皮動物に由来のフコシル化グリコサミノグリカンを原料とし、エステル化反応を経て前記フコシル化グリコサミノグリカンに含まれるヘキスロン酸の遊離カルボキシ基の全部又は一部をカルボン酸エステル基に変換し、カルボン酸エステル誘導体を取得し
(2)ステップ(1)で得られるカルボン酸エステル誘導体を、非水溶媒及びアルカリ性試薬の存在下でエステル基のβ−脱離反応を経て低分子量グリコサミノグリカン誘導体を取得し、
(3)ステップ(2)で得られる低分子量グリコサミノグリカン誘導体に対し、還元性末端を還元処理して末端が還元化された低分子量グリコサミノグリカン誘導体を取得し、
(4)ステップ(2)とステップ(3)で得られる低分子量グリコサミノグリカン誘導体に対し、アルカリ分解法によりカルボン酸エステル基を遊離カルボキシ基に変換するステップを含んでなる、低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。 - 前記棘皮動物に由来のフコシル化グリコサミノグリカンは、棘皮動物門ナマコ綱動物の体壁及び/又は内臓に由来のフコシル化グリコサミノグリカンであり、
前記棘皮動物門ナマコ綱動物として、マナマコ(Apostichopus japonicus)、クリイロナマコ(Actinopyga mauritiana)、チリメンナマコ(Actinopyga miliaris)、イモナマコモドキ(Acaudina molpadioides)、ジャノメナマコ(Bohadschia argus)、アカミシキリ(Holothuria edulis)、イシナマコ(Holothuria nobilis)、ニセクロナマコ(Holothuria leucospilota)、シナナマコ(Holothuria sinica)、クロナマコ(Holothuria vagabunda)、メキシコナマコ(Isostichopus badionotus)、ブラジルナマコ(Ludwigothurea grisea)、シカクナマコ(Stichopus chloronotus)、バイカナマコ(Thelenota ananas)及びアデヤカバイカナマコ(Thelenota anax)からなる群より選ばれる1種以上を用いた請求項5に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。 - 前記ステップ(1)において、更に、
(i)棘皮動物に由来のフコシル化グリコサミノグリカンを第4級アンモニウム塩に変換し、
(ii)前記(i)で得られる第4級アンモニウム塩を非プロトン性溶媒においてハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素と反応させることにより、カルボキシ基の全部又は一部をエステル化したエステル化誘導体を得ることを含む、請求項5に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。 - 前記ステップ(2)における非水溶媒は、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、CH2Cl2、CHCl3、及びこれらの混合溶媒から任意に選ばれ、
前記アルカリ性試薬は、NaOH、KOH、C1〜C4ナトリウムアルコラート、エチレンジアミン、トリブチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、及びこれらの混合物から任意に選ばれる、請求項5に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。 - 前記ステップ(3)において、前記末端の還元処理により、還元性末端の糖残基を糖アルコール、糖エーテル、糖エステル、芳香環及び/又は複素環によって置換された誘導体に変換する、請求項5に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- 前記ステップ(3)において、前記末端の還元処理により、還元性末端を還元アミノ化して窒素含有誘導体を形成する、請求項5に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- 抗凝固効果を示す有効量で請求項1〜4の何れか1項に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩と、薬用賦形剤とを含んでなる、薬物組成物。
- 前記薬物組成物の形態は、注射用水溶液又は注射用凍結乾燥粉体である、請求項11に記載の薬物組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の低分子量グリコサミノグリカン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を用いたことを特徴とする血栓症の治療薬及び/又は予防薬の製造方法。
- 請求項11又は12に記載の薬物組成物を用いたことを特徴とする血栓症の治療薬及び/又は予防薬の製造方法。
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